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FGFR 1OP在非小细胞肺癌血浆及其病理组织中表达的相关性

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FGFR1OP 在非小细胞肺癌血浆及其病理组织中表达的相关性研究许 宁1，董新军2，李 凯1，赵 力1，李午生1，韩琤波1，谭永刚1（1.中国科医大学附属盛京医院 第一肿瘤科，辽宁 沈阳 110004；2.中国医科大学附属第一医院 病理科，中国医科大学病理教研室，辽宁 沈阳 110001）摘要:目的 探讨FGFR1OP 在非小细胞肺癌（NSCLC）患者血浆中与其对应病理组织中表达的相关性。

方法 选取64例非小细胞肺癌（NSCLC）患者术前血浆标本及其手术切除的病理石蜡标本，采用ELISA 及SP 免疫组织化学染色。

结果 FGFR1OP 在非小细胞肺癌患者血浆中的表达与其在对应病理组织中的表达结果相一致。

结论 FGFR1OP 在肺癌患者血浆中的表达与其对应病理组织中表达有相关性，其可能参与肿瘤细胞的生长分化与进展，并提示预后不良。

关键词:FGFR1OP；非小细胞肺癌（NSCLC）；血浆；病理组织；相关性 中图分类号:R 734.2文献标识码:B本研究采用免疫组织化学方法及ELISA 法对非小细胞肺癌(NSCLC)组织中及血浆中的FGFR1OP 表达水平进行了检测，探讨二者与NSCLC 临床病理因素的关系以及二者的相关性。

1 材料与方法1.1材料非小细胞肺癌组织的石蜡标本及血浆标本来源于2009年4月至2009年9月在中国医科大学附属盛京医院外科手术切除的64例非小细胞肺癌，男33例，女31例；年龄28-73岁，平均52岁。

病理诊断为腺癌35例，鳞状细胞癌29例。

1.2方法组织样本均经10%甲醛溶液固定，石蜡包埋后制成4μm 厚的切片[1]。

以抗FGFR1OP 兔多克隆抗体（Proteintech Group, Inc. Chicago, USA）作为一抗[2]，采用链霉菌抗生物素过氧化酶(SP)免疫组化法（SP 试剂盒购于西美杰科技公司），按SP 试剂盒提供的说明书操作。

显微镜下观察。

血浆样本稀释4倍[3]，ELISA 生物标记抗体稀释50倍，按ELISA 试剂盒（ELISA Kit，CUSABIO BIOTECH CO. Ltd.）说明书操作，采用Biotek ELX808自动酶链免疫分析仪采集数据。

1.3分析标准1.3.1染色结果由2名有相关经验的病理科医生进行判定，随机选取10个视野（×400），每个视野计数100个肿瘤细胞，计数其中的阳性细胞数，然后取平均值。

染色强度分级为:阴性为0，淡黄色为1，黄棕色为2，深棕色为3。

以阳性肿瘤细胞数分级:<5%为0，5%-25%为1，25%-50%为2，>50%为3。

利用染色强度与阳性肿瘤细胞数乘积来评定结果，0为阴性，1为弱阳性，2-4为阳性，6-9为强阳性。

1.3.2 ELISA 实验结果由OD 光谱仪测定。

阳性细胞表达强度用光密度值（OD）表示。

利用公式Y=A×OD+B 得出蛋白浓度进行统计。

1.4统计学方法应用SPSS17.0软件进行t 检验、χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果附表 FGFR1OP 在血浆及其病理中的表达与肺癌临床病理指标之间的关系指标 N 浓度x -±s P 值 阴性/弱阳性 阳性/强阳性 P 性别男 33 24.4301±13.6260 0.1835 9(27.3%) 24(72.7%) 0.8941女 31 21.6237±11.0851 8(25.8%) 23(74.2%) 年龄<50 28 21.9191±12.4644 0.1375 8(28.6%) 20(71.4%) 0.7483≥50 36 26.7449±12.9298 9(25%) 27(75%) 分期1 、2期 30 19.3662±10.2316 0.0015 4(13.3%) 26(86.7%) 0.02443 、4期 34 29.2814±13.2689 13(38.2%) 21(61.8%) 分化高 18 12.6892±7.3446 0.0009 6(33.3%) 12(66.7%) 0.0184中 29 20.7083±7.0382 3(10.3%) 26(89.7%) 低 17 38.0932±9.7189 8(47.1%) 9(52.9%) 鳞癌 29 28.2006±12.1363 0.0424 4(13.8%) 25(86.2%) 0.0353腺癌3521.6781±12.849813(37.1%) 22(73.4%)2.1 FGFR1OP 在血浆中的表达与肿瘤的临床分期(P=0.0015)，分化程度(P=0.0009)、病理类型(P=0.04245)密切相关，与患者的年龄和性别无关。

