骨关节炎发病机制研究进展

内蒙古中医药中图分类号：R684.3文献标识码：A文章编号：1006-0979（2012）17-0136-03四肢骨关节炎发病过程中软骨细胞死亡机制研究进展孙书龙*孟祥奇*姜宏*关键词：凋亡；自噬性死亡；软骨细胞；骨关节炎*南京中医药大学附属苏州市中医医院（215005）2012年6月20日收稿骨关节炎是一种与老龄化相关的疾病，不仅影响到关节软骨，而且对关节的所有结构都有影响，同时其病变过程中涉及软骨下骨的变化，并往往伴有炎症反应[1]。

关节软骨由软骨细胞组成，当关节软骨损伤后，细胞外基质丢失，机体为了维持细胞膜的平衡，关节软骨细胞对关节进行了重新构建，这一过程导致了骨关节炎的发生。

近年来随着分子生物学的不断发展，国内外许多学者研究发现软骨细胞死亡在骨关节炎的发生发展中起到关键性作用[2]。

这篇综述讨论了骨关节炎中软骨细胞死亡的多种形式及其与骨关节炎的相互关系。

1细胞死亡的类型细胞死亡存在于自然界各种有生命体的物种中，自从1972年Kerr 首次描述细胞凋亡，许多科学家对细胞死亡的分类进行了深入的研究。

目前较倾向于把细胞死亡分为凋亡（程序性死亡）与坏死两大类型：凋亡是一种程序性的细胞死亡前的过程，而坏死是指各种方式导致细胞死亡后的特征。

细胞死亡过程以细胞凋亡开始，并逐渐转化为细胞坏死过程的特征。

随着分子生物学的发展，越来越多的研究发现细胞的程序性死亡（PCD ）并不仅限于细胞凋亡的一种形式，可能至少还存在着另一种形式：自噬性死亡[3]，这种细胞死亡的主要特征是大量的细胞内含物降解，包括重要的细胞器如线粒体，被包裹进膜状的自噬体，然后与溶酶体融合形成自噬溶酶体并进行降解。

科学家发现：一些情况下，自噬可能阻止凋亡的发生，抑制自噬可以提高细胞对凋亡信号的敏感性，也有一些情况下凋亡与自噬同时存在，但相互独立。

因此，凋亡与自噬之间的联系与机制有待进一步研究。

目前倾向于把细胞的程序性死亡分为I 型(典型的细胞凋亡)和II 型(自噬性死亡)。

铁死亡和自噬在骨关节炎发病机制中作用的研究进展龚梓恒，邱波武汉大学人民医院骨科，武汉430060摘要：骨关节炎（OA）是中老年人常见的一种退行性关节疾病。

目前，临床尚无有效方法来阻止、减缓或逆转OA进程，晚期通常采取人工关节置换治疗。

铁死亡是一种独特的细胞死亡方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化物过度累积。

自噬是一种广泛存在于真核细胞、进化上保守的溶酶体依赖的分解代谢过程，负责将受损的细胞器、错误折叠的蛋白及其他大分子物质等运送至溶酶体降解和再利用。

近年来，越来越多研究证实OA的发生、发展与铁死亡和自噬密切相关。

抑制铁死亡或激活自噬在OA的治疗中显示出巨大的潜力，相信随着进一步研究，最终将被广泛用于临床，从而为OA带来新的治疗策略。

关键词：骨关节炎；铁死亡；自噬doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.28.026中图分类号：R684.3 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）28-0103-04骨关节炎（OA）是中老年人常见的一种退行性关节疾病，典型临床表现为关节疼痛、肿胀和活动受限等，主要病理改变为关节软骨退行性病变、软骨下骨异常重塑和骨赘形成等。

作为软骨的唯一细胞成分，软骨细胞衰老和死亡是导致OA发生、发展的重要原因［1］。

目前，临床尚无有效方法来阻止、减缓或逆转OA进程，晚期通常采取人工关节置换治疗。

因此，迫切需要探索新的治疗方法来改善OA症状和延缓疾病进展。

铁死亡是一种独特的细胞死亡方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化物过度累积［2］。

铁死亡与诸多生物过程密切相关，如铁代谢、多不饱和脂肪酸代谢以及具有抗氧化活性化合物的生物合成等［3］。

近年来，越来越多研究证实，铁死亡与OA 的发生、发展密切相关。

自噬是一种广泛存在于真核细胞、进化上保守的溶酶体依赖的分解代谢过程，负责将受损的细胞器、错误折叠的蛋白及其他大分子物质等运送至溶酶体降解和再利用［4］。

自噬对细胞的自我更新和内环境稳态的维持具有至关重要的作用。

膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种临床常见的进展缓慢但无法治愈的高发疾病［1］，其主要表现为关节疼痛、肿胀和行动受限等［2］。

KOA好发于老年人，严重影响患者的膝关节功能与生活质量，更有甚者丧失了劳动能力与生活能力。

我国的KOA患病率为8.1％，西北和西南地区发病率远高于其他地区［3］。

了解KOA的病因及发病机理，对于预防和治疗KOA具有重要的临床意义。

近年来，有学者发现KOA的发生和加重与致炎类因子有着密切的联系［4-7］，其中白细胞介素（interleukin，IL）类的促炎因子在整个KOA的进程中扮演着重要的作用，这类IL能促进软骨降解、滑膜炎症和软骨下骨的吸收［8］。

