糖尿病肾病线粒体靶向抗氧化治疗_郭凯锋
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【Ｓｕｍｍａｒｙ】 Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｓ ｂｅｃｏｍｉｎｇ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ，ａｎｄ ａｎ ｕｎｉｆｉｅｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｎｏｗ ｗｉｄｅｌｙ ａｃｃｅｐｔｅｄ．Ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｈｏｗ ｔｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｐｒｅｖｅｎｔ ａｎｄ ｒｅｍｏｖｅ ｔｈｅｓｅ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｄｅａ ｆｏｒ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｃａｎ ｐｌａｙ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｔｏ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ，ａｎｄ ｈａｖｅ ａ ｗｉｄｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｉｓ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｗｉｌｌ ｃｅｒｔａｉｎｌｙ ｂｒｉｎｇ ｎｅｗ ｈｏｐｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ，ａｎｄ ａｌｓｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｄｅａｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．
３．血红素加氧 酶 （ＨＯ）：ＨＯ 是 催 化 血 红 素 在 体 内 氧 化 降解的限速酶，是 重 要 的 抗 氧 化 酶 。 在 血 管 内 皮 细 胞，选 择 性过表达具有细胞保护作用的酶 ＨＯ－１已显现出可以防止高 血糖介导的超氧化 物 的 形 成，并 因 此 阻 断 ＲＯＳ 介 导 的 ＤＮＡ 损害和半胱天冬酶的激活［４］，通过增加 ＨＯ－１的表达，使内皮 细胞在氧化应激损伤中得以幸 存，并 因 此 阻 断 炎 性 反 应 和 细
二 、新 的 抗 氧 化 防 治 策 略 ——— 靶 向 于 线 粒 体 线粒体氧化 应 激 在 ＤＮ 以 及 其 相 关 疾 病 的 发 病 中 具 有 重要作用，可引起一系列代谢 性 疾 病，包 括 帕 金 森 病、亨 廷 顿 氏舞蹈病、阿尔 茨 海 默 氏 病、糖 尿 病、肥 胖、脂 肪 肝 等。 在 过 去的３０年中，为了防止或者治 疗 这 些 氧 化 应 激 相 关 的 疾 病， 已经进行了广泛的抗氧化治疗研究。一些传统的抗氧化剂， 如维生素 Ｅ、辅酶 Ｑ（ＣｏＱ）、Ｎ－乙 酰 半 胱 氨 酸，虽 可 以 降 低 线 粒体活性氧的浓 度，并 因 此 减 轻 线 粒 体 活 性 氧 的 损 伤 ，但 由 于缺乏在线粒体内特异性积聚 的 能 力，实 际 效 果 仍 然 受 到 限 制。因此，研究选 择 性 的 针 对 线 粒 体 的 靶 向 抗 氧 化 剂 ，为 此 类疾病的治疗提供了新的思路。 １．