2.2 FGFR1OP 在病理组织中的表达与肿瘤的临床分期(P=0.0244)，分化程度(P=0.0184)、病理类型(P=0.0353)密切相关，与患者的年龄和性别无关。

FGFR1OP 病理阳性表达率为89.1%（57/64）。

2.3 FGFR1OP 在鳞癌中的表达高于腺癌(血浆中P=0.0424;病理中P=0.0353)。

临床研究・ ・（下转第117页）收稿日期:2012-07-22因素代码 Markov 模型因素名称 Markov 模型量化方案Y 感染 0=无 1=有X 1 年龄 1≤40岁 2= 41-50岁3= 51-60岁 4= 61岁以上Χ2 性别 1=男 2=女X 3 感染部位 具体部位X 4 病原菌种类 具体病原菌 X 5 护理技术 1=良好 2=一般 3=较差X 6 住院时间 1≤3 d 2=3-5d 3=6-8d 4= 9-10d 5= 11-14d 6= 15d 以上X 7 抗生素使用种类 1=青霉素 2=头孢菌素类（一代、二代、三代、四代） 3=头霉素类 4=其它表2 白血病患者化疗期院内感染因素Markov 模型量化方案型统计分析后，表明白血病患者化疗期感染影响因素包括护理技术、患者住院时间、抗生素使用种类等。

以上研究与国内外相关研究报道基本一致[6-8]。

所以针对这些方面加强院感工作是预防和控制白血病感染的重要内容。

表3 白血病患者化疗期院内感染因素Markov 模型回归分析变量βSE Wald P OR OR 的95%CI 护理技术 3.678 1.245 112.354 0.000 16.836 9.532-22.461住院时间 2.651 1.293 14.573 0.000 6.431 2.727 -9.305抗生素使用种类 3.541 3.012 93.563 0.000 13.524 8.978 -21.719常数项–3.6891.736126.4780.0000.579参 考 文 献[1] 刘丽华,魏全珍,张惠珍,等.急性白血病患者医院感染的调查[J].中华医院感染学杂志,2008,18 (8):1091-1092.[2] 邵剑峰,林茂芳,钟永根,等.白血病化疗后骨髓抑制的中西医护理体会[J].中国医药指南,2009,13 (4):126 -127.[3] 魏燕红,张利军.白血病患者感染相关因素及护理对策[J].中外健康文摘,2011,12(9):444 -445.[4] 李红,黄小民,韩燕茹.白血病医院感染的临床调查分析[J].中华医院感染学杂志,2007,17(11):1241-1243.[5] 陈君华.如何保护静脉化疗患者的血管[J].中华护理杂志,2011,45(2):901-903.[6] 柴梅荣,田瑞芳.急性白血病238例医院感染因素分析及对策[J].齐鲁护理杂志,2007,13 (7):49-50.[7] Naomi PO,Mary AE,Patohen D,et a1.Guidelines for the prevention ofintravascular catheter infections[J].MMWR,2011,51(10):27-29.[8] 宁蛲莉,候莹,吕会,等.医院感染病原学调查[J].中华医院感染杂志,2006,16(6):634.（高娟 编辑 ）图2 FGFR1OP 在肺腺癌中的阳性表达图1 FGFR1OP 在肺鳞癌中的阳性表达 2.4 FGFR1OP 在肺癌患者血浆中的表达与其在对应病理组织中的表达结果相一致。

3 讨论通过对患者血浆中的FGFR1OP 的测定可以更为便捷的显示患者愈后状况。

分子靶向治疗作用靶点特异,比传统化疗具有更高的选择性,更小的毒副反应,尤其适用于特定肺癌人群[4]。

我们希望FGFR1OP 能成为治疗肺癌的新生物靶点[5]。

在临床中，受到未知因素的影响，部分肺癌患者得不到病理诊断，对患者的确诊及治疗产生影响[6]。

因此，本研究的结论可以作为非小细胞肺癌诊断中的一个参考依据。

参 考 文 献[1] Rabbitts TH.Chromosomal translocations in human cancer[J].Nature,1994,8(3):372-143.[2] Sawyers CL,Denny CT.Chronic myelomonocytic leukemia.Tel-a-kinase what Ets all about[J].Cell,1994,8(9):77-171.[3] Mason IJ.The ins and outs of fibroblast growth factors[J].Cell,1994,7(8):547.[4] Goldfarb M.Functions of fibroblast growth factors in vertebratedevelopment[J].Cytokine Growth Factor Rev, 1996,12(7):311.[5] 许诺,白春学.肺癌分子靶向治疗和疗效评价体系[J].中华肺部疾病杂志,2011,2(11):7-12.[6] 郭平华,刘遂平.非小细胞肺癌放射治疗的疗效观察[J].兵团医学,2011,3(4):27-28.（高娟 编辑 ）型、胸腹腔的广泛粘连、肿瘤局部外侵严重、以及意外出血时止血苦难需充分暴露等，常需前后延长切口，切断肌肉和肋骨以安全完成手术[4]，再次说明，任何手术方式、切口选择都存在一定的局限性和优缺点，安全前提下充分切除是个体化选择手术切口和手术方案的首要原则。

参 考 文 献[1] 王俊.电视胸腔镜在胸部疾病治疗中的应用现状[J].临床外科杂志,2005,13(7):384-385.[2] Akcali Y,Demir H,Tezcan B.A technique facilitating muscle sparingthoracotomy[J].Asian Cardiovasc Thorac Ann,2002,10(2):194-195.[3] Decker G,Coosemans W,De Leyn P,et al.Minimally invasiveesophagectomy for cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg,2009,35(1):13-21.[4] 王欣,黄植蕃,戎铁华,等.改良胸部小切口的临床应用价值[J].中国肺癌杂志,2001,4(6):426-428.（高娟 编辑 ）。