白介素主要是由白细胞产生的作用于多个细胞的蛋白或信号分子，截止当前至少发现了38种白介素。

白介素在传递信息，应激调节免疫细胞，增殖与分化B细胞和T细胞以及参与炎症反应过程中发挥着不可替代的作用。

学者认为白介素是导致软骨降解及膝关节滑膜出现炎症的主要细胞因子：白介素类促炎因子通过对膝关节的刺激，加快了关节软骨退变的速度和炎症的生成，使膝关节的功能活动发生障碍，且慢性无菌性炎症难以做到完全清除，最终使膝关节周围出现反复疼痛和活动功能障碍［9］。

本文就白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-17（IL-17）和白细胞介素-18（IL-18）在KOA 发病机制的影响做一简单介绍。

1IL-1IL-1来源于破骨细胞、纤维母细胞、巨噬细胞、软骨细胞等，是机体发生感染时，体内各类细胞发生应激反应所产生的细胞因子。

IL-1细胞因子家族由7个促炎激动剂（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ）和4个定义的拮抗剂［IL-1R拮抗剂（IL-1Ra）、IL-36Ra、IL-37和IL-38］组成。

除IL-1Ra外，IL-1细胞因子不具有前导序列并且通过非常规途径分泌。

骨关节炎病理机制分析第一部分骨关节炎定义与分类 (2)第二部分关节软骨结构与功能 (3)第三部分骨关节炎病理生理过程 (5)第四部分炎症反应在骨关节炎中的作用 (7)第五部分关节软骨损伤修复机制 (10)第六部分骨关节炎的遗传因素研究 (12)第七部分骨关节炎与环境因素关联 (15)第八部分骨关节炎的治疗策略探讨 (17)第一部分骨关节炎定义与分类骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见的退行性关节疾病，主要表现为关节软骨的退化、损伤以及伴随的骨质增生。

根据病变部位和病因的不同，骨关节炎有多种分类方式。

按照病变部位划分，骨关节炎可以分为原发性和继发性两大类：1.原发性骨关节炎：通常与年龄增长、遗传因素或性别有关，无明显其他原因导致的关节软骨退变。

2.继发性骨关节炎：由其他疾病或外伤引起，如创伤、感染、代谢性疾病（如痛风、骨质疏松症）、内分泌紊乱等。

根据病变范围，骨关节炎可分为局限性、弥漫性和全身性三类：1.局限性骨关节炎：仅影响一个或几个特定关节。

2.弥漫性骨关节炎：影响多个关节，但并非全身所有关节。

3.全身性骨关节炎：广泛影响全身多个关节，常见于某些系统性疾病，如风湿性关节炎、强直性脊柱炎等。

从病理生理角度，骨关节炎的发病机制主要包括以下几个方面：1.关节软骨损伤：关节软骨是覆盖在骨端表面的光滑组织，具有减少摩擦、缓冲压力的作用。

在骨关节炎中，关节软骨发生变性、软化、碎裂及脱落，导致关节表面不平整，增加磨损。

2.骨质增生：为了补偿软骨丧失的缓冲作用，关节边缘的骨质会发生增生，形成骨赘，即所谓的“骨刺”。

3.关节囊和韧带的改变：关节囊和韧带发生纤维化、增厚，导致关节活动受限。

4.滑膜炎症：滑膜受到刺激产生炎症反应，导致滑液增多，关节肿胀。

5.生物力学变化：关节负荷分布不均，进一步加重关节软骨损伤。

6.疼痛和功能障碍：随着病情进展，患者会出现关节疼痛、肿胀和活动受限等症状。

综上所述，骨关节炎是一个复杂的病理过程，涉及多种病理生理机制。

骨关节炎的发病机制及其诊治的研究进展分析【摘要】随着我国人口老龄化现象的加重，骨关节炎发病率也越来越高了，严重影响老年人的身体健康。

笔者结合自身实际工作经验，探讨骨关节炎发病机制及其诊治情况，以便为骨关节炎的预防、诊断、治疗提供重要依据。

【关键词】骨关节炎；发病机制；诊治；进展【中图分类号】r68 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）03-0115-021.前言骨关节炎是常见的骨科疾病之一，多发于老年人群，主要是关节软骨发生退行性改变，关节出现骨质增生、软骨侵蚀、软骨硬化、骨赘等症状。

对患者身体健康造成严重危害，是致残率上升的重要影响因素。

本文就现阶段骨关节炎发病机制，诊断标准及治疗等研究进展进行简单的叙述。

2.骨关节炎发病机制骨关节炎发病机制主要有：（1）免疫反应。

yuan 等研究表明，当骨关节软骨在充分暴露状态下，会引发免疫反应，产生对人体机体有害的酶，对骨关节基质造成损坏。

（2）基因。

nakajima 等首先发现了位于染色体的骨关节炎易感基因，将把它称为dvwa，并对dvwa与骨关节炎存在关系进行进一步的研究。

而li 等，则从存在骨关节炎老鼠脊髓细胞中，取出rna，并提出了rna 与骨关节炎老鼠平衡力存在很大的关系。

amiable等通过对比试验，明确了par-2对骨关节炎存在破坏作用，骨关节炎可能是受到多基因的影响而导致的。

（3）基质蛋白酶。

临床研究表明，金属性和丝氨酸性的蛋白酶含有的upa物质，在骨关节炎并发过程中起着关键作用。

（4）细胞凋亡。

当骨关节软骨基质凋亡后，会导致骨钙质出现沉积现象；骨关节中凋亡的软骨细胞，未能全部清除，遗留在软骨中，对软骨细胞功能造成严重影响；在骨关节中的软骨细胞处于凋亡时期，若其基质合成较低，将导致骨关节炎的发生[1]。

