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热分析法测定固体药物的多晶型

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1 实验一 热分析法测定固体药物的多晶型

一、实验目的

1. 熟悉热分析的基本原理与实验方法及其在药学研究中的主要应用

2. 掌握热谱图的分析与多晶型确定的方法

3.了解热分析仪的主要结构

二、基本原理

热分析是在程序控温条件下，测量物质物理化学性质随温度变化的函数关系的一种技术。程序控温可采用线性、对数或倒数程序。热分析法依照所测样品物理性质的不同有以下几种：差热分析法，差示扫描量热法，热重分析法，热膨胀分析及热－力分析法等，在药物研究中前三种技术应用广泛。

（一）差热分析

差热分析（differential thermal analysis, DTA）法是在程序控温下，测量物质与参比物之间温度差随温度或时间变化的一种技术。根据国际热分析协会(international confederation for thermal analysis, ICTA) 规定，DTA曲线放热峰向上，吸热峰向下，灵敏度单位为微伏（μV）。如图1-1为苦味酸（三硝基苯酚）的DTA曲线。

图1-1 苦味酸在动态空气中的DTA曲线

可见，体系在程序控温下，不断加热或冷却降温，物质将按照它固有的运动规律而发生量变或质变，从而产生吸热或放热，根据吸热或放热便可判定物质内在性质的变化。如：晶型转变、熔化、升华、挥发、还原、分解、脱水或降解等。

差热分析测量原理如图1-2所示。 139 2

图1-2 差热分析仪工作原理示意图

测定时将试样与参比物（常用α-Al2O3）分别放在两只坩埚中，臵于样品杆的托盘上（底部装有一对热电偶，并接成差接形式），然后使加热炉按一定速度升温（如10℃〃min-1）。如果试样在升温过程中没有热反应（吸热或放热），则其与参比物之间的温差ΔT＝0；如果试样产生相变或气化则吸热，产生氧化分解则放热，从而产生温差ΔT，将ΔT所对应的电势差（电位）放大并记录，便得到差热曲线。各种物质因物理特性不同，因此表现出其特有的差热曲线。

（二）差示扫描量热法（差动热分析法）

差示扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC）是在程序控温下，测量物质与参比物之间能量差随温度变化的一种技术。其测定原理如图1-3。

图1-3 差动热分析仪工作原理示意图

3 DSC原理与DTA相似，所不同的是在试样和参比物的容器下面，设臵了一组补偿加热丝，在加热过程中，当试样由于热反应而出现温差ΔT时，通过微伏放大器和热量补偿器，使流入补偿加热丝的电流发生变化。试样吸热时，温度Ts下降，热量补偿放大器使电流Is增大。反之试样放热时，则参比物一边的温度Tr下降，热量补偿放大器使电流Ir增大，直至试样与参比物的温度达到平衡，温差ΔT→0。由此可知，试样的热量变化（吸热或放热）由输入电功率来补偿，因此只要测得功率的大小，就可测得试样吸热或放热的多少。吸（放）热量与功率补偿之间的关系式为：

CSWWCT (1－1)

TKWC (1－2)

式中:C为热容量；Ws为吸（放）热量（即样品产生的热量变化的电功率）；Wc为电功率补偿量；K为放大器放大倍数。

将式（1－1）代入式（1－2）可得到下式：

CSCWWKCW (1－3)

移项整理 11CSWWCK (1－4)

若K>>1,则

01CSWWC

式中K值越大越好，从而使Wc≈Ws即电功率补偿量约等于试样吸（放）热的热量。

根据ICTA规定：DSC曲线的纵轴为热流速率dQ/dt，横轴为温度或时间。表示当保持试样和参比物的温度相等时输给两者的功率之差，曲线的吸热峰朝上，放热峰朝下，灵敏度单位为mJ〃s-1。如扑热息痛的DSC曲线，测得熔点为170.5℃，存在一个吸热峰，如图1-4。 4

图1-4 扑热息痛的DSC曲线

DSC比DTA易于定量，可测定样品在发生转变时热量的变化，其热函变化值ΔH与吸热或放热峰的面积A成比例，即：

ΔH＝KA (1－5)