靶向线粒体的抗氧化治疗：在靶向线粒 体 的 治 疗 应 用 中，线粒体靶向化合物最广泛的 应 用 之 一 是 作 为 抗 氧 化 剂 来 降低线粒体的氧化应激损伤。尽管线粒体的氧化应激能够 引起一系列 的 病 理 改 变，但 抗 氧 化 剂 在 临 床 试 验 中 效 果 欠 佳［７］。可能的原因之一是给予 普 通 的 抗 氧 化 剂 治 疗 后 ，只 有 一少部分的抗氧化剂定位于 线 粒 体。 因 此，发 展 线 粒 体 靶 向 抗 氧 化 剂 要 克 服 这 一 局 限 性［７］。 目前，各种抗氧化剂已通过结 合 三 苯 基 磷 阳 离 子 上 而 靶 向于线粒 体，包 括 维 生 素 Ｅ、依 布 硒 啉、硫 辛 酸、质 体 醌 等，在 这些靶向线粒体的抗氧化剂中，研 究 最 广 泛 的 是 三 苯 基 磷 阳 离子结合的辅酶 Ｑ（ＭｉｔｏＱ），包含具有抗氧化 作 用 的 醌 基，共 价结合到 亲 脂 性 的 三 苯 基 磷 阳 离 子 上 。 ＭｉｔｏＱ１０ 的 还 原 形 式作为一种抗氧 化 剂，在 发 挥 抗 氧 化 作 用 时，通 过 呼 吸 链 的
传统的抗氧化 剂 还 包 括 过 氧 化 氢 酶 、硫 氧 还 蛋 白、吡 哆 胺、谷胱甘肽过氧化物酶等，具 有 安 全 性 高、大 剂 量 口 服 耐 受 性好的优点。动物及临床研究也已经证实其在降低线粒体 活性氧和改善氧化应激方面 具 有 一 定 的 疗 效。 虽 然 如 此，在 一些疾病的治疗 中，需 要 大 剂 量 才 能 看 到 其 疗 效 ，与 其 较 低 的生物利用度及在人体及细胞内的分布具有重要关联。
ＳＯＤ２）和细胞外（ＳＯＤ３）形式存在。在不同的细胞腔隙 中，这 些酶负责把超氧化物自由基解毒为过氧化氢和水。它们的 过表达可增加 具 有 抗 凋 亡 作 用 的 肾 小 球 Ｗｎｔ５ａ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信号表达和阻止高糖介导的半胱天冬酶－３的 裂 解，防 止 ＤＮＡ 损伤和系膜细 胞 凋 亡［２］。 伴 有 各 种 抗 氧 化 酶 基 因 缺 失 的 大 鼠研 究［３］证 实，ＤＮ 的 进 展 中，ＭｎＳＯＤ 具 有 重 要 作 用 。 尽 管 在体内研究中应用 这 些 药 物 可 能 受 到 限 制，但 ＭｎＳＯＤ 类 似 药如 ＭｎＴＢＡＰ 在体内防止活性 氧 簇 （ＲＯＳ）介 导 的 损 伤 中 已 显现出疗效。
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ（ＤＮ）；Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ；Ｔｈｅｒａｐｙ
长期高血糖引起的线粒体活性氧产物增加是糖尿病各 种致病通路的一个关效 应，在 ＤＮ 及 其 他 相 关 疾病的治疗中具有广泛的应用前景。
中 国 糖 尿 病 杂 志 ２０１３ 年 １０ 月 第 ２１ 卷 第 １０ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１０
糖尿病肾病线粒体靶向抗氧化治疗
· ９５５ ·
·讲座·
郭凯锋 陈海冰
【摘要】 氧化应激在 ＤＮ 发展中的作 用 越 来 越 受 到 重 视，发 病 统 一 机 制 学 说 现 已 被 广 泛 接 受，即 长 期的高血糖引起的线粒体活性氧产物增加是糖尿病各种致病通路的一个关键始动因子。因此有效的避 免及清除这些活性氧产物的方法，有望为 ＤＮ 的防治提供了一个新的 治 疗 思 路。 靶 向 线 粒 体 的 抗 氧 化 剂 可以特异性的针对线粒体发挥抗氧化效应，在 ＤＮ 及 其 他 相 关 疾 病 的 治 疗 中 具 有 广 泛 的 应 用 前 景 ，这 一 新的治疗策略可能为有效地防治氧化应激引起的 ＤＮ 带来新的希望，也为其他疾病的治疗提供思路。
· ９５６ ·