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非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(完整版)

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(完整版)

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（完整版）NSCLC基因变异检测主要包括靶向治疗及免疫治疗相关分子病理检测。

我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，包括常见变异基因表皮生长因子受体（EGFR，45%~55%）、KRAS（8%~10%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK，5%~10%），少见变异基因ROS1（2%~3%）、MET（2%~4%）、HER2（2%~4%）、BRAF（1%~2%）、RET（1%~4%），以及罕见变异基因NTRK（<1%）、NRG1/2（<1%）、FGFR2（<1%）等。

除极少数病例存在共突变外，上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。

靶向治疗相关分子病理检测详见表1。

免疫治疗相关分子病理检测（表1）包括PD-L1蛋白表达和TMB。

其他生物标志物，如高度微卫星不稳定（MSI-H）在NSCLC中罕见。

目前免疫治疗主要用于EGFR、ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者。

近年来，肺癌分子微小残留病灶（molecular residual disease，MRD）的检测已受到广泛关注，MRD 指的是经过治疗后，传统影像学（包括PEC/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。

检测适用人群1.拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌（或包括含腺癌成分的NSCLC）患者需进行靶分子基因检测。

对于晚期NSCLC患者，靶分子基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。

对于术后肺腺癌患者，一方面，EGFR基因突变阳性患者可从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗中获益；另一方面，术后患者存在复发风险，分子分型可直接指导复发后肿瘤治疗方案的选择。

2.经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测。

3.所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者，如拟进行PD-1/PD-L1抗体药物免疫治疗，推荐进行PD-L1表达检测。

非小细胞肺癌患者检测血清CA21-1、IGF-1表达对术后疗效的评估

非小细胞肺癌患者检测血清CA21-1、IGF-1表达对术后疗效的评估

非小细胞肺癌患者检测血清CA21-1、IGF-1表达对术后疗效的评估杜立平【摘要】目的研究非小细胞肺癌患者检测血清中细胞角蛋白19片段( CA21-1 )、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)表达对其术后疗效评估的临床价值与意义. 方法选择2014年2月~2015年1月我院收治的非小细胞肺癌患者68例设为观察组,另选68例同期健康体检者为对照组. 采取放射免疫分析法( RIA)对治疗前两组IGF-1水平进行测定,ELISA法对血清中CA21-1水平进行测定. 观察组治疗后再次对CA21-1、IGF-1水平进行测定. 结果治疗前,观察组CA21-1 ( 7. 52 ± 1. 15 )μg/L、IGF-1 ( 259. 61 ± 52. 25 )μg/L显著高于对照组的(1. 52 ± 0. 17)μg/L、(155. 54 ± 21. 83)μg/L;且治疗后观察组CA21-1、IGF-1水平显著降低与对照组相比差异无统计学意义;患者CA21-1、IGF-1水平与年龄、性别均无统计学意义( P>0. 05 ). 观察组CA21-1、IGF-1水平Ⅲ期>Ⅱ期>Ⅰ期>对照组,差异均有统计学意义(均P<0. 05). 经Spearman相关性分析结果显示,非小细胞肺癌患者CA21-1与IGF-1水平相关系数为:(r= -0. 150 和r=0. 271,均P>0. 05),提示CA21-1 与IGF-1浓度无相关性. 结论 CA21-1与IGF-1浓度与非小细胞肺癌患者的发生及发展密切相关,故两者浓度可作为非小细胞肺癌患者术后疗效评估的参考指标.%Objective To explore the value of detection of cytokeratin 19-fragment ( CA21-1 ) and insulin-like growth factor 1 ( IGF-1 ) expression in serum for evaluating the prognosis of patients with non-small cell lung cancer after surgery. Methods From February, 2014 to January, 2015, 68 patients with non-small cell lung cancer were selected as the observation group, and 60 healthy people were taken as the control group at the same time. The level of IGF-1 was detected by RIA, and CA21-1 by ELISA between the two groups before and after the treatment. Results Before the treatment, the level of CA21-1 was (7. 52 ± 1. 15) μg/ L, and the level of IGF-1 was (259. 61 ± 52.25) ug/ L in the observation group, which were significantly higher than those of the control group [(1. 52 ± 0. 17) μg/L and (155. 54 ± 21. 83) μg/L] (P<0. 05). There was no significant difference in IGF-1 and CA21-1 after the treatment between the two groups ( P>0. 05 ) . The levels of CA21-1 and IGF-1 had no statistical signifi-cance on age and gender (P>0. 05). The levels of CA21-1 and IGF-1 was the highest at stageⅢ, followed bystageⅡandⅠin the observation group (all P<0. 05). The Spearman correlation analysis results showed that the correla-tion coefficient ofCA21-1 and IGF-1 levels was r=0. 150 and r=0. 271 in NSCLC patients (P>0.05), which re-flected CA21-1 and IGF-1 had no relevance. Conclusion The levels of CA21-1 and IGF-1 are closely related with the occurrence and development of NSCLC, so they can be used as important reference indexes to evaluate the prog-nosis of NSCLC patients.【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2015(020)010【总页数】3页(P1784-1786)【关键词】非小细胞肺癌;CA21-1;IGF-1;疗效评估【作者】杜立平【作者单位】010059 内蒙古呼和浩特,内蒙古医科大学第一附属医院【正文语种】中文近几年，随着大气污染、雾霾的加重，以及病理因素、人口老龄化因素等影响，肺癌病发率呈逐年上升趋势［1］。

