氟喹诺酮从抗菌药到降血脂新药发现

抗菌药的临床应用要综合考虑抗菌活性、药代 动力学、耐受性和安全性，只有进一步了解有关克林 沙星、吉米沙星和西他沙星特性的资料，才能弄清楚 这些化合物在体外的活性是否可以在人体付诸实 现。虽然对有关分子结构修饰造成毒性已经了解不 少，但最近曲伐沙星和格帕沙星上市后的撤出仍表 明在这一方面还有大量工作要做。
此位上的取代作用会影响化合物在体内的性质 和抗菌性，特别是对厌氧菌。萘啶酮是氮取代了碳。 ８．氯喹诺酮对紫外线不稳定，有光毒性。克林沙星 和西他沙星均有８．氯基，故其临床上的应用尚有疑 问。８．氟基也有光毒性。８位上的甲氧基能提供较 好的抗厌氧菌活性，且似乎无光毒性。莫西沙星和 加替沙星均有这一取代基，临床前研究未见光毒 性。
早期的４．喹诺酮抗支原体和衣原体的活性很 弱，抗军团菌的活性为中等。之后的６．氟喹诺酮对 支原体、衣原体和军团菌的活性得到很大加强，其中 环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星最佳。新的氟喹 诺酮的活性进一步得到增强，可与大环内酯类及多 西环素相比。代表的有曲伐沙星、加替沙星、莫西沙 星和吉米沙星。
前期的氟喹诺酮对革兰氏阴性菌有很好的抗菌 能力，包括对很多肠杆菌科菌以及流感嗜血杆菌；抗 非发酵菌如铜绿假单胞菌的活性为中等程度。有些 化合物当抗革兰氏阳性菌活性增强时，其抗革兰氏 阴性菌活性就会降低。新的氟喹诺酮几乎见不到这
有７．氨基吡咯烷的化合物比７．吡哌环更能增强 抗革兰氏阳性菌的活性。托氟沙星和克林沙星均有 ３．氨基吡咯烷取代基，西他沙星有３．氨基４．环己基。 这些化合物都有极好的抗革兰氏阳性菌的活性。加 替沙星环上的取代基是３．氨基４．甲基。
吉米沙星是较为特殊的，其吡咯环有３．氨基４． 甲基肟取代基。７位吡咯烷上羟基肟的大小和亲脂 性显著影响抗菌活性和药代动力学，随羟基链的延 长，其抗革兰氏阳性菌的活性增强，但抗革兰氏阴性 菌的活性则降低。另外，总体上讲，５元环的化合物 比６元环化合物的抗菌活性好，吉米沙星是５元环， 肟上有短羟基链，是最佳结合，因而有高抗革兰氏阳 性菌的活性。 ３．４ ８位

喹诺酮类药物研究进展喹诺酮类药物及其研究进展摘要：喹诺酮类药物系一类人工合成抗菌药。

自第一个此类药物萘啶酸问世以来，该类药物发展迅速，成为目前抗菌药物研究的热点。

本文从作用机制、药代动力学、抗菌效果及不良反应与结构的关系、临床应用等方面的研究进展对该类药物作一综述，以便读者对其发展有更全面的了解。

关键词：喹诺酮，研究进展，作用机制，药代动力学，抗生素后效应，构效关系，光毒性1 药理药效特征1．1作用机制大量研究证实，氟喹诺酮类的作用机制主要是拮抗细菌的DNA回旋酶（gyr），阻碍细菌DNA合成导致细菌死亡。

DNA 回旋酶由A、B两个亚型分子构成。

较早开发的氟喹诺酮类药物主要通过抑制DNA回旋酶A亚单位（gyrA）的切割及封口活性。

近来研究发现，新氟喹诺酮类药物可能同时作用于gyrA和gyrB，只是作用机制可能不同。

其依据为B亚型的突变可改变细菌对新氟喹诺酮类药物的敏感性。

此外，当RNA或蛋白质的合成受到抑制时，氟喹诺酮类药物的杀菌活性会降低。

1．2 药代动力学氟喹诺酮类药物口服吸收好，组织分布广，可分布于各种组织体液和器官，特别在肾、肝、肺及皮肤组织中分布良好。

口服后1～2h达到血药峰浓度，较早开发的该类药物血浆清除半衰期一般在3～8h，需每日2～3次给药。

近年研发的新药中t1/2呈延长的趋势。

延长t1/2可减少用药次数，方便患者，提高用药依从性。

如盐酸莫西沙星半衰期12～15.2h，每日1次服药。

研究表明，氟喹诺酮类药物为浓度依赖型，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。

用来评价浓度依赖型药物杀菌效果的PK/PD参数主要有AUC24h/MIC和C max/MIC。

氟喹诺酮类药物同样如此。

近年来对氟喹诺酮类药物的PK/PD研究表明，AUC24h/MIC对临床有效率有很强的预见性，并建议AUC24h/MIC>125为临床药物应达到的目标。

如环丙沙星，当AUC24h/MIC<125时，临床有效率为42%，细菌清除率仅为26％，而当AUC24h/MIC>125时，临床有效率为80％，细菌清除率达82％。

