㊃综述㊃通信作者:王月华,E m a i l :w a n g yu e h u a @m e d m a i l .c o m.c n 肾损伤分子1与急性肾损伤的研究进展娄菲菲1,吕 哲2,王月华1(1.河北医科大学第三医院肾内科,河北石家庄050081;2.河北省中医院肾内科,河北石家庄050011) 摘 要:急性肾损伤(a c u t ek i d n e y i n j u r y,A K I )是临床常见病,许多患者进展为终末期肾脏病需要行肾脏替代治疗,并且医院获得性的A K I 发生率正在增加㊂患有A K I 的人群进展为慢性肾脏病和终末期肾脏病的风险更高㊂肾小管上皮细胞在急性损伤后具有修复功能,肾损伤分子1在此过程中发挥重要作用㊂关键词:肾疾病;肾小管,近端中图分类号:R 692 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)07-0793-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.07.026 急性肾损伤(A K I )是48小时内血肌酐急剧升高㊁肾功能快速下降的临床综合征,包括肾前性氮质血症㊁急性肾小管坏死㊁急性间质性肾炎㊁急性肾小球肾炎和血管炎㊁梗阻性肾病等不同病因㊂A K I 占据了危重肾脏病患者中一定比例[1-3],尤其是在进入肾脏替代治疗后患者需要大量的医疗支出因而背负了沉重的经济负担[4-7]㊂A K I 患者的病死率在90天可达到34%,根据随访资料也发现出院10年的患者病死率会更高[8]㊂即使表现较轻的A K I 患者仍长期预后不良,病死率亦增加㊂由于肾脏近端小管对缺血㊁毒性损伤等刺激较敏感,且肾损伤分子1(K I M -1)在近端肾小管受损时表达量明显高于其他蛋白,因此K I M -1在A K I 后特异性高表达于受损的近端肾小管并且参与了损伤后的修复从而保护肾功能㊂在金属蛋白酶作用下胞外段可脱落到尿液中被检测出来,尿K I M -1在肾损伤早期也可先于其他指标被检测到,酶联免疫吸附法(E L I S A )可对其表达进行定量,并且不受尿液理化性质影响㊂因其特异性㊁敏感性和无创性好,K I M -1可作为检测早期肾损伤的可靠指标,现对K I M -1与A K I 的研究进展进行概述㊂1 K I M -1的结构I c h i m u r a l 等[9]1998年在缺血再灌注大鼠肾细胞中首次发现K I M -1是一种Ⅰ型跨膜蛋白,表达于近端肾小管上皮细胞㊂人类K I M -1相对分子质量约10400,属于免疫球蛋白超家族,包含334个氨基酸序列,其结构主要为胞内区㊁胞外区㊁跨膜区3部分,其中胞外区又包括I gG 样结构域和黏蛋白样结构域(m u c i n),其中黏蛋白样结构域在肾小管损伤后的先天免疫应答中发挥重要作用㊂人类K I M -1基因定位于第5号染色体长臂(5q 33.2),免疫球蛋白家族包括黏附素细胞黏附分子1(m u c o s a la d d r e s s i nc e l la d h e s i o n m o l e c u l e -1,MA d C AM -1),C D 34㊁C D 96和甲型肝炎病毒受体1(H A V c r -1),K I M -1黏蛋白结构域为丝氨酸㊁苏氨酸㊁脯氨酸的重复序列,含有O -糖基化位点,K I M -1胞内区较短,有一个保守的酪氨酸磷酸化位点,为转导受体-配体相互作用的细胞内信号转导通路[10]㊂其两种异构体K I M -1a 和K I M -1b除胞浆区C -末端部分不同外其余结构均相同,K I M -1a 因其酪氨酸磷酸化序列的缺乏而在肝脏中表达,K I M -1b 具有酪氨酸磷酸化位点致其在肾脏中高表达㊂K I M -1的表达具有组织特异性,在正常人肝㊁脾㊁肾有微弱表达,损伤时肾组织表达增强,且其主要表达于形态相对正常的肾小管,完全萎缩的肾小管基本不表达,K I M -1参与了肾小管上皮细胞的修复过程[11]㊂2 K I M -1的功能2.1 参与A K I 后的修复过程 肾小管上皮细胞极性丧失㊁去分化㊁凋亡㊁坏死与肾小管的损伤和修复过程相关,坏死的肾小管上皮细胞从基底膜脱落形成管型,去分化细胞移行至暴露的基底膜,增殖和再分化后使上皮细胞极性和功能得到重建[12]㊂I c h i m u r a l 等[13]研究发现,K I M -1表达阳性的肾小管上皮细胞有与巨噬细胞相似的吞噬性,K I M -1是磷脂酰丝氨酸受体,其介导损伤部位的细胞结合并吞噬凋亡㊁坏死细胞,抑制促炎症因子的活化㊂在多囊肾中,上皮细胞极性的丧失会诱导K I M -1表达,周围间质细胞增殖,其参与多囊肾中肾间质纤维化,导致了肾单位的损害[14]㊂2.2 参与免疫应答 由于人类K I M -1基因的定位㊃397㊃‘临床荟萃“ 2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,2016,V o l 31,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.