头孢地尼在儿科感染性疾病治疗中的作用

9～11 d进行疗效评价 ,临床治愈率 :头孢地尼组 80% ( 152 / 190) ,头孢丙烯组 8215% ( 151 /183 ) ,经分析二者的临床疗 效及患儿的依从性差异无统计学意义 。头孢地尼组腹泻和 副反 应 的 发 生 率 分 别 是 718%、13% ; 头 孢 丙 烯 组 分 别 为 412%、12% ,两组间差异无统计学意义 。
一 、药代动力学和药效学 头孢地尼是将头孢克肟 7位侧链上的羟甲基亚氨基取 代为羟亚氨基 ,不仅保持了头孢克肟对 G- 菌的抗菌效力 ,而 且还增强了现有口服头孢菌素对 G+菌的作用 ,尤其是对葡 萄球菌的抗菌效力 。头孢地尼对 13种 β内酰胺酶稳定 ,同 时头孢地尼与青霉素结合位点有较高的亲和力 ,主要作用于 青霉素结合蛋白 2 ( PBP2 )和青霉素结合蛋白 3 ( PBP3 ) ,通 过破坏细胞壁的形成从而导致细菌死亡 。 头孢 地 尼 的 最 小 杀 菌 浓 度 (MBC ) 与 最 低 抑 菌 浓 度 (M IC)比较接近 ,MBC或 M IC是其重要的抗菌活性指标 ,二 氧化碳和离子铁的存在以及 pH 值 ( 515 ～8 )的பைடு நூலகம்变都不会 影响 M IC[2 ] 。与其他头孢菌素类药物不同 ,头孢地尼具有较 长的抗生素后效应 ( PAE) ,其作用机制可能与头孢地尼免疫 调节作用有关 。据报道 ,低浓度 (0103～0106 mg /m l)头孢地 尼即可明显提高吞噬细胞对异物的吞噬能力 ,并且此作用在 去除头孢地尼后 ,仍可持续存在约 130 m in。而同为第 3 代 头孢菌素的头孢克肟则无此作用 。
二 、口感和气味 Power等 [5 ]对 715名 4～8岁的儿童志愿者进行头孢地 尼 、头孢丙烯 、阿莫西林 /克拉维酸钾 (AM P /CA ) 、阿奇霉素 (希舒美 )的口感和气味比较 。将 4 种药物均制成混悬液 , 形成 6个随机单盲交叉实验 。请受试者感觉每种药物的味 道和气味 ,并使用一种视觉“笑脸 ”量表指出更喜欢那种药 物 。将评价转化成从 5 (“很好 ”)到 1 (“很不好 ”)的数值积 分 。每种用药比较都归入一项单中心和多中心研究进行评 价 。结果显示 ,儿童受试者对头孢地尼混悬液的口感评价在 统计学上显著优于 AM P /CA、头孢丙烯 ,气味评价显著优于 AM P /CA、头孢丙烯 、阿奇霉素的气味 。头孢地尼是一种口 感好 、受欢迎的混悬液 ,有力支持头孢地尼在儿童感染治疗 中的广泛应用 。 三 、临床疗效和安全性 头孢地尼的适应证是轻 、中度细菌感染 ,包括社区获得 性肺炎 、慢性支气管炎急性加重 、急性上颌窦鼻窦炎 、咽扁桃 体炎以 及 皮 肤 和 软 组 织 感 染 。在 儿 科 又 以 急 性 中 耳 炎 ( acute otitis media, AOM ) 、链球菌咽扁桃体炎和皮肤软组织 感染为主 。头孢地尼的副作用主要有腹泻 、恶心 、呕吐及皮 疹 ,但一般较轻微 ,发生率较低 ,故安全性较高 。 11 急性中耳炎 : B lock等 [6 ]采用多中心双盲对照研究比 较头孢地尼和头孢丙烯对 AOM 的疗效 。共有 373名接受了 评价 ,随机分为 2组 ,分别进行头孢地尼 7 mg / kg ( 2 次 / d × 5 d) ,头孢丙烯组 15 mg/ kg ( 2 次 / d ×10 d) 。在研究的第
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响。 目前很少有关于头孢地尼的组织和体液渗透性方面的