2.2 喹诺酮类药物按发明先后及其抗菌性能的不同分为四代第一代喹诺酮类产品抗菌谱窄，仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株有中等抗菌活性。

代表药物有：奈啶酸和吡咯酸，因其口服难吸收，疗效不佳，不良反应多，现已完全淘汰。

第二代喹诺酮类药物为吡哌酸（PPA）、新恶酸、甲氧恶喹酸等，属非氟喹诺酮类药物，较第一代抗菌谱有所扩大，对革兰阴性菌的作用较第一代强，对革兰阳性菌和部分绿脓杆菌有一定的作用，因其口服血浆蛋白结合率高，体内不被代谢，尿液中浓度高，不能有效治疗全身感染，因而主要用于治疗尿路感染和肠道感染。

由于不良反应仍较多，故目前除PPA偶用外，其他也已淘汰。

第三代喹诺酮类药物为6-氟-7-哌嗪-4-喹酮类，分子中均含氟原子，故称氟喹诺酮类。

于20世纪80年代问世，不仅抗菌活性大为提高，而且抗菌谱扩大到金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，对革兰阴性菌疗效更佳，综合临床疗效已相似，甚至优于第三代头孢菌素，广泛地应用于临床［2］。

主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、托氟沙星、加替沙星、司帕沙星等。

第四代喹诺酮类药物，如克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，其特征与前三代相比，在抗菌活性、抗菌范围、药动学性质和血浆半衰期上都明显改变，C-7位上的氮双环结构，既保留了前三代抗革兰阴性菌的活性，又明显增加了抗革兰阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体及铜绿假单孢菌均显示出较强的作用。

8-甲氧基的引入提高了对厌氧菌的抗菌活性，在对抗厌氧菌感染上显示出良好的疗效。

与前三代比较，其药动学性质更趋良好，临床适用范围广，临床疗效甚至超过β-内酰胺类抗生素［3］。

3 喹诺酮类药物的临床应用第一代喹诺酮类抗菌药物因其仅对革兰阴性杆菌有效，口服难吸收，疗效不佳，不良反应又多，现已完全淘汰；第二代喹诺酮类药物除偶用PPA治疗敏感菌引起的尿路感染和肠道感染外，也已基本淘汰。

丰富的药物品种
科领域拟解决的重要难题之一。随着现代 生活压力的增大，该疾病在我国的发病率 逐年上升。虽然已有药物用于银屑病的治 疗，但仍不能满足临床需求，迫切需要发 现新靶点和研发新药。
4-型磷酸二酯酶（P D E4）主要表达 于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞 等免疫细胞，在调节炎症过程中起着重要 的作用，是治疗炎症性疾病的有效药物靶 点。目前临床应用或在研的P D E4抑制剂 主要用于治疗银屑病关节炎、慢性阻塞性 肺病等炎症免疫性疾病。P D E4小分子抑 制剂Apremilast在2014年被FDA批准为治 疗斑块型银屑病和银屑病关节炎药物，表 明P D E4可作为一个有效的靶标用于新型 安全有效、价格适中的抗银屑病小分子药 物的开发。
实验室现有课题组39个，两院院 士6人，发展中国家科学院院士1人，原 “973”项目首席科学家5人，杰出青年 获得者20人，优秀青年获得者4人，何梁 何利基金科学与技术奖获得者4人，上海 自然科学牡丹奖获得者1人。19人次应邀 担任J.Med.Chem.、ChemMedChem、
D r u g D i s c o v e r y T o d a y、J. Ethnopharmacol.、Eur.J.Pharmacol.、 Cancer Biol. Ther.等国际药学权威杂志 的编委会成员。
填补空白，守护健康
氟喹诺酮（沙星类）是我国抗菌药物 三大主力品种之一，对保障我国人民身体 健康发挥着重要作用。虽然我国早在1967 年就仿制了第一代喹诺酮药物萘啶酸， 但在长达40多年的时间里，该领域创新药 物一直是空白。实验室从1993年开始，在 国家自然科学基金、原“863”计划、国 家新药创制重大专项、中国科学院知识创 新工程等支持下，潜心研究氟喹诺酮类抗 菌药物的合成方法学、构效关系、构代关 系、构毒性关系、成药性等，并在此基础 上通过合理药物设计，采用结构优化的策 略，设计合成了5类62个新化合物，历时 16年最终于2009年成功上市了我国第一个 具有新颖化学结构（NCE）和自主知识产 权的1.1类化学新药盐酸安妥沙星。