非小细胞肺癌EGFR基因突变与扩增及蛋白表达的相关性分析

非小细胞肺癌EGFR基因突变与扩增及蛋白表达的相关性分析

非小细胞肺癌EGFR基因突变与扩增及蛋白表达的相关性分析陈顺平;苏海燕;吴文乔;余英豪;刘伟;沈洪武【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2015(000)006【摘要】Purpose To investigate the corre1ation of the epiderma1 growth factor receptor( EGFR)gene mutation and amp1ification and protein expression with occurrence and deve1opment of non-sma11 ce11 1ung cancer( NSCLC),and to exp1ore the re1ationship be-tween the mutation and amp1ification of EGFR gene and other c1inica1 patho1ogica1 parameters. Methods qRT-PCR,FISH and immu-nohistochemistry were used to detect EGFR gene(exons 18,19,20 and 21)mutation,amp1ification and protein expression in paraf-fin-embedded tissues of NSCLC. Results EGFR gene(exons 18,19,20 and 21)mutation rate was 58. 18%(32/55)in NSCLC with qRT-PCR techno1ogy,in which the occurrence rate of exon 19 de1etions and exon 21 mutation of L858R was 87. 50%(28/32). EGFR gene mutation rate was significant1y different in gender,smoking history and patho1ogica1 type(P<0. 01),but no statistica1 sig-nificance in age,1ymph node metastasis and TNM staging(P>0. 05). EGFR gene amp1ification rate was 23. 64%(13/55)and its protein expression rate was 70. 91%(39/55). Both EGFR gene mutation and amp1ification was c1ose1y corre1ated(P<0.05),but the two states of EGFR gene and its protein expression had nocorre1ation(P>0. 05). Conclusion EGFR gene mutation with high pro-tein expression of NSCLC is common1y found in fema1e,no-smoking and adenocarinoma patients,who are main candidates of a tyrosine kinase inhibitor( TKI)screening. EGFR gene mutation and amp1ification istypica11y corre1ated,but their consequence is unknown, which needs tobe further investigated. EGFR gene mutation and amp1ification is not consistent with protein expression,its under1ying machanism is to be determined.%目的：观察非小细胞肺癌（ non-sma11 ce111ung cancer，NSCLC）发生、发展中表皮生长因子受体（ epiderma1 growth factor re-ceptor，EGFR）基因突变及扩增与蛋白表达的相关性；探讨EGFR基因突变及扩增与NSCLC临床病理特征的关系。