包含了H A V c r-1㊁T i m家族的基因,与小鼠 T细胞气道高反应表型基因座 同源㊂T i m家族影响T细胞和巨噬细胞的分化,参与免疫应答㊂T i m-1表达于C D4+T h2细胞,且H A V c r可与甲型肝炎病毒相互作用,抑制T h2细胞分化减少哮喘的发病率㊂T i m-3表达于T h1细胞,可抑制巨噬细胞分化,下调免疫反应[15]㊂2.3释放胞外段对抗黏附性损伤 K I M-1向培养基中释放其可溶性的胞外段,其I g G结构域可与膜型K I M-1分子竞争性结合,使基底膜顶部的整合素失活,避免脱落细胞之间及脱落细胞与纤连蛋白的黏附,减少管型生成和小管堵塞;被释放的黏蛋白结构域位于肾小管腔面,干扰细胞间和细胞与肾小管间质的相互作用从而为上皮细胞提供抗黏附的保护层[16]㊂2.4参与肾间质纤维化 K I M-1阳性表达的肾小管周围间质和损伤区域中K I M-1阴性的肾小管周围有大量增殖细胞核抗原(P C N A)和平滑肌肌动蛋白(α-S MA)阳性表达,相比之下未损伤的K I M-1阴性的肾小管周围间质中P C N A阳性细胞较少㊂P C N A 和α-S MA可引起肌纤维母细胞增殖,导致肾间质纤维化㊂且从K I M-1阳性的萎缩肾小管周围纤维化和炎症反应中可以认为,K I M-1与间质细胞增生和纤维化相关联,参与多囊肾(P K D)肾间质纤维变性,也终将导致肾单位的进行性损害㊂3K I M-1与A K I3.1 K I M-1在A K I中的病生理学意义在缺血再灌注损伤中K I M-1阳性的近端肾小管上皮细胞有吞噬凋亡细胞和细胞碎片的功能㊂并且K I M-1结合凋亡细胞上的氧化低密度脂蛋白,与B细胞有类似的清道夫功能㊂Y a n g等[17]通过研究发现近端肾小管上皮细胞在A K I时有类似专业吞噬细胞功能,吞噬凋亡细胞和碎片,这一作用是通过与P I3K通路的调节亚基P85相互作用而实现的,K I M-1在A K I发生时可与P85相互结合,吞噬凋亡细胞或碎片,抑制N F-κB的活性,从而抑制先天免疫应答㊁减轻炎症反应㊂因此,肾小管上皮细胞在A K I发挥了类似于专业吞噬细胞的清道夫作用㊂有研究表明K I M-1是白细胞单免疫球蛋白样受体5(l e u k o c y t e m o n o-i mm u n o g l o b u l i n-l i k e r e c e p t o r5,L M I R5)/C D3的内源性配体,L M I R5是D A P12耦联活化受体,主要的表达部位是髓系来源的细胞,其与K I M-1结合的部位在I g G样结构域,不影响K I M-1与磷脂酰丝氨酸的结合和K I M-1介导的吞噬作用[18]㊂L M I R5敲除小鼠缺血再灌注模型中K I M-1表达上调,中性粒细胞浸润减少,肾小管坏死和管型均减轻,认为K I M-1与L M I R5的作用可能对髓系来源细胞有免疫调控作用㊂3.2 K I M-1作为A K I的生物学标志物肾小管上皮细胞受损时在金属蛋白酶作用下K I M-1的胞外段从胞体脱落,从而在尿中可被检测到,尿液中脱落的K I M-1与体内K I M-1的表达密切相关,可反映近端肾小管上皮细胞的损伤,因此尿K I M-1的检测可能会成为A K I诊断以及评判病情及预后的重要生物学标志㊂有研究表明,缺血再灌注级药物毒性损伤造成的A K I模型中,尿K I M-1明显高于血肌酐㊁尿素氮㊁尿乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N A G)㊁尿糖等,考虑K I M-1是A K I的早期诊断指标,且敏感性较高[19-20]㊂H a n等[21]对临床病例进行前瞻性研究,发现在缺血损伤后12小时尿中可检测到人K I M-1蛋白,且表达情况与肾组织一致,K I M-1升高的程度高于其他类型的急㊁慢性肾损伤,K I M-1升高1U则急性肾衰竭的可能性增大12倍,提示K I M-1除作为早期诊断指标外,还可用于对病情的检测㊂尿K I M-1的检测可使用E L I S A,检测范围为0~50μg/L,最低限为0.38μg/L[22]㊂急性肾小管坏死(A T N)所致的急性肾衰竭㊁糖尿病肾病和系统性红斑狼疮性肾病患者尿K I M-1水平比较,发现糖尿病肾病和系统性红斑狼疮肾病患者出现显著的蛋白尿之后尿K I M-1亦未明显增加,有助于鉴别A T N的病因和急慢性肾衰竭[23]㊂L i a n g o s等[24]发现尿K I M-1随急性生理功能和慢性健康状况Ⅱ评分(A P A C H EⅡ评分)和多脏器衰竭评分增加,认为尿K I M-1可作为预测急性肾衰竭患者不良临床后果的临床指标,尿K I M-1表达较高的A K I住院患者有较高的肾脏替代治疗和病死率风险㊂因此,认为K I M-1诊断急性肾衰竭,可避免肾活检造成的损伤,属于无创性检查,快速且有效㊂另有研究报道,K I M-1在A K I中患者尿液中的变化来评估K I M-1对于诊断A K I的作用,收集A K I㊁外伤㊁终末期肾脏病和健康对照组的血清㊁尿等临床资料,依据R I F L E标准将患者分为轻度和中重度,发现A K I 组尿K I M-1较其他组明显升高,其中中度A K I较轻度A K I升高幅度更大,提示在A K I发生时检测尿K I M-1有助于早期的诊断,而且K I M-1升高可能与氧化应激有关[25]㊂相似的报道,探讨了A K