（5）细胞因子。

主要是指参与细胞功能调节、免疫答应、炎症反应等小分子的多肽或者糖蛋白。

wang等通过观察老鼠体内4- 半乳糖和β1中的转移酶在骨关节软骨细胞中的表现，发现骨关节炎数量有所增加。

瘀，祛风湿通络止痛为法；中药内服、针灸、艾灸、中药熏洗、穴位贴敷等中医疗法都可以起到一定的治疗作用。

本文共纳入10篇文献，并根据文献中治疗有效率，JOA 评分，V AS 评分等结局治疗，进行Mate 分析，绘制森林图，结果表明运用中西医结合治疗腰椎退行性疾病有效率高于单纯西医治疗，JOA 评分高于单纯西医治疗，V AS 评分低于单纯西医治疗。

总的来说中西医结合治疗腰椎退行性疾病的临床疗效优于单纯西药治疗，并在改善腰椎功能及缓解疼痛上有较好的效果。

本文局限性：①纳入文献10篇，可能存在文献遗漏，样本较小；②纳入文献的Jadad 质量评分较低；③有效率指标可能存在发表偏倚。

提示我们还应进一步加强对腰椎退行性疾病的研究。

综上，本研究认为中西医结合治疗腰椎退行性疾病疗效较好，以供参考。

但更明确是结论有待于更科学严谨和样本量更大的随机对照研究。

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ʌ述评ɔ骨性关节炎的国内外研究现状及治疗进展❋潘㊀炳1,周颖芳1ә,方㊀芳2ә,林芷君1(1.广州医科大学附属第三医院,广州㊀510150;2.广州中医药大学针灸康复临床学院,广州㊀510405)㊀㊀摘要:骨性关节炎又称退行性关节病,多见于老年人,其发病与年龄㊁性别㊁肥胖㊁运动损伤㊁自身免疫以及炎症代谢等因素密切相关,主要病理表现为软骨基质的持续降解导致软骨组织的进行性丢失,然而骨性关节炎的具体发病机制目前仍未阐明㊂中医认为骨性关节炎属于骨痹范畴,正虚邪实是其发病的根本,肝肾亏虚和气血不足是其发病的关键㊂目前西医治疗骨性关节炎主要分为药物治疗和手术治疗2种且各有利弊,但多以对症治疗为主㊂中医治疗骨性关节炎分为内治法和外治法,内治法重在精确的辨证论治,外治法则包含针灸㊁小针刀㊁蜂针等多种中医特色疗法,其中蜂针疗法由于其具有显著的抗炎镇痛㊁抗关节硬化㊁抗凋亡以及诱导细胞自噬作用,正越来越受到重视㊂㊀㊀关键词:骨性关节炎;研究现状;治疗进展;蜂毒;蜂针㊀㊀中图分类号:R684.3㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)05-0861-05Research and Treatment Progress of Osteoarthritis at Home and AbroadPAN Bing 1,ZHOU Ying-fang 1ә,FANG Fang 2ә,LIN Zhi-jun 1(1.The Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510150,China;2.Clinical Medical College ofAcupuncture Moxibustion and Rehabilitation,Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510405,China)㊀㊀Abstract :Osteoarthritis ,also known as degenerative joint disease and commonly-seen in old people ,is closely related to the factors such as age ,gender ,obesity ,sports injury ,autoimmunity ,inflammation and metabolism.Osteoarthritis belongs to the category of bone Bi-syndrome in traditional Chinese medicine (TCM ).Deficiency of Vital Qi and excess of pathogenic Qi is the root of bone Bi-syndrome ,and deficiency of liver and kidney and insufficiency of Qi and blood are the key factors for its onsets.Western medicine is mainly divided into drug treatment and surgical treatment ,mostly symptomatic treatment.TCM treatment can be divided into internal treatment and external treatment ,and internal treatment focuses on accurate syndrome differentiation ,while external treatment includes acupuncture ,small needle knife ,bee-sting therapy and other TCM characteristic therapies.Bee-sting therapy is getting more and more attention.