中 国 糖 尿 病 杂 志 ２０１３ 年 １０ 月 第 ２１ 卷 第 １０ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１０
胞凋亡。此外，ＨＯ－２的水 平 不 足 增 加 了 ＳＴＺ 诱 导 的 糖 尿 病 鼠发生 ＤＮ 的 危 险，可 能 由 于 超 氧 阴 离 子 的 水 平 增 加 引 起 的［５］。在 ＨＯ－２缺失的 Ｔ１ＤＭ 鼠实验中，用药物血红素或钴原 卟啉上调 ＨＯ－１可引起超氧阴离子的减少，并改善糖尿病肾脏 的 形 态 和 功 能 ［５］。
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （８１０７０６４９） 作 者 单 位：２００２３３ 上 海 交 通 大 学 附 属 第 六 人 民 医 院 内 分 泌 代 谢科 通 信 作 者 ：陈 海 冰 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｂｃｈｅｎ７２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
损伤。 ２．ＳＯＤ：主 要 以 铜 锌 （ＣｕＺｎＳＯＤ，ＳＯＤ１）、锰 （ＭｎＳＯＤ，
４．α－硫 辛 酸 （ＬＡ）：ＬＡ 和 它 的 还 原 形 式 二 氢 硫 辛 酸 （ＤＨＬＡ）是强 有 力 的 抗 氧 化 剂 ，它 们 通 过 清 除 氧 自 由 基 ，同 其他抗氧化剂的氧化还原相互作用和抑制脂质过氧化作用 而发挥效应。动 物 研 究［６］表 明，ＬＡ 在 防 止 早 期 糖 尿 病 肾 小 球损伤中可能是有 效 的，且 与 高 剂 量 维 生 素 Ｃ、Ｅ 相 比，可 能 提供更好的保护。该研究中与 非 糖 尿 病 对 照 组 相 比，在 给 予 糖尿病大鼠 ＬＡ［３０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）］２ 个 月 后，能 够 防 止 或 者 减 轻尿白蛋白排泄、肾小球的容积 和 肾 小 球 内 具 有 免 疫 活 性 的 转化生长因子β和 胶 原 α１ 增 加。ＬＡ 可 能 具 有 抗 氧 化 和 促 氧化双重效用，这取决于其生理基 础 和 代 谢 状 态，ＬＡ 发 挥 肾 脏保护效应的机制之一是 通 过 减 少 ＮＡＤＰＨ 介 导 的 ＲＯＳ 生 成和调节 ＮＡＤＰＨ 氧 化 酶 亚 基 的 表 达，而 不 是 通 过 控 制 血 糖 和血 压，还 证 明 ＬＡ 可 以 降 低 糖 尿 病 相 关 的 ｐ２２ｐｈｏｘ 和 ｐ４７ｐｈｏｘ的表达上 调。 尽 管 ＬＡ 对 肾 脏 具 有 保 护 效 用 ，但 是 对 于 健 康 肾 脏 其 可 能 是 有 害 的［６］。
【关 键 词 】 糖 尿 病 慢 性 肾 脏 疾 病 ；靶 向 线 粒 体 ；治 疗 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－６１８７．２０１３．１０．０２５
３．血红素加氧 酶 （ＨＯ）：ＨＯ 是 催 化 血 红 素 在 体 内 氧 化 降解的限速酶，是 重 要 的 抗 氧 化 酶 。 在 血 管 内 皮 细 胞，选 择 性过表达具有细胞保护作用的酶 ＨＯ－１已显现出可以防止高 血糖介导的超氧化 物 的 形 成，并 因 此 阻 断 ＲＯＳ 介 导 的 ＤＮＡ 损害和半胱天冬酶的激活［４］，通过增加 ＨＯ－１的表达，使内皮 细胞在氧化应激损伤中得以幸 存，并 因 此 阻 断 炎 性 反 应 和 细