式中A为吸热或放热峰的峰面积；K为校正系数，与样品的导热系数和测定池的种类、气氛有关。K值可由已知焓的标准物测得的热谱图的峰面积求出。物质如表1－1。

表1-1 校正测定温度与系数K的标准物质

标准物质 熔点/℃ 熔化焓/J·g-1

偶氮苯 34.6 90.4

硬脂酸 69.0 198.9

菲 99.3 104.7

铟 156.4 28.6

锡 231.9 60.3

铅 327.4 23.0

锌 419.5 102.1

铝 660.3

397

（三） 热重分析

热重分析（thermogravimetric analysis,TG）是在程序控温下，测量物质的质量随温度和时间变化的一种技术，只适用于加热过程中有脱溶剂化（脱水）、升华、蒸发与分解等量变化的物质。TG曲线以质量减少百分率和质量减少速率为纵轴，温度或时间为横轴，其仪器设备和TG曲线如图1-5，1-6。 5

图1-5 热重分析仪示意图

图1-6 热重（TG）曲线

例1：氨苄青霉素三水合物的水合质量分数的测定，如图1-7。 6

图1-7 氨苄青霉素三水合物的TG曲线

试样名称：氨苄青霉素三水合物；试样量 2.46mg；升温速率 2.0℃. min-1

测试结果：失水13.6％

例2： CuSO4. 5H2O脱水的TG曲线,图1-8。

0204060801001200100200300温度/℃质量/％

图1-8 硫酸铜脱水分解图

CuSO4. 5H2O在约85－105℃脱去二份结晶水成CuSO4. 3H2O；在约105－115℃又脱去二份结晶水成CuSO4. H2O；在225－250℃脱去一份结晶水成CuSO4，三次脱水为2：2：1

例3：CaC2O4·H2O脱水分解的TG曲线，图1-9。

CuSO4. 5H2O

CuSO4. 3H2O

CuSO4. H2O

CuSO4 7

CaC2O4〃H2O约在150－200℃脱一份结晶水成CaC2O4；在380－490℃时放出CO形成CaCO3 ；在670－750℃时放出CO2形成CaO，三次失重比为9：14：22

(四) 影响热分析测量的实验因素

1.升温速率

升温速率对热分析实验结果有影响很大,总体来说,可概括为以下几点:

(1) 对于以TG、DTA(或DSC)曲线表示的试样的某种反应（如热分解反应），提高升温速率通常使反应的温度Ti，峰温Tp和终止温度Te增高。因为快速升温，使得反应尚未来得及进行，便进入更高的温度，造成反应滞后。如FeCO3在氮气中升温失去CO2的反应，当升温速率从1℃. min-1提高到20℃.

min-1时，则Ti从400℃升高到480℃,Te从500℃升高到610℃。

(2) 快速升温是将反应推向高温区，使其以更快的速度进行，即不仅使DTA曲线的峰温Tp升高，而且峰幅变窄，呈针尖状。

(3) 对多阶反应，慢速升温有利于阶段反应的相互分离，使DTA曲线呈分离的多重峰，TG曲线由本来快速升温时的转折，转而呈现平台。

(4) DTA曲线的峰面积随升温速率的降低而略有减小的趋势，但一般来说相差不大，如高岭土在大约600℃的脱水吸热反应，当升温速率范围为5～20℃.

min-1时，峰面积最大相差在3％以内。

(5) 升温速率影响试样内各部位的温度分布，如厚度为1mm的低密度聚乙烯的DSC测定表明，升温速率为2℃. min-1时，试样内外温差不大；而为80℃. min-1时，温差可达10℃以上。

对于结晶高聚物，慢速升温熔融过程中可能伴有重结晶，而快速升温易产生过热，这是两个相互矛盾的过程。故实验时应选择适当的升温速率，如无特殊要求和说明，通常选取10℃. min-1或5℃. min-1。

2．气氛

热分析实验常需变换气氛，借以辨析热分析曲线热效应的物理化学归属。 8 如在空气中测定的热分析曲线呈现放热峰，而在惰性气氛中测定依不同的反应可分为几种情形：如放热峰大小不变，则为结晶或固化反应；如为吸热效应，则是分解燃烧反应；如无峰或呈现非常小的放热峰，则为金属氧化之类的反应。借此可观测有机聚合物等物质热裂解与热氧化裂解之间的差异。

对于形成气体产物的反应，如不将气体产物及时排出，或通过其它方式提高气氛中气体产物的分压，则会使反应向高温方向移动。如水气使含水硫酸钙CaSO4. 2H2O失水反应受到抑制，与在空气中测定的结果相比，反应温度移向了高温区，呈双重峰及分步脱水过程。