㊀㊀Key words :Osteoarthritis ;Research status ;Treatment progress ;Bee venom ;Bee-sting therapy❋基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(81403488)-蜂毒对Ⅱ型胶原诱导的关节炎大鼠滑膜血管生成的影响作者简介:潘㊀炳(1996-),男,广东信宜人,在读硕士研究生,从事蜂针蜂毒的临床与应用研究㊂ә通讯作者:周颖芳(1977-),女,山西阳泉人,副主任医师,博士研究生,从事蜂针蜂毒的临床与应用研究,Tel :135****5840,************,E-mail :yingfangzhou @ ;方㊀芳(1981-),女(土家族),湖南吉首人,副教授,博士研究生,从事针灸学㊁中医药标准化研究,Tel :020-********,E-mail :florafang@ ㊂㊀㊀骨性关节炎(osteoarthritis ,OA )是由于劳损㊁肥胖㊁创伤㊁过度运动㊁关节先天性异常㊁关节畸形㊁遗传等多种因素引起的以关节软骨退行性变为主,同时伴有软骨下骨硬化增生的慢性骨关节病,主要临床表现为缓慢进展的关节疼痛㊁肿胀㊁僵硬㊁活动受限以及关节畸形㊂流行病学调查研究发现,目前我国的OA 总患病率约为15%,不同地区的患病率存在着明显差异[1]㊂1㊀西医发病机制与治疗1.1㊀发病因素OA 是影响老年人生活质量的最常见的关节疾病之一,病因病机复杂多样㊂研究发现,OA 不但受年龄㊁性别㊁肥胖等个体因素影响,还与运动损伤㊁代谢㊁遗传㊁免疫等因素密切相关㊂1.1.1㊀个体因素(1)年龄:OA 是最常见的关节退行性病变,好发于老年人㊂随着年龄的增长,关节软骨老化,软骨细胞外基质成分以及软骨细胞信号传导发生改变,导致软骨基质发生水丢失,基质金属蛋白酶(MMPs )产生增加,软骨细胞出现不可逆性的损伤,骨量丢失以及骨强度减弱,从而导致OA 的发病率不断增加[2]㊂另外,伴随着年龄增长而出现的韧带松弛㊁肌肉无力萎缩和躯体感觉异常,导致关节不稳㊁软骨受力不平衡,也是促进OA 发生发展的重要原因[3]㊂(2)性别:OA 的发病还与性别有很大的关系㊂女性的患病率明显高于男性,尤其在50岁以后[4],雌激素是导致OA 发病具有性别差异的主要原因㊂由于雌激素减少,绝经后妇女的关节软骨分解明显增加,提示雌激素对关节软骨具有保护性作用㊂且大量数据也证实,外源性雌激素对软骨和骨转换具有保护作用[5]㊂另外,由于疼痛反应和疼痛行为不同,以及一般健康状况的变化㊁肥胖㊁衰老㊁血管健康等因素的性别差异[6],也使女性更容易罹患更严重的OA㊂(3)肥胖:肥胖是公认的OA危险因素,不仅增加机体的机械负重,导致关节软骨耗损的增加,还与代谢㊁炎症㊁免疫等因素相关㊂脂肪组织分泌的脂肪因子,可以促进关节滑膜增生㊁巨噬细胞活化㊁软骨分解代谢和髌下脂肪垫的纤维化,进而导致关节破坏的恶性循环[7]㊂在所有脂肪因子中,瘦素是目前研究最多也最为重要的因子之一㊂血清中瘦素水平与体质量指数呈明显正相关,并在晚期OA患者关节软骨与关节液中,瘦素的水平和活性明显增高[8]㊂研究发现,瘦素在OA的发生发展中起着双重作用,既能通过促进软骨细胞产生IL-1β㊁MMP-9和MMP-13及OA的进展[9],又能使软骨细胞免受不良机械应力等有害刺激,延缓软骨细胞退化,进而抑制软骨细胞死亡[10]㊂1.1.2㊀生物力学和运动损伤因素㊀运动损伤导致关节结构的异常,增加软骨丢失风险,可以直接导致OA的发生[11]㊂曾经有过关节损伤的患者,在老年时罹患OA的风险是正常人的5倍[12]㊂局部负荷改变㊁关节力线异常以及生物力学的改变,是过度运动或者关节损伤引起OA发生发展的重要因素㊂一氧化氮(NO)可以诱导软骨细胞表型改变㊁凋亡,促进MMPs的产生,而关节损伤导致机械应力的改变,则会增加IL-1㊁IL-6㊁TNF-α等促炎因子的表达,诱导NO分泌以及蛋白多糖在游离软骨细胞的合成[13],从而促进OA的发展㊂从生物力学的角度看,OA的发展可分为细胞外基质蛋白分解㊁软骨表面的纤维化和侵蚀㊁滑膜炎症形成三个阶段[14]㊂软骨基质主要由蛋白多糖和胶原组成,含水量大,能增加关节的荷载能力,关节软骨则能分散关节表面的压力㊂当OA形成时生物力学的改变,可以促进氧化应激反应,导致软骨基质降解[15],协同软骨表面纤维化的形成,进一步加速关节软骨的退变㊂1.1.3㊀免疫因素㊀(1)固有免疫:越来越多证据表明,免疫因素参与OA的发生发展,其中固有免疫在疾病的进展过程中发挥着重要作用,软骨细胞和滑膜细胞是参与固有免疫的主要成分[16]㊂在OA 的发展过程中,关节软骨老化㊁锌转运蛋白表达增加[17],以及关节损伤等原因可以促使基质金属蛋白酶分泌增加,从而导致软骨基质的降解㊂而软骨基质降解所产生的内源性分子则可以作为损伤相关分子模式(DAMPs)激活Toll样受体(TLRs),进而激活固有免疫系统[18]㊂关节滑膜组织中的巨噬细胞在正常情况下处于静止状态,但在OA形成后, DAMPs可以直接激活巨噬细胞[19],且巨噬细胞的活化程度与OA的进展状态以及疼痛显著相关,这提示巨噬细胞相关滑膜炎是OA结构损伤和进展的驱动因素[20]㊂(2)适应性免疫㊀OA患者关节液中,除了有大量巨噬细胞被激活外,同时存在着大量浸润的T细胞[21]㊂关节中Th1㊁Th17和Th22细胞之间比例的失衡,尤其是终末期OA,CD4+T细胞向活化的Th1细胞极化,诱导破骨细胞分化,从而促使软骨下骨吸收增加[22-23]㊂与正常人比较,OA患者外周血中免疫细胞的组成也有明显变化,CD4+T细胞和B细胞比率低于正常人,而CD8+T细胞则高于正常人[24]㊂由此可见,免疫功能紊乱与OA的发展关系密切,而且适应性免疫反应参与OA的病理过程,主要与软骨胶原和软骨蛋白多糖的免疫原性有关㊂研究发现,Ⅱ型和Ⅺ型胶原都有特定的抗原位点,关节软骨耗损导致这些特定的抗原表位暴露,能诱导关节炎的发生[25]㊂另外,软骨蛋白多糖的G1区也存在着特定的抗原表位,可以在OA患者中诱导特定的T 