二 、新 的 抗 氧 化 防 治 策 略 ——— 靶 向 于 线 粒 体 线粒体氧化 应 激 在 ＤＮ 以 及 其 相 关 疾 病 的 发 病 中 具 有 重要作用，可引起一系列代谢 性 疾 病，包 括 帕 金 森 病、亨 廷 顿 氏舞蹈病、阿尔 茨 海 默 氏 病、糖 尿 病、肥 胖、脂 肪 肝 等。 在 过 去的３０年中，为了防止或者治 疗 这 些 氧 化 应 激 相 关 的 疾 病， 已经进行了广泛的抗氧化治疗研究。一些传统的抗氧化剂， 如维生素 Ｅ、辅酶 Ｑ（ＣｏＱ）、Ｎ－乙 酰 半 胱 氨 酸，虽 可 以 降 低 线 粒体活性氧的浓 度，并 因 此 减 轻 线 粒 体 活 性 氧 的 损 伤 ，但 由 于缺乏在线粒体内特异性积聚 的 能 力，实 际 效 果 仍 然 受 到 限 制。因此，研究选 择 性 的 针 对 线 粒 体 的 靶 向 抗 氧 化 剂 ，为 此 类疾病的治疗提供了新的思路。 １．靶向线粒体的抗氧化治疗：在靶向线粒 体 的 治 疗 应 用 中，线粒体靶向化合物最广泛的 应 用 之 一 是 作 为 抗 氧 化 剂 来 降低线粒体的氧化应激损伤。尽管线粒体的氧化应激能够 引起一系列 的 病 理 改 变，但 抗 氧 化 剂 在 临 床 试 验 中 效 果 欠 佳［７］。可能的原因之一是给予 普 通 的 抗 氧 化 剂 治 疗 后 ，只 有 一少部分的抗氧化剂定位于 线 粒 体。 因 此，发 展 线 粒 体 靶 向 抗 氧 化 剂 要 克 服 这 一 局 限 性［７］。 目前，各种抗氧化剂已通过结 合 三 苯 基 磷 阳 离 子 上 而 靶 向于线粒 体，包 括 维 生 素 Ｅ、依 布 硒 啉、硫 辛 酸、质 体 醌 等，在 这些靶向线粒体的抗氧化剂中，研 究 最 广 泛 的 是 三 苯 基 磷 阳 离子结合的辅酶 Ｑ（ＭｉｔｏＱ），包含具有抗氧化 作 用 的 醌 基，共 价结合到 亲 脂 性 的 三 苯 基 磷 阳 离 子 上 。 ＭｉｔｏＱ１０ 的 还 原 形 式作为一种抗氧 化 剂，在 发 挥 抗 氧 化 作 用 时，通 过 呼 吸 链 的
传统的抗氧化 剂 还 包 括 过 氧 化 氢 酶 、硫 氧 还 蛋 白、吡 哆 胺、谷胱甘肽过氧化物酶等，具 有 安 全 性 高、大 剂 量 口 服 耐 受 性好的优点。动物及临床研究也已经证实其在降低线粒体 活性氧和改善氧化应激方面 具 有 一 定 的 疗 效。 虽 然 如 此，在 一些疾病的治疗 中，需 要 大 剂 量 才 能 看 到 其 疗 效 ，与 其 较 低 的生物利用度及在人体及细胞内的分布具有重要关联。
ＳＯＤ２）和细胞外（ＳＯＤ３）形式存在。在不同的细胞腔隙 中，这 些酶负责把超氧化物自由基解毒为过氧化氢和水。它们的 过表达可增加 具 有 抗 凋 亡 作 用 的 肾 小 球 Ｗｎｔ５ａ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信号表达和阻止高糖介导的半胱天冬酶－３的 裂 解，防 止 ＤＮＡ 损伤和系膜细 胞 凋 亡［２］。 伴 有 各 种 抗 氧 化 酶 基 因 缺 失 的 大 鼠研 究［３］证 实，ＤＮ 的 进 展 中，ＭｎＳＯＤ 具 有 重 要 作 用 。 尽 管 在体内研究中应用 这 些 药 物 可 能 受 到 限 制，但 ＭｎＳＯＤ 类 似 药如 ＭｎＴＢＡＰ 在体内防止活性 氧 簇 （ＲＯＳ）介 导 的 损 伤 中 已 显现出疗效。
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ（ＤＮ）；Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ；Ｔｈｅｒａｐｙ
长期高血糖引起的线粒体活性氧产物增加是糖尿病各 种致病通路的一个关效 应，在 ＤＮ 及 其 他 相 关 疾病的治疗中具有广泛的应用前景。
中 国 糖 尿 病 杂 志 ２０１３ 年 １０ 月 第 ２１ 卷 第 １０ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１０