气氛中气体的导热性良好，有利于向体系提供更充分的能量，提高分解反应速率。例如氩、氮和氦这3种惰性气体导热系数与温度的关系是依次递增的，因此碳酸钙CaCO3的热分解速率在氦气中最快，其次是氮气，再次为氩气。

3．试样用量与粒度

由于试样的吸、放热效应，少量试样有利于气体产物的扩散和试样内温度的均衡，减少温度梯度，降低试样温度与环境线性升温的偏差。

一般来说，表面反应或多或少要受到试样粒度的影响，这要比化学分解反应的影响更加明显；而相转变受粒度的影响较小。为便于相互比较，应尽量采用粒度相近的试样，如通过一定筛孔的细粉。试样质量不仅对热分析曲线的峰温和峰面积有影响，还对其形态特征有影响。有些物质由于质量的减少而使形态特征发生根本的变化，这就为用热分析的方法来鉴定物质形态特征带来困难。

另外，堆砌松散的试样颗粒之间的空隙可使试样导热性变差，而颗粒越小，堆得越紧密，导热越好。不管试样的粒度如何，堆砌密度不是很容易重复的，这也会影响TG曲线的形貌特征。

4．坩埚材料与形状

坩埚的材料有由非金属－氧化铝、石英等低热传导材料制成的；也有由金属，铝、银或铂等高热传导材料制成的。形状有微量平底、常量块体、杯形、压盖等。测定时根据DTA、DSC、TG的测量目的与试样性质进行选择。一般常用铝杯与陶瓷杯，测定时要选用相同的坩埚。

(五) 热分析技术对药物熔融与结晶温度的测定

1. 熔融和结晶温度的测定

由试样DTA或DSC曲线的熔融吸热峰和结晶放热峰可确定各自的转变温度。为消除升、降温过程的影响，并考虑到升、降温过程中过热、过冷和再结晶等作用，实验可按如下过程进行。

(1) 测定前将试样于温度为23±2℃、相对湿度为50±5%条件下放臵24小时以上，使样品状态稳定。

(2) 称约10mg试样(称准到0.1mg)。注意试样中含有大量填充剂时，被测物质量应含有5～10mg。另外，所取试样应具有代表性。

(3) 将经状态调节后的试样放入DSC或DTA装臵的容器中，升温到比熔

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药物的热分析DSC的纯度测定

药物的热分析DSC的纯度测定

药物的热分析

导言

热分析（TA）是指用于判断物质加热、冷却、以及在恒温下的物理、化学性质的一组技术。

差异扫描热量测定法（DSC）测量样品吸收或者释放的能量值（热）。这样就可以研究熔化、

固-固转化以及化学反应等热效应。

热重量分析（TGA）测量在规定的大气环境中样品的重量的变化。这样，就可以研究蒸发、

分解等过程。可以使用TGA-MS、TGA-FTIR等复合技术对析出的气体进行在线分析。

热光学分析（TOA）测量融化、结晶以及其他物理变化造成的样品在光传播或者折射过程中

的变化。热显微镜法对于多态现象的研究特别有用。各种热分析技术广泛用于研究和开发中，

以及质量控制的常规分析中。

应用概述 DSC TGATOA

熔点，熔化范围 + +

熔化特性，被熔化的部分 + +

熔化热 +

纯度，相位图 + +

多态现象 + +

假多态现象 + + +

蒸发，解吸附，汽化 + +

玻璃转化 +

成分分析 + +

热稳定性 + + +

交互作用，兼容性 +

分解动力学 + +

DSC的纯度测定

这种方法基于这样的事实，物质中杂质的存在将使物质的熔点降低。使用van’t Hoff等式，

可以很快地得出DSC熔峰评估结果，DSC熔峰评估不需要纯净物质来进行比较。

Tf= T+ - XR T+2/ΔHf

T+=不纯净的样品的熔点

Tf=纯净物质的熔点

X=液相中杂质的克分子分数

R=气体常数

ΔHf=纯净物质的熔化热

这种方法仅仅可用于接近热平衡的共熔系统中的低水平的杂质。例如，测定非那西汀和对氨

基苯酸（PABA）的不同混合物的纯度。被测量的样品分别表现出下列纯度等级：99.97克

分子%，99.29克分子%以及 98.39克分子%。

具有不同杂质等级的非那西汀样品的DSC测量和纯度评估。

DSC固态分散体的相位图

甲糖宁形成了PEG6000（PEG）的固态分散体，而不是固溶体。通过DSC测定的相位图表

明：TBA和PEG形成了一个共熔的系统，成分中有30%的TBA，有70%的PEG，这种共

药物晶型在药物研究中的应用进展

药物晶型在药物研究中的应用进展

• 266 -药学研究• Journal of Pharmaceutical Research 2021 Vol. 40

, No. 4

药物晶型在药物研究中的应用进展

张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想

(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)