非小细胞肺癌患者血浆cripto-1的水平及临床意义

非小细胞肺癌患者血浆cripto-1的水平及临床意义

非小细胞肺癌患者血浆Ｃｒｉｐｔｏ￣１的水平及临床意义池传珍１㊀徐春华１㊀朱艳梅２㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨非小细胞肺癌患者(ＮＳＣＬＣ)血浆中ＣＲ￣１的表达水平与患者临床病理特征之间的关系ꎬ及其对肺癌预后的判断价值ꎮ方法㊀收集３５例正常人血浆ꎬ４０例良性肺部疾病患者和１０２例ＮＳＣＬＣ患者血浆ꎬ用酶联免疫吸附法(ＥＬＩＳＡ)检测血浆ＣＲ￣１表达水平ꎮ结果㊀ＮＳＣＬＣ患者血浆ＣＲ￣１水平远高于健康对照组(Ｐ<０ ０５)ꎬ良性肺部疾病患者血浆ＣＲ￣１浓度虽也有一定的升高ꎬ但较之肺癌组低ꎬ二者间差异有显著性(Ｐ<０ ０５)ꎮ肺癌患者血浆ＣＲ￣１水平与淋巴结转移状态和临床分期有关(Ｐ<０ ０１)ꎮ血浆ＣＲ￣１与患者生存期密切相关ꎬ生存>１２个月患者血浆ＣＲ￣１明显低于<１２个月者(Ｐ<０ ０１)ꎮ结论㊀血浆ＣＲ￣１与ＮＳＣＬＣ的病程进展及生存期相关ꎬ是一种有价值的预后判断指标ꎮʌ关键词ɔ㊀非小细胞肺癌ꎻＣｒｉｐｔｏ￣１ꎻ预后ＤｅｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｐｌａｓｍａＣｒｉｐｔｏ￣１ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒＣＨＩＣｈｕａｎ￣ｚｈｅｎ１ꎬＸＵＣｈｕｎ￣ｈｕａ１ꎬＺＨＵＹａｎ￣ｍｅｉ２１.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｓｔꎬＢｒａｉｎＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇꎬＪｉａｎｇｓｕ㊀２１００２９ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅＰｅｏｐｌｅ'ｓＨｏｓｐｉｔａｌꎬＮａｎｊｉｎｇꎬＪｉａｎｇｓｕ㊀２１００２９ꎬＣｈｉｎａʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｐｌａｓｍａＣｒｉｐｔｏ￣１(ＣＲ￣１)ｌｅｖｅｌｓａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉ￣ｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ(ＮＳＣＬＣ)ａｓａｆａｃｔｏｒｉｎｐｒｅｊｕｄｇｉｎｇｐｒｏｇｎｏｓｉｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＰｌａｓｍａＣＲ￣１ｌｅｖｅｌｓｉｎ３５ｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓꎬ４０ｃａｓｅｓｏｆｂｅｎｉｇｎｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅａｎｄ１０２ｃａｓｅｓｏｆＮＳＣＬＣｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｅｎｚｙｍｅ￣ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙｓ(ＥＬＩＳＡ).Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＴｈｅｐｌａｓｍａＣＲ￣１ｌｅｖｅｌｓｉｎＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｂｅｎｉｇｎｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓ(Ｐ<０ ０５).ＴｈｅＣＲ￣１ｌｅｖｅｌｓｏｆＮＳＣＬＣｗｅｒｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｅｓａｎｄ１ｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｓｔａｔｕｓ(Ｐ<０ ０１).ＴｈｅｐｌａｓｍａＣＲ￣１ｌｅｖｅｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｓｕｒｖｉｖｅｄｌｅｓｓｔｈａｎ１２ｍｏｎｔｈｓｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｍｏｒｅｔｈａｎ１２ｍｏｎｔｈｓ(Ｐ<０ ０１).Ｃｏｎ￣ｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＰｌａｓｍａＣＲ￣１ｌｅｖｅｌｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＮＳＣＬＣａｎｄｉｔｉｓａｎｅｆｆｅｃ￣ｔｉｖｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｆｏｒＮＳＣＬＣ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎻＣｒｉｐｔｏ￣１ꎻｐｒｏｇｎｏｓｉｓｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００９－６６６３.