细胞反应,促进软骨降解[26]㊂1.1.4㊀炎症代谢因素㊀炎症通过促进关节中的分解代谢反应,参与OA的病理过程,并通过敏化患者的痛觉㊁介导疼痛的发生[27],在OA发病中发挥着核心作用㊂OA患者的关节组织㊁关节液和外周血中,IL-1β㊁IL-6㊁IL-8㊁IL-15㊁TNF-α等炎症因子明显增加[28],其中部分炎症因子是在关节组织损伤或软骨分解时产生的,可以改变软骨细胞的功能和分化㊂在这些典型的炎症因子中,最重要的是能抑制软骨基质基因表达,阻止软骨基质合成的IL-1β,不仅可以抑制软骨细胞中Ⅱ型胶原和蛋白多糖的产生,而且能增加多种炎症介质如IL-6㊁IL-8的表达,促进软骨细胞产生活性氧(ROS)以及多种基质金属蛋白酶,从而导致软骨基质的降解,并在OA的发展中起着重要作用[29]㊂此外,炎症因子还可以刺激软骨细胞产生ROS和NO,对软骨细胞线粒体造成氧化损伤,进而通过线粒体依赖或内质网应激途径诱导软骨细胞凋亡㊂如IL-1β和TNF-α可以通过诱导线粒体DNA损伤,降低能量产生和线粒体转录,干扰软骨细胞线粒体功能,从而诱导软骨细胞凋亡[30]㊂1.2㊀西医治疗OA的西医治疗主要分为药物治疗和手术治疗两部分,药物则主要分为缓解症状和改善病情两大类㊂非甾体类抗炎药(NSAIDs)是最常用的药物,能减少炎症因子产生,起到抗炎镇痛作用㊂不过, NSAIDs存在胃肠道㊁神经系统㊁血液系统及过敏等方面的副作用,甚至可能加重关节损伤,而且这类药物只起到对症治疗作用,并不能减缓病情进展㊂另一类具有明显抗炎㊁消肿㊁止痛作用,可以显著缓解OA临床症状的药物是激素㊂糖皮质激素具有强大的抗炎作用,能抑制异常组织增生,减少关节积液,从而达到很好的消肿止痛效果㊂然而,长期使用糖皮质激素会导致骨质流失,加速关节软骨和软骨下骨病变,致使其临床应用受到限制,并不作为常规治疗的选择㊂在关节腔注射药物中,透明质酸也很常用,能针对关节软骨进行治疗,减缓OA病情㊂透明质酸是关节液和软骨基质的重要组成部分,可以恢复关节液的黏弹性,增强其润滑和减震缓冲作用,减轻关节摩擦,缓解疼痛,还可以预防软骨降解,降低炎症介质和MMPs的作用,在临床上有显著疗效㊂不过,关节腔注射透明质酸可能引起关节水肿㊁感染等短期或长期并发症,目前关于透明质酸的使用,仍存在很多疑问和争议[31]㊂氨基葡萄糖㊁硫酸软骨素可以抑制蛋白酶以及降解酶的活性,同样能针对关节软骨进行治疗,也是常见的改善OA病情的药物㊂晚期OA会出现严重的关节畸形,药物治疗已没有太大作用,只能选择手术治疗,最为常见的是关节镜下关节清理术和关节置换术㊂关节镜下关节清理术适用于轻中度OA,往往能取得比较满意的疗效㊂而关节置换术则适用于重度OA患者,不仅可以显著减轻患者的痛苦,还能校正关节畸形,恢复关节功能,是所有OA患者的最后选择㊂手术治疗虽然可以达到很好的治疗效果,但医疗费用高昂,且术后可能带来严重并发症,存在一定的医疗风险㊂2　中医病因病机与治疗根据OA的主要临床表现,OA属于中医学 痹证 范畴㊂中医关于OA的记载,首见于‘黄帝内经“㊂如‘素问㊃痹证篇“中记载: 风㊁寒㊁湿三气杂至,合而为痹也㊂ 中医古籍中没有骨性关节炎的病名,OA与中医古籍中所记载的膝痹㊁鹤膝风㊁老寒腿㊁白虎风㊁历节风㊁骨痨㊁缓疽等病证类似㊂2.1㊀病因病机中医认为OA的发生发展是内外因相互作用的结果,其中内指正虚,外指邪实,正虚是导致OA发生的根本,邪实是促使OA发生发展的关键㊂‘素问㊃逆调论篇“云: 是人者,素肾气胜,以水为事 生于骨,肾不生则髓不能满,故寒甚至骨也 病名曰骨痹,是人当挛节也㊂ ‘张氏医通“[32]中亦云: 膝者筋之府,屈伸不能,行则偻俯,筋将惫矣㊂故膝痛无有不因肝肾虚者,虚则风寒湿气袭之㊂ 可见,肝肾亏虚在OA发病过程中起到了重要作用㊂肾为先天之本主骨生髓,肝为罢极之本在体合筋,肾藏精肝藏血,精血充足筋骨得养则关节运动灵活有力㊂反之,如果肝肾亏虚㊁精血不充则会导致筋膜失养而出现关节屈伸不能㊁肢体运动不便的表现㊂‘灵枢㊃本脏“云: 经脉者,所以行血气而营阴阳,濡筋骨,利关节者也 血和则经脉流行,营复阴阳,筋骨劲强,关节清利矣㊂ 素体气血亏虚,营卫不和,导致机体腠理不固,风寒湿乘虚而入,痹阻筋脉关节而发为痹证,是OA的另一个重要病机㊂如‘景岳全书“中记载: 风痹之证,大抵因虚者多,因寒者多㊂惟气血不充,故风寒得以入之,惟阴邪留滞,故经脉为之不利㊂[33] ‘太平圣惠方“中亦有记载: 夫劳倦之人,表里多虚,血气虚衰,腠理疏泄,风邪易袭,随其所感,而众痹生焉㊂[34] 因此,肝肾亏虚和气血不足是正虚导致OA的关键病机㊂正虚为本,邪实为标,正虚和邪实相互作用共同导致痹证的发生㊂外邪主要为风㊁寒㊁湿三气,此三气乘虚侵袭机体后留于肢节㊁肌肉和经络之间,以致气血运行失畅㊁筋脉不得濡养㊁关节失利而发为痹证㊂风㊁寒㊁湿三气之间的偏胜也导致痹证的不同临床分型㊂病久不愈导致久病入络,也可以诱发内邪的产生,进一步加剧病情的进展,其中2个最重要的内邪是痰浊和血瘀㊂久病必瘀,痹证日久则内生瘀血,如‘临证指南医案㊃痹“[35]中云: 风寒湿三气合而为痹,经年累月,外邪留著,气血皆伤,其化为败瘀凝痰,混处经络,盖有诸矣㊂ 