PCOS

Nature综述：多囊卵巢综合症诊治概述多囊性卵巢综合症（PCOS）是女性最常见的内分泌疾病。

据报道，育龄妇女PCOS发病率为6%-20%，发病率取决于所用的诊断标准。

典型PCOS临床表现常一起出现，症状主要与雄激素过多（如多毛症、粉刺或脱发）和无排卵（月经稀发、不规律、闭经和/或不孕）有关。

此外，PCOS可增加2型糖尿病（T2DM）发病风险，并与心血管疾病风险升高有关。

超重/肥胖可加重PCOS 生殖代谢异常。

本文重点关注PCOS治疗、预防或改善患者长期结局等问题。

病理生理学20世纪30年代，Stein和Leventhal对多囊性卵巢形态、多毛症、月经紊乱与肥胖间的相关性做了非常经典的描述。

大量研究显示，卵巢楔形切除可使患者月经恢复规律，表明卵巢功能障碍在PCOS自然病史发挥关键作用。

多种因素相互作用导致了PCOS临床表现，这有助于解释PCOS临床表现的高异质性。

因此在治疗这类疾病患者时，需要综合考虑。

这些因素包括雄激素过多、黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH）分泌异常、以及胰岛素抵抗。

雄激素过多睾酮和/或雄烯二酮水平升高是PCOS患者最典型的生化异常。

研究证据指出，尽管在少数患者中可观察到肾上腺雄激素分泌过多，但卵巢仍是高雄激素血症的主要来源。

此外，内源性膜细胞功能异常，可能也是引发PCOS 的病理机制（图1）。

图1 多囊卵巢综合症发病机制图LH分泌过多PCOS与LH分泌过多有关，以LH脉冲频率和LH脉冲幅度升高为特点。

LH分泌过多进一步刺激卵巢卵泡膜细胞（图1），进而增加雄激素分泌。

证据表明，LH动力学异常可能与雄激素过多有关，PCOS妇患者孕酮介导的LH分泌负反馈调节受损，而且这种异常可通过给予雄激素受体阻断剂来逆转。

FSH分泌动力学异常PCOS患者血清FSH通常位于正常范围内，但是比正常月经周期女性卵泡早期所观察到的低。

FSH水平相对较低可能是由于仍具有生物活性的窦状卵泡甾体激素分泌轻微升高所致，从而导致不适当的负反馈抑制FSH。

PCOS患者低水平的FSH导致卵泡发育停止和无排卵。

胰岛素抵抗大多数PCOS患者都伴有外周胰岛素抵抗。

肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗程度比卵巢功能正常和月经周期规律的女性重。

向心性肥胖是比肥胖更重要的胰岛素抵抗决定因素，即使是较瘦的PCOS患者（腹部脂肪比体重匹配、无PCOS的妇女多），胰岛素抵抗风险也升高。

妊娠期通过将恒河猴和绵羊暴露于高浓度雄激素下，建立了PCOS动物模型。

对这些动物模型的研究表明，雄激素介导的发育程序化在脂肪优先沉积于腹部和PCOS患者发生胰岛素抵抗中起着重要作用。

胰岛素抵抗是有组织选择性的，它会影响典型的胰岛素靶器官（如脂肪组织和肌肉），但对其它器官如卵巢没有影响。

在PCOS患者中，雄激素和胰岛素抵抗的关系中其它方面的复杂性显而易见。

在PCOS妇女中，胰岛素抵抗，以及随之而来的代偿性高胰岛素血症，被认为能够抑制排卵，增加卵巢雄激素合成。

此外，PCOS胰岛素抵抗被认为可通过减少肝脏中性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，从而增加睾酮的生物活性。

胰岛素能够抑制肝脏细胞SHBG的合成。

病因学PCOS的病因仍不清楚。

但是，令人信服的证据证明遗传因素在该疾病起源中的作用。

已报道的家族性聚集病例，遗传性内分泌疾病和代谢特征，以及更有说服力的是，PCOS患者同卵双生比异卵双生症状有更高的一致性，这些均证明了遗传因素的存在。

PCOS广泛的生殖和代谢特征为研究候选基因提供了充足的空间，但是经证明这种方法没有预想的效果好。

事实上，病例对照队列研究的>100个候选基因中，没有一个可作为明确的致病基因。

出现这种情况，部分原因是所有的研究样本量不足，特别是，独立重复性研究中的可重复性。

候选基因研究的失败鼓励对PCOS妇女进行全基因组关联研究。

目前，这样的研究在很大程度上仅限于中国汉族女性。

尽管如此，这些研究还是确定了一些新的位点，包括接近或在染色体2p上的促性腺素基因（LHCGR和LHR）和THADA以及DENND1A上的位点，这些位点也被鉴定为欧洲后裔妇女DNA复制序列的危险位点。