I患者尿㊃497㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.K I M-1及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L)的变化,分别收集A K I患者及慢性肾小球肾炎㊁慢性肾衰竭以及健康人的尿液做E L I S A,发现A K I组患者尿K I M-1与其他组差异有统计学意义,且不同分期间差异亦有统计学意义,血肌酐与K I M-1正相关,认为K I M-1是反映A K I的敏感生物学标志,且表达量的高低与疾病的严重程度有关[26]㊂H a n等[27]收集心脏术后90例患者,监测其K I M-1表达水平,发现36个患者在术后72小时之内就出现了A K I,术后立即测和3小时后测K I M-1的曲线面积分别为0.68和0.65,另外加测N A G和N G A L两种指标,发现3种指标联合监测相对于独立监测某种指标而言对术后A K I的患者敏感性更高㊂另一项相似的研究,发现术前K I M-1和α谷胱甘肽巯基转移酶(α-G S T)能够预测A K I的预后[28]㊂3.3 K I M-1可监测肾脏的药物或毒性损伤由于抗生素等肾毒性药物的非规范化使用,药物引起的A K I发病率逐渐升高[29]㊂因此,药物相关性A K I的诊断和干预变得愈发重要,研究发现不同程度的药物相关性A K I尿K I M-1的表达水平均高于其他组,升高的程度随病情加重而增加㊂并且,药物相关性A K I患者尿K I M-1较血肌酐和血清胱抑素C更早升高,可作为药物相关性A K I的早期诊断指标[30]㊂有学者应用内毒素刺激制作大鼠A K I模型E L I S A 法检测其血清㊁尿N G A L及尿K I M-1的变化,发现K I M-1的表达在内毒素刺激后呈时间依赖性并与肾组织的病变程度相一致,可作为监测A K I病情的指标,且随着损伤时间的延长K I M-1㊁N G A L㊁血肌酐均进行性升高[31]㊂有报道[32]发现在庆大霉素㊁汞㊁铬的肾毒性模型中,小剂量干预24小时即出现了肾组织和尿K I M-1的显著升高,且高水平持续到72小时,同等刺激下并未发现血肌酐㊁尿素氮等指标的明显变化㊂另给予大剂量氨基半乳糖的肝损伤物质后发现血清转氨酶升高,而尿K I M-1无明显波动,提示K I M-1在早期A K I中有高度敏感性和组织特异性㊂在顺铂㊁环孢素㊁雷帕霉素㊁叶酸等大鼠A K I模型中发现顺铂刺激可引起肾小管上皮细胞凋亡㊁坏死,刺激1~2天后近端肾小管上皮细胞表达K I M-1蛋白,同时尿K I M-1表达也随之升高;叶酸给药后24小时肾组织和尿中K I M-1均表达升高,且持续至给药7天后;环孢素和雷帕霉素均可引起K I M-1表达上调,其两药合用升高幅度明显强于单种给药,证明K I M-1参与了药物及毒物刺激引起的肾小管上皮细胞损伤这一过程㊂国内学者应用马兜铃酸(A A)制作肾小管上皮细胞损伤A K I模型[33]发现,体外培养的人近端肾小管上皮细胞(H K-2)给A A药物刺激,12小时后N G A L达峰并呈一过性,K I M-1在24~48小时持续较高水平表达㊂K I M-1作为肾小管上皮细胞受损时表达特异性升高的标志,具有敏感性高㊁操作性好等优点,可用于A K I的早期诊断和筛查,并且可监测疾病的严重程度,一定程度上可减少肾穿刺活检带来的创伤和后遗症等风险㊂K I M-1的生物学功能需要在科研工作中进一步阐明,尿K I M-1测定方法的研究和在临床的广泛开展将提高对A K I的防治能力㊂参考文献:[1] N i s u l aS,K a u k o n e n KM,V a a r aS T,e ta l.I n c i d e n c e,r i s kf a c t o r sa n d90-d a y m o r t a l i t y o f p a t i e n t s w i t h a c u t e k i d n e yi n j u r y i nF i n n i s h i n t e n s i v e c a r e u n i t s:t h e F I N N A K I s t u d y[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2013,39(3):420-428.[2] M e d v eL,A n t e k C,P a l o c z iB,e ta l.E p i d e m i o l o g y o fa c u t ek i d n e y i n j u r y i nH u n g a r i a n i n t e n s i v e c a r e u n i t s:am u l t i c e n t e r, p r o s p e c t i v e,o b s e r v a t i o n a l s t u d y[J].B M CN e p h r o l,2011,12:43.[3] O s t e r m a n n M,C h a n g RW.A c u t e k i d n e y i n j u r y i n t h ei n t e n s i v e c a r eu n i ta c c o r d i n g t o R I F L E[J].C r i tC a r e M e d,2007,35(8):1837-1843.