风寒湿三气痹阻筋脉肢节,致使气血瘀滞㊁水气停滞而成瘀血痰浊㊂瘀血㊁痰浊的形成,又会进一步阻滞气血运行和津液代谢,致使关节失却滋养濡润,加重病情恶化㊂2.2㊀中医药治疗2.2.1㊀中医内治法㊀中医治病强调整体观念,在关注局部病变时更注重整体的辨证施治㊂OA的辨证分型主要有寒湿痹阻证㊁气滞血瘀证㊁气血虚弱证以及肝肾亏虚证㊂本虚标实是根本病机,肝肾亏虚是发病的关键,所以中药内治法治疗OA当从补益肝肾入手,同时兼顾祛风除湿㊁活血化瘀,根据具体的证候分型进行精确的遣方用药,往往能取得显著临床疗效且没有明显副作用,相对于西药治疗具有独特优势㊂2.2.2㊀中医外治法㊀针灸和小针刀是目前中医治疗OA最重要的2种外治法㊂针灸具有疏通经络㊁祛风散寒㊁活血化瘀的作用,能有效缓解关节疼痛,改善关节功能㊂针刺引起内源性阿片类物质释放,从而达到镇痛作用的机制已经被很好的证实㊂研究发现,针刺所起到的抗炎作用在针刺镇痛中同样占据重要地位㊂针刺通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统来激活机体的自限性炎症反应,从而达到抗炎镇痛作用,尤其是在炎症导致的慢性疼痛中作用显著[36]㊂小针刀治疗主要通过特殊设计的针刀松解关节周围组织黏连,缓解肌肉痉挛,降低周围组织压力,从而恢复局部正常的生理结构和血流供应,达到缓解疼痛㊁恢复关节功能的目的,具有操作简便㊁创伤性小㊁疗效显著的等特点㊂其他中医外治法还有推拿㊁理疗㊁中药贴敷㊁中药熏洗㊁中药涂抹㊁中药熨烫㊁中药定向透药等,这些各具特色的中医外治法具有各自的优势和适应症,结合具体临床症状可以灵活配合使用㊂2.2.3㊀蜂针疗法㊀蜂针疗法是一种历史悠久的中医特色疗法,主要通过活蜂蛰刺特定穴位来达到治疗目的,由于其具有简便㊁低廉㊁疗效显著等优点,正逐渐成为新的研究热点㊂蜂针蛰刺人体后,可使蛰刺部位的肤温短暂升高1~3ħ,相当于结合针㊁药㊁灸3种治疗方法的作用㊂研究发现,蜂毒能显著抑制NO㊁NO合酶㊁环氧合酶㊁NF-κB(核转录因子)和TNF-α㊁IL-1β㊁IL-6等促炎因子的产生,上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达的同时,抑制促凋亡蛋白Bax合成,具有显著的抗炎抗凋亡和抗关节硬化作用[37]㊂NF-κB可以被TNF-α㊁IL-1等多种炎症因子激活,而活化后的NF-κB信号通路又可以反过来抑制炎症反应㊂活化的NF-κB主要与TNF-α相互作用,调节促凋亡蛋白和抗凋亡基因的表达,从而调节细胞凋亡㊂进一步研究发现,蜂毒调节软骨细胞凋亡,可能与MAPK㊁NF-κB等信号通路的活化密切相关;蜂毒肽通过阻断NF-κB信号通路的活化,抑制炎症因子产生以及软骨细胞凋亡,对关节软骨起到保护作用㊂在OA的发生发展中,软骨细胞自噬水平的降低同样起着非常重要的作用㊂正常情况下,细胞自噬和关节炎症之间存在相互抑制的作用㊂在OA的早期,软骨细胞自噬可以抑制炎症的激活,减缓OA的发展;而到OA晚期,关节炎症则会反过来抑制软骨细胞自噬,降低软骨细胞自噬水平,增加凋亡并加速病情的进展㊂体外研究发现,蜂毒可以诱导细胞自噬,减轻细胞凋亡所带来的损伤[38]㊂因此,蜂毒治疗OA可能与提高OA软骨细胞自噬水平有关㊂另外,蜂毒可以抑制MMP-2㊁MMP-9的表达,减少软骨基质降解[39],可以刺激机体释放肾上腺皮质激素,上调Treg细胞活性,抑制Th17㊁Th1细胞的反应,具有显著的免疫调节作用[40],被广泛应用于治疗各种自身免疫性疾病㊂除此之外,蜂毒还具有显著的抗纤维化㊁抗菌㊁抗病毒㊁镇痛等作用㊂3　结语OA病因众多,发病机制复杂,涉及到多条信号通路,目前尚未彻底阐明其具体的发病机制,仍有待进一步研究㊂目前OA的治疗方法繁多,但多以对症治疗为主,缺乏可以确切阻碍病情进展㊁彻底治愈OA的手段㊂在众多的治疗手段中,蜂针疗法因具有显著的抗炎镇痛㊁调节免疫㊁保护软骨基质㊁调节软骨细胞凋亡的独特优势,越来越受到广大医务工作者和广大科研人员的重视,有望为OA治疗做出突出贡献㊂因此,对于蜂毒治疗OA机制的阐释,将成为未来的研究热点之一㊂参考文献:[1]㊀廖德发.我国骨性关节炎流行病学调查现状[J].微创医学,2017,12(4):521-524.[2]㊀O'BRIEN 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骨性关节炎的流行病学研究进展杨毅峰;黄健【摘要】Osteoarthritis(OA) is the most common type of arthritis. Due to obesity and population aging,the incidence of OA is increasing,and the threat to human is rapidly increasing. The primary OA,often without a clear etiology,may be caused by a variety of factors,such asheredity,age,obesity,joint trauma or overuse. Because the pathogenesis of this disease is not clear,the effective prevention of OA has become a major public health problem. OA is a complex multifactorial dis-ease,and there are many potential mechanisms for the pathogenesis and progression of disease to be studied.%骨性关节炎(OA)是最常见的一种关节炎,由于肥胖和人口老龄化,OA 的发病率不断上升,OA 对人类的威胁也正在迅速增加。