２０２０.０４.０２５作者单位:１ ２１００２９㊀江苏南京ꎬ南京医科大学附属脑科医院胸科院区２ ２１００２９㊀江苏南京ꎬ江苏省人民医院㊀㊀Ｃｒｉｐｔｏ￣１(ＣＲ￣１)是表皮生长因子Ｃｒｉｐｔｏ￣ＦＲＬ￣Ｃｒｉｐｔｉｃ(ＥＧＦ￣ＣＦＣ)家族成员之一ꎬ其基因定位在人染色体３Ｐ２１ ３[１]ꎮ已经发现ＣＲ￣１在人类的多种肿瘤中高表达[２－５]ꎬ它可以激活ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ＧＳＫ￣３βｃ￣Ｓｒｃ和ｒａｓ/ｒａｆ/ＭＡＰＫ信号通路ꎬ介导细胞增殖和抑制细胞凋亡[６]ꎮ然而ＣＲ￣１在肺癌患者血浆中的变化情况鲜见报道ꎬ我们应用酶联免疫吸附法(ＥＬＩＳＡ)测定了３５例正常体检者ꎬ４０例良性肺部疾病患者和１０２例ＮＳＣＬＣ患者血浆ＣＲ￣１浓度ꎬ探讨ＣＲ￣１与ＮＳＣＬＣ之间的关系以及临床中的应用价值ꎮ资料与方法㊀㊀一㊁临床资料本次研究中选取２００７年１月至２００９年１２月来我院接受治疗的患者为研究对象ꎬ研究对象去除资料不全以及不愿意接受调查者ꎮ其中ＮＳＣＬＣ组共有１０２位患者经病理组织学确诊ꎮ患者年龄在３５~７８岁之间ꎬ其中男性５２例ꎬ女性５０例ꎮ根据病理类型不同将患者进行划分ꎬ发现４２例鳞癌㊁６０例腺癌ꎻ低分化癌占比较高ꎬ共有４８例ꎬ其次是中分化癌４０例ꎬ高分化癌１４例ꎮ根据肺癌ＴＮＭ分期:Ⅰ期１３例ꎬⅡ期３０例ꎬⅢ期２９例ꎬⅣ期３０例ꎻ根据有无淋巴结转移可以将患者分为有淋巴结转移和无淋巴结转移ꎬ其中淋巴结转移患者６２例ꎮ良性肺疾病组为同期住院患者４０例ꎬ男２５例ꎬ女１５例ꎬ年龄３５~７４岁ꎮ健康对照组３５名ꎬ均为门诊健康体检者ꎬ男２５名ꎬ女１０名ꎬ年龄２３~６９岁ꎮ３组年龄和性别之间的差异Ｐ>０ ０５ꎬ表明差异不具有统计学６９５临床肺科杂志㊀２０２０年４月㊀第２５卷第４期意义(见表１)ꎮ本次研究中对患者进行了为期一年的随访ꎮ二㊁检测方法均空腹无菌抽取外周静脉血２ｍＬꎬ用０ １１ｍｏｌ/Ｌ枸橼酸钠抗凝ꎬ３０００ｒ/ｍｉｎ离心１０ｍｉｎꎬ收集血浆－７０ħ冰箱中保存便于日后检测ꎮ收集标本时应排除接受放化治疗㊁手术治疗以及其他抗肿瘤治疗的患者ꎮ通过ＥＬＩＳＡ法检测ＣＲ￣１水平ꎬ操作过程应严格按照ＣＲ￣１检测试剂盒上的说明书进行操作ꎮ三㊁统计学处理应用ＳＳＰＳ１３ ０统计软件进行分析ꎮ计量资料以 ｘʃｓ表示ꎬ两组定量数据的比较采用独立样本ｔ检验的方法ꎻ三组定量数据的比较采用单因素设计的方差分析的方法ꎬ多组之间两两比较采用ＳＮＫ￣Ｑ检验的方法ꎻ定型数据采用卡方检验的方法ꎮ采用Ｃｏｘ回归对血浆ＣＲ￣１表达和临床参数进行多因素生存分析ꎬ以确定对生存的独立影响ꎮ其差异Ｐ<０ ０５ꎬ表明具有统计学意义ꎮ结㊀㊀果一㊁ＮＳＣＬＣ患者和良性肺疾病以及健康对照者血浆ＣＲ￣１水平比较这一结果表明ＮＳＣＬＣ患者血浆ＣＲ￣１水平显著高于良性肺疾病患者和健康对照者(Ｐ<０ ０５)ꎻ良性肺疾病和健康对照组之间的差异不具有统计学意义(见表１)ꎮ表１㊀不同组别血浆ＣＲ￣１水平组别ｎ性别(男/女)年龄(岁)ＣＲ￣１(ｎｇ/ｍＬ)健康对照组３５２５/１０５６.８ʃ１２.９０.３６ʃ０.１８良性疾病组４０４０/２５５７.３ʃ１１.６１.７３ʃ０.８９ＮＳＣＬＣ组１０２５２/５０５７.８ʃ１１.７５.６８ʃ２.３７Ｆ或χ２值０.４８７１.７６８４.８７５Ｐ值０.１１２０.５６８０.０１６㊀㊀二㊁ＮＳＣＬＣ患者血浆ＣＲ￣１水平与临床病理关系实验结果显示ＮＳＣＬＣ患者血浆中的ＣＲ￣１水平和病理类型㊁患者的性别㊁年龄以及病理分级之间的差异Ｐ>０ ０５ꎬ表明无明显相关性ꎮ相比之下ꎬＴＮＭ分期与是否存在淋巴结转移之间的差异Ｐ<０ ０５ꎬ表明存在显著相关性(见表２)ꎮ㊀㊀三㊁ＮＳＣＬＣ患者血浆ＣＲ￣１水平与患者生存时间的关系统计所有患者生存时间ꎬ>１２个月患者５２例ꎬ<１２个月者５０例ꎬ其血浆ＣＲ￣１水平分别为(３ ９９ʃ２ ３４)ｎｇ/ｍＬ和(７ ８７ʃ３ ４７)ｎｇ/ｍＬꎬ生存时间>１２个月ＣＲ￣１明显低于生存时间<１２个月者(χ２＝３ ６１７ꎬＰ＝０ ００１)ꎬ说明ＮＳＣＬＣ患者血浆ＣＲ￣１与患者生存时间密切相关ꎮ血浆ＣＲ￣１水平对ＮＳＣＬＣ患者生存的影响进行单因素和多因素分析(表３)ꎮ单因素分析显示ꎬ血浆ＣＲ￣１水平与患者预后有关(Ｐ＝０ ００５)ꎮ在多因素分析中ꎬ结果显示血浆ＣＲ￣１水平是影响ＮＳＣＬＣ患者预后的独立因素(Ｐ＝０ ０３)ꎮ表２㊀ＮＳＣＬＣ患者血浆ＣＲ￣１水平与临床病理特征的关系临床病例特征ｎＣＲ￣１(ｎｇ/ｍＬ)ｔ值Ｐ值性别０.２２９０.８２１㊀男５２４.６９ʃ２.７６㊀女５０５.９９ʃ２.１９年龄１.３２６０.１６７㊀<６０４４５.２７ʃ２.４８㊀ȡ６０５８５.１８ʃ１.２７组织学分型㊀鳞癌４２５.３６ʃ１.９４１.０９９０.１７４㊀腺癌６０４.９７ʃ３.６７病理分级㊀高－中５４５.０６ʃ１.３７０.０１８０.７０６㊀低４８５.７８ʃ３.８１淋巴结转移㊀无４０４.６１ʃ２.５８３.５７８０.００１㊀有６２６.０８ʃ１.７２ＴＮＭ分期２.３９５０.００１㊀Ⅰ~Ⅱ４３３.