摘要

：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。在

药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型

检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床

上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临

床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。

关键词

：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用

中图分类号

：

R914 文献标识码

：

A 文章编号

:2095-5375(2021 )04-0266-006

doi：

10.13506/ki.jpr.2021.04.014

Application progress of drug crystal forms in drug research

ZH4NG 肛

e^/un Donghui Chunyan, CHEN Yonglin, Z/Xiang

(School of

Pharmacy, Harbin University of

Commerce , Harbin 150076, China)

Abstract

: Drug crystal determines the safety

, clinical effectiveness and quality control of drugs

, which has become a hot

issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form

方法验证指导原则-《中国药典》2022年版第四部

方法验证指导原则-《中国药典》2022年版第四部

方法验证指导原则-《中国药典》2022年版第四部

9101药品质量标准分析方法验证指导原则

量。③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内。④应使用外标标准物质ai2o3对仪器及数据进行校正。

方法3

差示扫描量热法（DSC)定置分析方法，获得供

试品晶型含量数据。

采用DSC定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值，且晶型样品质量与吸热量呈正比关系。

(a)晶型原料药分析：精密称量不同质量晶型样品，建立质量与热量的热焓值的线性关系，绘制标准曲线，定量测定样品的晶型含量。

(b)混晶原料药分析：当不同晶型含量与热焓呈正比关系，采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品，建立晶型含量与热焓值的线性关系，绘制标准曲线，定量测定混晶样品中的晶型含量。

(c)方法说明：①仅适用于晶型原料药定量分析。②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品，建立标准曲线时线性范围较宽；熔融吸热峰值相差小的混晶样品，建立标准曲线时线性范围较窄。③有时DSC法仅能作为限量检测方法。

方法4红外光谱（IR)定量分析方法，获得供试品晶型

含量数据。 采用IR法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析，常用的方法为相对峰强度法。

晶型特征峰选取原则：①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰。②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰。③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系。

对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品，制样时应避免压片法。

(a)晶型原料药分析：采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置匕与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值乂1与42，计算二者特征吸收峰的吸光度比值r。通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品，建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系，绘制标准曲线，实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析。

(b)制剂中晶型原料药成分分析：采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置h与空白辅料的特征吸收峰位置b2，在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值八1与A2，计算二者特征吸收峰的吸光度比值~通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品，建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系，绘制标准曲线，实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析。

药学质量研究标准规范

药学质量研究标准规范

药学质量研究的标准规范

根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《中国药黄2010年版二部附录》和《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》等相关规定,特制订本公司药学质量研究的相关标准规范。

一、性状

1. 外观性状

1.１ 检测方法：目测、鼻闻

１。2 检测结果：比如某药品标准规定“本品为白色或类白色粉末”,结果应根据实际情况写为下面几种情况：（1)本品为白色粉末；(2)本品为类白色粉末；不能直接写为:本品为白色或类白色粉末。

1。3注意事项:样品的颜色的表述，要按照由浅到深的顺序排列;按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色;两个色阶相邻,用“或"来描述,如白色或类白色结晶性粉末;色阶之间相隔两个以上，采用“至"来描述，如类白色至淡黄色粉末。

2． 结晶性

２.1 检测方法:用X-粉末衍射法检查(中国药典20１0年版二部附录ＩX

F).本检测项外送。对于研究3类新药，分别将小试、工艺验证批、中试三批、自制对照品、上市品和小试、中试影响因素10天、加速6月、长期6月.１2月送样检验;对于研究6类新药分别将小试、中试三批、自制对照品和上市品送样检验。如上市品因辅料检测有干扰时，可采用ＴＧA等其它方法代替。

2.２ 检测结果：如没有特征性的衍射图（尖锐的衍射峰),就属于无定型粉末；反之属于结晶性粉末。

2。3 注意事项：许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同,其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响,故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象;尤其对难溶性药物,其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末 X-射线衍射、热分析等方法.对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物,应确定其有效晶型,并对无效晶型进行控制。 ３。 引湿性 参照药物引湿性检验标准操作规程（ＳOＰ-Ｑ10-00１)进行检验。