原发性 OA 常无明确病因,可能是由多种因素共同作用所致,如遗传、高龄、肥胖、关节创伤或过度使用等。

因本病的发病机制尚不明确,故有效地预防 OA 已成为重大的公共卫生学问题。

OA 是一种复杂的多因素疾病,同时,还有许多潜在的与发病和进展有关的机制需要研究。

【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)003【总页数】6页(P497-501,506)【关键词】骨性关节炎;流行病学;患病率;危险因素【作者】杨毅峰;黄健【作者单位】内蒙古医科大学，呼和浩特 010050;内蒙古医科大学第二附属医院关节外科，呼和浩特 010030【正文语种】中文【中图分类】R684.3骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病，最终导致关节僵硬、肿胀、疼痛和功能丧失；随着社会人口老龄化进度的加快,越来越多的中老年人被OA所困扰。

骨关节炎的发病机制和治疗进展一、引言骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种慢性进行性退行性关节疾病，主要表现为关节软骨的损害和关节周围组织的改变。

随着人口老龄化问题的严重性日益凸显，骨关节炎也成为全球范围内常见的慢性疾病之一。

本文将探讨骨关节炎的发病机制以及当前治疗进展。

二、骨关节炎的发病机制1. 软骨损伤与修复过程骨关节软骨是由软骨细胞和细胞外基质组成的。

在正常情况下，软骨细胞通过分泌和降解来维持软骨体积和功能。

然而，在刺激因素的影响下，如机械应力、氧化应激、炎性因子等，软骨平衡被打乱，导致软骨损伤。

当软骨受到损伤后，活化的脱分化软骨细胞释放炎症介质，如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，在关节间隙内引发局部炎症反应。

这些炎性介质的存在会进一步导致软骨脱修复能力降低、凋亡和细胞功能异常。

2. 细胞外基质重塑与关节周围组织改变随着软骨退化，细胞外基质（ECM）的合成与降解失去平衡，导致润滑机能和抗压能力下降。

另外，近年来的研究表明，关节周围动力学改变也对骨关节炎的发生起到了重要作用。

刺激因素通过调节基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等相关分子的表达和活性，引起软骨ECM的重塑，并进一步加重关节损伤。

三、治疗进展1. 相对保守的治疗方法针对骨关节炎患者，在早期可尝试使用相对保守的治疗方法，包括物理疗法、药物治疗和体重控制。

物理疗法主要包括康复训练、理疗和冷热敷等，可通过增强肌肉力量、改善关节稳定性和减轻关节压力来缓解疼痛。

药物治疗方面，非处方药如非甾体抗炎药（NSAIDs）和双氯芬酸盐（acetaminophen）等被广泛应用于对OA患者的镇痛和消炎。

另外，针对软骨修复的作用，局部注射透明质酸或玻尿酸类似物也是常见的治疗方法之一。

此外，巩固骨密度有助于缓解关节压力，因此补充钙剂和维生素D也需要考虑。

2. 介入性治疗如果保守治疗无效，则可以考虑微创或介入性治疗方法。

临床进展CHINESE COMMUNITY DOCTORS 中国社区医师2019年第35卷第6期骨性关节炎软骨细胞凋亡的研究进展郭鹏范建楠单霖闫飞550001贵州医科大学，贵州贵阳骨性关节炎(OA)是关节活动性疾病中的一种，存在慢性、进行性的退变，患者临床上均是以软骨细胞大幅度降低和软骨基质崩解作主要表现，但未有相关报道明确指出其主要病因和发病机制。

近年来，有相关研究指出，因软骨细胞作为具备细胞因子的成熟软骨，主要功能是维持人体软骨的完整程度及为关节软骨提供负重能力，而OA 患者主要是以软骨细胞凋亡作为主要病理特征，且与多条信号转导通路间存在关系。

由此可见，OA 患者在病症防治方面可结合其软骨细胞凋亡的机制来展开相关研究，为提高此类病症治疗效果开拓新方向[1]。

综合上述观点，本文对OA 软骨细胞凋亡影响因素进行总结分析，具体情况见下文。

关节软骨细胞凋亡的特点细胞凋亡指的是细胞在受人体基因控制的前提下自主有序地出现死亡现象。

临床通过连续对人体关节软骨进行切片观察之后得出，OA 患者关节软骨细胞凋亡时均是以病灶性作主要表现的结论，而观察显示其软骨表面因受细胞破碎和细胞核固缩影响而存在大量腔隙，且形态大多与溶酶体和基质小泡样空的腔隙相似[2]。