肥胖和不良饮食是加剧胰岛素抵抗和PCOS多种症状的主要环境因素。

肥胖相关的慢性轻度炎症可能会促进这些不良反应。

PCOS的诊断标准PCOS三个独特的特征是多囊性卵巢、雄激素增多症和无排卵，但是疾病的异质性意味着不是所有的患者都会有这三种异常情况。

因此，关于诊断和定义PCOS的关键标准有较多的争议。

以下是现存的三种诊断标准，总结如下。

多囊性卵巢综合症诊断标准：NIH-NICHD（1992年）符合下列两个条件：●∙ 高雄激素血症●∙ 卵巢排卵功能障碍ASRM-ESHRE（2004）符合以下三个标准中任何两个：●∙ 高雄激素血症●∙ 卵巢排卵功能障碍●∙ 多囊性卵巢雄激素过多协会（2006）符合下列两个条件：●∙ 高雄激素血症●∙ 卵巢功能障碍或多囊性卵巢或二者都有目前对多囊性卵巢形态的定义仍然有争议。

科学技术的发展使超声成像敏感性增加，多囊性卵巢诊断标准从而得以更新，特别是卵巢滤泡数的标准。

2013年雄激素过多和PCOS协会专门工作小组建议PCOS定义为：标准阈值≥25个滤泡/卵巢，卵巢体积>10ml。

但是，在临床上，有卵巢成像经验的医生不依赖于详细的滤泡计数也能很容易鉴定多囊性卵巢。

大量的横断面研究证据提示，PCOS代谢特征因表型不同而有差异，NIH-NICHD表型患者发生胰岛素抵抗、代谢综合症和T2DM的风险最高。

其它表型代谢异常较轻，或者没有发生代谢异常，特别是月经规律的妇女。

但仍需要前瞻性研究描述和比较PCOS多种亚型的长期健康风险。

新的PCOS命名？有人提出，PCOS应当更名，不必再过分强调卵巢。

这种改变可反应疾病的异质性和常见的代谢障碍。

此外，关注的重点改变可能有利于一些患者和初级保健医生（他们发现PCOS容易混淆）。

尽管如此，假设卵巢功能障碍即使不是该疾病一贯的特征，也是一种常见的疾病特征。

实际上，目前还没有普遍接受或更为准确的替代名称。

建议的检查在诊断PCOS时，临床表现仍然是最重要的指征，但是也需要进行内分泌检查，合适的话，还需要进行代谢和放射性检查。

本文作者赞成2013年美国内分泌协会PCOS指南中总结的诊断方法。

总结如下：根据主要症状，PCOS妇女检查项目排卵稀少或不排卵⏹∙ 应当监测FSH和LH。

LH水平虽然不是诊断所必须，但是，如果LH升高，而FSH水平正常，则有助于支持PCOS诊断；⏹∙ 在雌激素缺乏性闭经女性中，测定催乳素水平很重要；而在月经正常女性中，其重要性有待验证；⏹∙ 通过测定血清雌二醇水平和/或子宫内膜厚度（采用超声检查），评价雌激素状态⏹∙ 高催乳素血症或原发性卵巢功能不全闭经的妇女应进行甲状腺功能试验，但是对所有闭经或月经稀发的女性来说，也可进行常规检查。

多毛症（发病时间较长，严重程度轻中度）⏹∙ 推荐所有患者测定睾酮和雄烯二酮⏹∙ 游离睾酮或游离雄激素指数：游离睾酮是一个比总睾酮更为敏感的雄激素增多症生化指标，但是，有些多毛症女性患者的游离睾酮水平可正常。