５１ʃ１.６５㊀Ⅲ~Ⅳ５９７.９７ʃ２.０９表３㊀ＮＳＣＬＣ患者预后影响因素的Ｃｏｘ多因素回归分析结果临床特征单因素ＨＲ(９５％ＣＩ)Ｐ多因素ＨＲ(９５％ＣＩ)Ｐ性别１.１８１(０.６７０~１.９９６)０.５４７０.９８０(０.８３７~１.０８)０.８６４年龄０.８９１(０.７２６~１.０９４)０.０.２５３０.６８５(０.３４７~１.３１)０.２７６组织学类型０.７２５(０.３８９~１.３５１)０.３０３０.８１９(０.３５０~１.８８)０.６５２病理分级０.６６９(０.３４２~１.３１８)０.２３５１.１３８(０.４８７~２.７０)０.７６３ＴＮＭ分期１.０２０(１.００６~１.０３３)０.０２３∗１.８３１(１.０５０~３.１６)０.０２９∗淋巴结转移１.９４５(０.７７２~４.９１４)０.１６５１.３１９(０.８４１~２.０９)０.２３２ＣＲ￣１２.２３４(１.２９２~３.８６４)０.００５∗２.８７８(１.４５７~５.６５)０.００３∗㊀㊀注:∗Ｐ<０ ０５讨㊀㊀论ＣＲ￣１为表皮生长因子Ｃｒｉｐｔｏ￣ＦＲＬ￣Ｃｒｉｐｔｉｃ(ＥＧＦ￣ＣＦＣ)家族成员之一ꎬ是从人类的恶性畸胎瘤ｃＤＮＡ文库中分离出来的１８８个氨基酸组成的糖蛋白ꎬ参与细胞黏附和信号转导ꎮ生理情况下ꎬＣＲ￣１参与胚胎的正常发育ꎬ在出生后ＣＲ￣１表达降低ꎬ随着年龄７９５临床肺科杂志㊀２０２０年４月㊀第２５卷第４期的增长ꎬ青春期后ＣＲ￣１主要存在乳腺组织中ꎬ起着促进乳腺组织发育的作用ꎮ通过分析人体多种上皮恶性肿瘤后发现ꎬＣＲ￣１高表达与肿瘤的发生㊁发展密切关联[２－５]ꎮＹｏｏｎ等[７]报道口腔鳞状细胞癌中ＣＲ￣１的表达与其进展㊁转移密切相关ꎮＥｒｔｏｙ等[８]报道宫颈癌中ＣＲ￣１蛋白的过表达与淋巴结转移密切相关ꎬＣＲ￣１蛋白在宫颈癌转移淋巴结中的表达水平明显高于原发肿瘤ꎮＬｉｕ[５]等的研究结果显示ꎬＣＲ￣１蛋白在食管癌组织中的表达水平与食管癌ＴＮＭ分期㊁浸润深度㊁淋巴结转移呈正相关ꎬＣＲ￣１表达是食管癌预后的独立指标ꎮＧｏｎｇ等[９]通过免疫组织化学方法检测乳腺癌标本中ＣＲ￣１的表达情况ꎬ发现ＣＲ￣１在乳腺癌组织中的阳性率为４７ ５％ꎬＣＲ￣１表达是乳腺癌患者的独立预后因素ꎮＢｉａｎｃｏ等[１０]通过对健康志愿者㊁良性乳腺病变及乳腺癌和结肠癌患者血浆ＣＲ￣１检测发现ꎬ乳腺癌和结肠癌患者血浆ＣＲ￣１水平明显高于良性乳腺病变患者和健康者ꎮ徐春华等[１１]通过Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测新鲜ＮＳＣＬＣ组织ꎬ发现ＣＲ￣１表达明显高于癌旁正常肺组织ꎬ且肺癌细胞分化越差ꎬＣＲ￣１阳性表达越高ꎻ该研究还发现ＮＳＣＬＣ组织ＣＲ￣１表达与肿瘤分化程度㊁淋巴结转移㊁ＴＮＭ分期相关ꎮ黄美欧等[１２]通过免疫组织化学方法检测ＣＲ￣１蛋白在人肺癌组织中的表达ꎬ结果证实ＣＲ￣１蛋白表达与肿瘤淋巴结的转移㊁侵袭显著相关ꎮ本研究采用ＥＬＩＳＡ法对３５例正常体检者ꎬ４０例良性肺部疾病患者和１０２例ＮＳＣＬＣ患者血浆ＣＲ￣１水平进行检测ꎮ结果显示ꎬＮＳＣＬＣ患者血浆中的ＣＲ￣１水平显著高于健康对照组与良性肺部疾病组ꎬ证明通过检测ＣＲ￣１水平有利于早期诊断ＮＳＣＬＣꎮＸｕ等[１３]的研究结果也证实了这一点ꎬ在Ｉ/Ⅱ期肺癌患者中ꎬ血浆ＣＲ￣１联合ＣＥＡꎬ与单用ＣＥＡ相比ꎬ可使诊断的敏感性提高近２１％ꎬ特异性提高９５％ꎮＮＳＣＬＣ患者有淋巴结转移者血浆中ＣＲ￣１水平明显高于无淋巴结转移者ꎻⅢ~Ⅳ期患者血浆ＣＲ￣１水平明显高于Ⅰ~Ⅱ期患者ꎬ说明血浆ＣＲ￣１水平与ＮＳＣＬＣ患者的ＴＮＭ分期㊁淋巴结转移密切相关ꎬ因此可以推测血浆ＣＲ￣１检测有利于评估ＮＳＣＬＣ病情的严重程度ꎮ而生存时间>１２个月患者血浆ＣＲ￣１明显低于生存时间<１２个月者ꎬ则可以初步推断血浆ＣＲ￣１检测对于判定ＮＳＣＬＣ的预后也有一定参考作用ꎮ进一步的单因素和多因素分析显示血浆ＣＲ￣１水平是影响ＮＳＣＬＣ预后的独立因素ꎮ综上所述ꎬ血浆ＣＲ￣１水平可以用来评估肿瘤发生和转移ꎬ可以作为肺癌检测和预后的重要指标ꎬ有利于为临床工作者提供参考作用ꎮ参考文献[１]㊀ＤＥＣＡＳＴＲＯＮＰꎬＲＡＮＧＥＬＭＣꎬＮＡＧＡＯＫＡＴꎬｅｔａｌ.Ｃｒｉｐｔｏ￣１:ａｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃｇｅｎｅｔｈａｔｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＦｕｔｕｒｅＯｎｃｏｌꎬ２０１０ꎬ６(７):１１２７－１１４２.[２]㊀ＺＨＯＮＧＪＧꎬＺＨＡＯＪꎬＸＩＮＹ.Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅａｎｄｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅ￣ｔｗｅｅｎＣｒｉｐｔｏ￣１ａｎｄｐ￣ＳＴＡＴ３ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｎｄｐｒｅ￣ｃａｎｃｅｒｏｕｓｌｅｓｉｏｎｓ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１０ꎬ１６(５):５７１－５７７.