与此同时，OA 关节软骨细胞主要是在患者关节软骨表层和中层出现凋亡，而正常关节软骨细胞虽然也存在凋亡的可能性，但是多位于关节软骨表层，且不易被检出。

软骨细胞凋亡的诱因物理因素：OA 患者诱发病症因素中，物理因素占据主导地位，常见的有机械力学作用、紫外线辐射、电离辐射、热休克等，都是致使患者的软骨细胞出现凋亡，丧失细胞黏多糖、活性氧及增加NO 含量是主要原因之一[3]。

而外力影响中，患者还会受外力大小、组织被动作用时间、频率变化的周期性等因素影响而出现软骨细胞凋亡。

生物化学因素：生物化学因素也是致使OA 患者引发软骨细胞凋亡的影响因素之一，如药物、毒物、强酸、强碱和重金属等，都对患者骨关节造成致病影响。

骨性关节炎的疼痛机制研究进展骨性关节炎（OA）是一种最常见的风湿性疾病，其基本病理改变为多种致病因素引起的进行性关节软骨变性、破坏及丧失，关节软骨及软骨下骨边缘骨赘形成，常伴有继发性滑膜炎，由此引起关节疼痛、僵硬、肿大、畸形及功能障碍，其中关节疼痛为最突出的症状。

骨关节炎疼痛为慢性痛[1, 2]，常持续3至6个月，初期疼痛昼轻夜重，随着病情的进展，疼痛缓慢进展，呈轻度至中度间歇性疼痛，最后发展成为持续性疼痛，骨关节炎疼痛是一种非保护性疼痛[3]，患者夜间可痛醒，受累关节被动活动时可诱发疼痛。

在英国的一些横断面研究中[4]，发现有10–15%的患者的疼痛呈现持续性和广泛性，但是呈现局限性疼痛则更为常见（占患病人群的25％），疼痛的部位常发生在膝关节或者后背。

另有学者发现[5]，有X 线改变的OA患者其疼痛有时并不比无X线改变的OA患者重，有些甚至有严重的X线改变的患者并没有疼痛症状，X线明确显示有关节破坏的OA患者会诱发疼痛，但是关节破坏的严重程度与疼痛的严重程度并无明显的相关性。

尽管OA有许多致病因素，但是其疼痛的确切发病机制仍不明朗，因此没有任何一种机制能够完全解释OA疼痛。

现代的观点认为，骨性关节炎的疼痛并不完全是局部的病变造成的，它与神经病学，神经肌肉和心理等因素有关。

本文旨在通过对骨关节炎的疼痛机制的阐述，对OA疼痛的治疗进行多方面的探讨。

1．关节的神经分布关节附近的肌肉，关节囊，滑膜，肌腱，韧带和软骨下骨虽然有丰富的神经分布，但在关节透明软骨中未发现伤害感受性神经纤维，而该区域恰是OA主要病变部位[6, 7]。

伤害感受性神经纤维主要是特异性传导伤害性信息的Aδ和C纤维，以及Aβ纤维[6, 7]，而Aβ纤维主要分布在关节周围组织，如滑膜和骨，是产生神经病理痛的重要神经纤维，Aβ纤维对伤害及无伤害性的机械刺激或化学性刺激（炎症介质的释放）均起反应，但其放电频率并不能准确表明刺激是伤害性刺激还是非伤害性刺激，主要原因是关节和肌肉的刺激通过各自的传入纤维汇聚至脊髓同一神经元所导致的。

VEGF在骨关节炎发病机制中的研究进展徐慧;陆进明【期刊名称】《安徽医学》【年(卷),期】2016(037)007【总页数】3页(P923-925)【关键词】血管内皮生长因子;骨关节炎;发病机制【作者】徐慧;陆进明【作者单位】241001 安徽芜湖皖南医学院弋矶山医院风湿免疫科;241001 安徽芜湖皖南医学院弋矶山医院风湿免疫科【正文语种】中文骨关节炎(osteoarthritis，OA)是中老年人群常见的关节退变性疾病，滑膜炎症、关节软骨退变、软骨下骨硬化以及骨赘形成是其主要的病理表现，OA可累及全身多关节，包括手、膝、髋等，其中以膝关节最为常见，其在国内外普遍流行，发病趋势正逐年上升。

OA导致疼痛和致残，严重影响了中老年人的生活质量。

目前，OA发病机制尚不完全清楚，诊断主要依靠临床表现及影像学证据，临床上多采用止痛以及软骨保护治疗。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前研究较多的诱导血管生成的最重要因子，最早发现于肿瘤组织中，主要引起肿瘤血管通透性增高，促进物质渗透和肿瘤细胞转移[1]。

研究发现OA滑膜组织和软骨细胞存在VEGF的过度表达，同时关节滑液和血浆中VEGF水平均有增高，并且其表达水平与关节放射学严重程度呈正相关，推测VEGF可能作为评估OA严重程度的潜在指标，在OA的发生、发展过程中扮演重要的角色[2]。

现就VEGF与OA的相关研究进展做一综述。

1.1 VEGF及其受体人类VEGF基因位于6p21.3，由8个外显子和7个内含子组成，基因全长28 kB，编码基因占1/2，基因编码时通过不同的剪切方式可产生多种异构体，如VEGF 121、VEGF 145、VEGF 165、VEGF 189、VEGF 206，它们之间的差别主要在于与肝素的亲和力不同，其中VEGF 121、VEGF 165是VEGF在体内的最常见形式，为可溶性分泌蛋白[3-4]。