[4] A h l s t röm A,T a l l g r e n M,P e l t o n e n S,e ta l.S u r v i v a la n dq u a l i t y o fl i f eo f p a t i e n t sr e q u i r i n g a c u t er e n a lr e p l a c e m e n t t h e r a p y[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2005,31(9):1222-1228.[5] L a u k k a n e nA,E m a u s L,P e t t i läV,e t a l.F i v e-y e a r c o s t-u t i l i t ya n a l y s i s o f a c u t e r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y:a s o c i e t a lp e r s p e c t i v e[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2013,39(3):406-413.[6] G o p a l I,B h o n a g i r i S,R o n c oC,e t a l.O u t o f h o s p i t a l o u t c o m ea n d q u a l i t y o fl i f ei n s u r v i v o r so fc o mb i n e d ac u t e m u l t i p l eo r g a na n dr e n a lf a i l u r et r e a t e d w i t hc o n t i n u o u sv e n o v e n o u sh e m o f i l t r a t i o n/h e m o d i a f i l t r a t i o n[J].I n t e n s i v e C a r e M e d,1997,23(7):766-772.[7] K o r k e i l aM,R u o k o n e nE,T a k a l a J.C o s t s o f c a r e,l o n g-t e r mp r o g n o s i s a n d q u a l i t y o f l i f e i n p a t i e n t s r e q u i r i n g r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y d u r i n g i n t e n s i v ec a r e[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2000,26(12):1824-1831.[8] G a mm e l a g e rH,C h r i s t i a n s e nC F,J o h a n s e n M B,e ta l.O n e-y e a rm o r t a l i t y a m o n g D a n i s h i n t e n s i v e c a r e p a t i e n t sw i t h a c u t ek i d n e y i n j u r y:ac o h o r ts t u d y[J].C r i tC a r e,2012,16(4): R124.[9]I c h i m u r a T,B o n v e n t r e J V,B a i l l y V,e t a l.K i d n e y i n j u r ym o l e c u l e-1(K I M-1),a p u t a t i v e e p i t h e l i a l c e l l a d h e s i o nm o l e c u l ec o n t a i n i n g a n o v e li mm u n o g l o b u l i n d o m a i n,i su p-r e g u l a t e d i n r e n a l c e l l s a f t e r i n j u r y[J].JB i o lC h e m,1998,273(7):4135-4142.[10] B jör k r o t hK J,S c h i l l i n g e rU,G e i s e nR,e t a l.T a x o n o m i c s t u d y㊃597㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. 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