[３]㊀ＢＩＡＮＣＯＣꎬＣＡＳＴＲＯＮＰꎬＢＡＲＡＴＹＣꎬｅｔａｌ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎＣｒｉｐｔｏ￣１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄＤＮＡｐｒｏｍｏｔｅｒｍｅｔｈｙ￣ｌａｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｅｍｂｒｙｏｎａｌａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓ￣ｉｏｌꎬ２０１３ꎬ２２８(６):１１７４－１１８８.[４]㊀ＸＵＣＨꎬＳＨＥＮＧＺＨꎬＨＵＨＤꎬｅｔａｌ.ＥｌｅｖａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｒｉｐ￣ｔｏ￣１ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ３５(９):８６７３－８６７８.[５]㊀ＬＩＵＱꎬＣＵＩＸꎬＹＵＸꎬｅｔａｌ.Ｃｒｉｐｔｏ￣１ａｃｔｓａｓａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍａｒｋｅｒｏｆｃａｎｃｅｒｓｔｅｍ￣ｌｉｋｅｃｅｌｌｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｓｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｅ￣ｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１６(１):８１.[６]㊀ＫＬＡＵＺＩＮＳＫＡＭꎬＣＡＳＴＲＯＮＰꎬＲＡＮＧＥＬＭＣꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｍｕｌｔｉ￣ｆａｃｅｔｅｄｒｏｌｅｏｆｔｈｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｇｅｎｅＣｒｉｐｔｏ￣１ｉｎｃａｎｃｅｒꎬｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＣａｎｃｅｒＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ２９:５１－５８.[７]㊀ＹＯＯＮＨＪꎬＨＯＮＧＪＳꎬＳＨＩＮＷＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＣｒｉｐｔｏ￣１ｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＯｒａｌＯｎｃｏｌꎬ２０１１ꎬ４７(１１):１０２３－１０３１.[８]㊀ＥＲＴＯＹＤꎬＡＹＨＡＮＡꎬＳＡＲＡＥꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａ￣ｔｉｏｎｏｆｃｒｉｐｔｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅｉｎｖａｓｉｖｅｃｅｒｖｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒꎬ２０００ꎬ３６(８):１００２－１００７.[９]㊀ＧＯＮＧＹＰꎬＹＡＲＲＯＷＰＭꎬＣＡＲＭＡＬＴＨＬꎬｅｔａｌ.ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｒｉｐｔｏａｎｄｉｔｓｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ:ａｓｔｕｄｙｗｉｔｈｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌ[Ｊ].ＥｕｒＪＳｕｒｇＯｎｃｏｌꎬ２００７ꎬ３３(４):４３８－４４３.[１０]ＢＩＡＮＣＯＣꎬＳＴＲＩＺＺＩＬꎬＭＡＮＣＩＮＯＭꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｒｉｐ￣ｔｏ￣１ａｓａｎｏｖｅｌｓｅｒｏｌｏｇｉｃｍａｒｋｅｒｆｏｒｂｒｅａｓｔａｎｄｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００６ꎬ１２(１７):５１５８－５１６４.[１１]徐春华ꎬ于力克ꎬ张宇ꎬ等.非小细胞肺癌肺组织Ｃｒｉｐｔｏ￣１蛋白表达及其临床意义[Ｊ].中华内科杂志ꎬ２０１２ꎬ５１(３):２３３－２３５.[１２]黄美欧ꎬ聂慧玲.Ｃｒｉｐｔｏ￣１在人肺癌组织中的表达及临床意义[Ｊ].中国民康医学ꎬ２０１５ꎬ２７(１２):７４－７５.[１３]ＸＵＣＨꎬＷＡＮＧＹꎬＱＩＡＮＬＨꎬｅｔａｌ.ＳｅｒｕｍＣｒｉｐｔｏ￣１ｉｓａｎｏｖｅｌｂｉ￣ｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＲｅｓｐｉｒＪꎬ２０１７ꎬ１１(６):７６５－７７１.[收稿日期:２０１９－１０－２９]８９５临床肺科杂志㊀２０２０年４月㊀第２５卷第４期。