药物合成反应 四、缩合反应

详细描述
苯妥英的合成始于苯甲醛的制备，通常通过苯甲醇氧化得到。然后，苯甲醛与尿素发生 缩合反应，生成苯妥英钠。最后，通过酸化得到苯妥英，经过分离纯化后得到最终产物。
阿司匹林的合成
总结词
阿司匹林的合成涉及酯化反应和缩合反 应，关键步骤是醋酐与水杨酸的酯化反 应。
VS
详细描述
阿司匹林的合成始于水杨酸与醋酐的酯化 反应，生成水杨酸醋酐酯。然后，通过与 乙酸酐发生缩合反应，生成阿司匹林。经 过分离纯化后得到最终产物。
详细描述
酯缩合反应通常在碱催化下进行，涉及两个酯分子的反应。该反应通过酯基的转 化，形成新的碳-碳键，将两个分子连接在一起。酯缩合反应在药物合成中具有 广泛应用，可以用于构建具有特定结构的有机分子。
烯胺缩合反应
总结词
烯胺缩合反应是一种通过碳-氮键的形成将烯胺和另一个分子连接在一起的反应。
详细描述
烯胺缩合反应通常在酸或碱催化下进行，涉及一个烯胺和一个其他分子的反应。该反应通过形成新的 碳-氮键，将两个分子连接在一起。烯胺缩合反应在药物合成中具有重要意义，可以用于构建具有特定 结构的有机分子。
要点二
解决方法
研究反应机理，寻找更有效的催化剂或试剂，以及通过实 验条件的优化，如增加反应时间、提高温度等，提高反应 收率。
如何实现绿色合成
绿色化学
随着环保意识的增强，药物合成过程需要更加绿色和 可持续。
解决方法
研究和发展更环保的合成方法，如使用无毒或低毒性 的溶剂、催化剂和试剂，减少废物产生，以及通过反 应条件的优化实现高效、低能耗的合成过程。
详细描述
羟醛缩合反应通常在碱催化下进行，涉及一个醛和一个醇分子的反应。该反应首先形成醇的烯醇式，然后与另一 个分子进行加成反应，形成新的碳-碳键。羟醛缩合反应在药物合成中具有重要意义，可以用于构建具有特定结 构的有机分子。

+ CH3COCH3
NaOH 30℃
H3C H3C
CHCH2CH
CHCOCH3
药物合成反应缩合反应
定向醇醛(酮)缩合
•醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺 锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛 或酮作用， •醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化 下与另一分子醛、酮分子作用， •醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚 胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。
Reformatsky反应
醛或酮与 -卤代酸酯在金属锌粉存在下
(9(C H 3)2N
CHO +
CHO
C N /E tO H /H 2O (C H 3)2N
OH C CH O
N C 1 2 H 2 5 .B r /磷酸盐
2 O
S
CHO
pH=8 r.t. 几分钟
O CH C O
(80%) O H O 药物合成反应缩合反应
4.有机金属化合物的-羟烷基化
Tollens缩合(羟甲基化反应)
含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、 NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、 酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为
Tollens缩合反应。
稀 NaOH HCHO + CH3COCH3 40~42℃
COOH
COOH
CH2 OH
CH2
COCH3 H2O CH2
1) T iC l4 /C H 2 C l2 , -78℃ C H 3 C H 2 C H 2 C H C H C H 2 C 6 H 5
2) H 2 O
OH CHO
TsO H /P hH
C H 3 C H 2 C H 2 C H C C H 2 C 6 H 5 78%

例如:
O CHO + Br Zn CH2 COOC2H5 THF 00C O CH CH2 COOC2H5 OH (50%)
CH3 CHO + Br CH2 COOC2H5
Zn / (CH3O)3B / THF r. t.
OH CH3CH CH2 COOC2H5 (95%)
加入(CH3O)3B/THF可提高收率(如上)
δ CH2
O C CH3 + H δ+
δO C H
δ +
O H C CH2 H
O C CH3 + H2O
OH H H C CH H
O C CH3 + OH
O OH H2C CH C CH3 + H2O
2
芳醛的 α -羟烷基化反应(安息 香缩合)
NaCN / EtOH / H2O 2 C6H5 CHO PH 7-8 △ C6H5 C O CH C6H5 OH
H2O
R' CH OH R R' C R' OH
仲醇
R'COR'
R' C R'
OMgX
H2O
叔醇
注:
A 无水操作，对R-CH=CH-X或 R C 的格氏试剂不能制备 B 改进(Normant改进)
CH2
O R C R' + CH2 CH Mg X
C
X
CH
Br + Mg
THF 40-500C
O MgX R C CH R'
RCH2C R' + RCH2 C R' O
碱催化机理:
RCH2 C R' + B O

10
O
O O
Eur. J. Org. Chem., 2001, 21, 4009.
11
O N N
Tetrahedron Lett. 2001, 42: 6049.
12
O
O
CO2Et
13
O OC2H5 HO N Ph CO2Et CN
NO2
Tetrahedron Lett. 2000, 41: 8011.
J. Org. Chem., 2007, 72: 5244.
4
O
J. Am. Chem. Soc., 1963, 85: 207. 1. pyrrolidine, p-TsOH, xylene; 2.
5
R Hห้องสมุดไป่ตู้
CN CO2Et
Eur. J. Org. Chem., 2004, 3: 546.
6
PhHC
*反应机理提示：安息香缩合 （2）参考答案： 反应式：
*反应机理提示：氯甲基化反应
4
根据以下指定原料试剂和反应条件写出其合成反应的主要产物参考答案题号答案1o注释benzalacetophenone2phch3ch3ohoj
《药物合成反应》 （第三版） 闻韧主编
习题及答案
第四章 缩合反应习题及答案
1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物 NaOH/H2O/EtOH (1) C6H5CHO + CH3COC6H5 15~30oC CH3 OTBDMS BF3 (2) PhCHCH=O + H2C CH3
O (3) Ar H + Ph3P
o
H2O COCH3 20 C或90oC, 5min~2h