⏹∙ 建议测定17-羟孕酮水平⏹∙ 如果17-羟孕酮水平略高，则进行synacthen刺激试验短期严重多毛症史，男性化特征和/或睾酮水平升高⏹∙ 进行上述多毛症检查试验，测定肾上腺标志物水平（皮质醇和去氢表雄酮），并进行卵巢和肾上腺成像检查⏹∙ 如果雄激素水平达到男性水平，则应当怀疑有卵巢或肾上腺肿瘤肥胖和/或向心性肥胖⏹∙ 单独空腹血糖水平不能排除PCOS女性糖耐量异常，应进行75g OGTT试验⏹∙ 是否应进行常规血脂水平测定，或仅在高危PCOS女性（即有早发冠状动脉心脏病或高脂血症家族病史患者）中进行，仍有争议治疗临床雄激素增多症多毛症，定义为毛发过长，呈男性型分布，也是PCOS一个常见的特征，对患者造成很多的压力。

轻度多毛症可采用剃刮、涂蜡和漂白的方法治疗，美容师的加入会为多毛症患者提供宝贵的建议。

如果单靠美容法不能缓解症状，那么则可采取药物疗法或更为持久的毛发去除方法。

在这方面，激光疗法（脱毛仪）在内分泌协会指南中是首选疗法。

在激光疗法中，透射的能量首先被色素组织吸收，所以这种方法是浅色肤色和深色毛发理想的破坏毛囊的方法。

但是，长脉冲激光二极管和Nd∶YAG激光更为适合深色肤色患者。

电解是另一种去除毛发的方法，适合任何肤色和毛色的多毛症妇女，用于破坏毛囊的电解术包括直流电、高频交流电或交直流电。

电解并发症包括短暂和局部疼痛，色素沉着过多。

而且，如果治疗由没有经验的人员进行时，会有瘢痕形成。

一种有效的、可替代（或者说补充）激光疗法的方法是依氟鸟氨酸。

该药是一个不可逆的鸟氨酸脱羧酶抑制剂，在细胞的生长和增殖中起着关键作用。

局部应用鸟氨酸乳膏适用于轻、中度多毛症患者，但是它仅被批准用于治疗面部受累患者。

严重多毛症以及有其它皮肤症状（如粉刺）的患者，除了物理方法去除毛发外，建议全身治疗。

全身治疗的目标是减少雄激素生成和/或降低毛囊对雄激素的敏感性。

低剂量联合口服避孕药（即那些含有20μg、30μg或35μg 炔雌醇的药物）有减轻多毛症的多重效应。

首先，联合口服避孕药通过负反馈调节，抑制内源性促性腺激素分泌。

其次，一些证据证明，口服避孕药直接抑制卵巢内雄激素生成。

第三，口服避孕药增加SHBG水平，因而降低血中游离雄激素水平。

最后，口服避孕药可能抑制双氢睾酮与雄激素受体结合。

内分泌协会建议口服避孕药作为多毛症患者的首选治疗药物。

如果口服避孕药不能有效治疗多毛症，那么在口服避孕药治疗6个月后，可加用抗雄激素药物。

醋酸环丙孕酮是一个具有抗雄激素作用的孕激素，是治疗这类疾病最常使用的药物。

除了减少皮肤5α-还原酶（催化睾酮转化为双氢睾酮）的表达外，醋酸环丙孕酮可竞争性抑制睾酮和双氢睾酮与相应受体结合。

醋酸环丙孕酮也可通过抑制促性腺激素分泌从而减少卵巢雄激素合成。

该药需要周期性给药以避免闭经和雌激素缺乏，通常与炔雌醇一起制成复方药物co-cyprindiol服用。

醋酸环丙孕酮也做成50mg/片的制剂，也采用周期性给药的方式给予那些对雌二醇补充剂耐受性差或禁服雌二醇的患者。

但是，有效的避孕方法（如子宫内避孕装置）应当与抗雄激素单一疗法一起使用，以避免妊娠期间潜在的男胎女性化的风险。

co-cyprindiol治疗期间，患者血栓风险增高已引起关注，这使得一些临床医生不愿处方该药。

但是，英国药品和健康产品管理局总结到，co-cyprindiol治疗高雄激素血症利大于弊。

他们总结到，co-cyprindiol治疗期间血栓栓塞较罕见，临床医生应当忠告患者警惕静脉血栓的发生。

有家族或个人血栓栓塞史的患者，医生应当与患者讨论口服避孕药或co-cyprindiol治疗的风险利益。