糖尿病肾病线粒体靶向抗氧化治疗
· ９５５ ·
·讲座·
郭凯锋 陈海冰
【摘要】 氧化应激在 ＤＮ 发展中的作 用 越 来 越 受 到 重 视，发 病 统 一 机 制 学 说 现 已 被 广 泛 接 受，即 长 期的高血糖引起的线粒体活性氧产物增加是糖尿病各种致病通路的一个关键始动因子。因此有效的避 免及清除这些活性氧产物的方法，有望为 ＤＮ 的防治提供了一个新的 治 疗 思 路。 靶 向 线 粒 体 的 抗 氧 化 剂 可以特异性的针对线粒体发挥抗氧化效应，在 ＤＮ 及 其 他 相 关 疾 病 的 治 疗 中 具 有 广 泛 的 应 用 前 景 ，这 一 新的治疗策略可能为有效地防治氧化应激引起的 ＤＮ 带来新的希望，也为其他疾病的治疗提供思路。
· ９５６ ·
中 国 糖 尿 病 杂 志 ２０１３ 年 １０ 月 第 ２１ 卷 第 １０ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１０
胞凋亡。此外，ＨＯ－２的水 平 不 足 增 加 了 ＳＴＺ 诱 导 的 糖 尿 病 鼠发生 ＤＮ 的 危 险，可 能 由 于 超 氧 阴 离 子 的 水 平 增 加 引 起 的［５］。在 ＨＯ－２缺失的 Ｔ１ＤＭ 鼠实验中，用药物血红素或钴原 卟啉上调 ＨＯ－１可引起超氧阴离子的减少，并改善糖尿病肾脏 的 形 态 和 功 能 ［５］。
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （８１０７０６４９） 作 者 单 位：２００２３３ 上 海 交 通 大 学 附 属 第 六 人 民 医 院 内 分 泌 代 谢科 通 信 作 者 ：陈 海 冰 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｂｃｈｅｎ７２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
损伤。 ２．ＳＯＤ：主 要 以 铜 锌 （ＣｕＺｎＳＯＤ，ＳＯＤ１）、锰 （ＭｎＳＯＤ，
４．α－硫 辛 酸 （ＬＡ）：ＬＡ 和 它 的 还 原 形 式 二 氢 硫 辛 酸 （ＤＨＬＡ）是强 有 力 的 抗 氧 化 剂 ，它 们 通 过 清 除 氧 自 由 基 ，同 其他抗氧化剂的氧化还原相互作用和抑制脂质过氧化作用 而发挥效应。动 物 研 究［６］表 明，ＬＡ 在 防 止 早 期 糖 尿 病 肾 小 球损伤中可能是有 效 的，且 与 高 剂 量 维 生 素 Ｃ、Ｅ 相 比，可 能 提供更好的保护。该研究中与 非 糖 尿 病 对 照 组 相 比，在 给 予 糖尿病大鼠 ＬＡ［３０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）］２ 个 月 后，能 够 防 止 或 者 减 轻尿白蛋白排泄、肾小球的容积 和 肾 小 球 内 具 有 免 疫 活 性 的 转化生长因子β和 胶 原 α１ 增 加。ＬＡ 可 能 具 有 抗 氧 化 和 促 氧化双重效用，这取决于其生理基 础 和 代 谢 状 态，ＬＡ 发 挥 肾 脏保护效应的机制之一是 通 过 减 少 ＮＡＤＰＨ 介 导 的 ＲＯＳ 生 成和调节 ＮＡＤＰＨ 氧 化 酶 亚 基 的 表 达，而 不 是 通 过 控 制 血 糖 和血 压，还 证 明 ＬＡ 可 以 降 低 糖 尿 病 相 关 的 ｐ２２ｐｈｏｘ 和 ｐ４７ｐｈｏｘ的表达上 调。 尽 管 ＬＡ 对 肾 脏 具 有 保 护 效 用 ，但 是 对 于 健 康 肾 脏 其 可 能 是 有 害 的［６］。
【关 键 词 】 糖 尿 病 慢 性 肾 脏 疾 病 ；靶 向 线 粒 体 ；治 疗 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－６１８７．２０１３．１０．０２５