数据报道 。在针对健康成人志愿者的研究中 ,均观察到有相 当浓 度 渗 透 入 水 疱 液 ( 84% ～ 108% ) 、支 气 管 黏 膜 组 织 (31% ～34% ) 、支气管上皮层液体 ( 12% ～15% ) 、扁桃体组 织 (24% ) ,上颌窦和筛窦黏膜组织 ( 16% ) ,在儿童急性细菌 性中耳炎患者中 ,给予单次 7 mg/ kg和 14 mg/ kg剂量的头孢 地尼 3 h 后 , 中 耳 液 中 平 均 药 物 浓 度 是 相 应 血 浆 浓 度 的 15%。
B lock等 [8 ]采用多中心随机双盲对照研究来比较 3种治 疗方案对急性化脓性中耳炎的有效性和安全性 。 384 例急 性化脓性中耳炎患儿随机分成 3 组 ,随机接受头孢地尼 Qd 组 (14 mg/ kg) 、头孢地尼 B id组 [ 7 mg/ ( kg·次 ) ]、AM P /CA 组 [ 40 mg/ ( kg·d) ,分 3次 ]的治疗 ,疗程均为 10 d。治疗结 束后 2～4 d进行评价 : 3种治疗方案的临床成功率 (治愈和 好转 )基本相似 ,分别为 8313%、8016%、86%。副反应发生 率头孢地尼 Qd组 14% ,头孢地尼 B id组 23% , AM P /CA 组 42% ,其中尤以腹泻为主 , AM P /CA 组腹泻发生率最高 ,达到 35% ,与头孢地尼 Qd组 10%和头孢地尼 B id组 13%相比 , 差异有统计学意义 。而皮疹的发生率分别为 5%、6%、8% , 差异无统计学意义 。
在儿童 ,头孢地尼的吸收速度非常快 ,一 次 空 腹口 服 3～6 mg / kg,达到血浆峰值浓度的时间 ( Tmax)约 3 h,血浆 峰浓 度 ( Cmax) 为 0192 ～ 1131 μg/m l, 3 ～ 4 μg /m l ( 14 mg/ kg) ,消除半衰期 ( T1/2 ) 为 118～119 h,血浆浓度时间曲 线下面积 (AUC)是 (69 ±15) (mg·h) /L。血浆蛋白结合率 ( PPB ) 为 61% ～ 73% , 胶 囊 剂 型 的 生 物 利 用 度 范 围 为 16% ～21% ,混悬液剂型的生物利用度则比胶囊剂型高出 20%。服药 1 h前后进食高脂饮食会轻微影响头孢地尼的 吸收率和吸收程度 ,但是对生物利用度却没有明显的影响 。 虽然有报道同时服用镁 2铝氢氧化物制酸剂可使头孢地尼的 生物利用度降低 38% [3 ] 。但是铁强化婴儿制剂并没有对健 康婴儿的混悬液制剂中头孢地尼的生物利用度产生显著影
头孢地尼 ( cefdinir) ,是一种半人工合成的第 3 代头孢 菌素 ,属广谱抗生素 ,对 β内酰胺酶和头孢菌素酶稳定 ,对革 兰阳性 ( G+ ) 、G- 菌均有较好的抗菌活性 ,包括肺炎链球菌 、 葡萄球菌 、化脓性链球菌 、流感嗜血杆菌以及卡他莫拉菌 。 经过多年研究和临床应用 ,证明头孢地尼具有抗菌活性高 、 口服吸收好 、血药浓度高和组织分布广及口感好等优点 ,临 床对呼吸道轻中度感染及皮肤软组织感染等疗效好 。
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·综述 ·
头孢地尼在儿科感染性疾病治疗中的作用
葛艳玲 朱启镕
目前 ,儿科门诊病例仍以呼吸道感染为主 ,病原菌以肺 炎链球菌 、流感嗜血杆菌 、化脓性链球菌及葡萄球菌常见 。 此外近年一些产 β内酰胺酶的革兰阴性 ( G- )细菌的感染 率亦在增加 。考虑到儿童尤其是婴幼儿本身的一些特点 ,儿 科门诊患儿“理想 ”的抗菌药物应具备下列特征 : 临床疗效 好 、杀菌活性高 、能有效渗入炎症部位 、合适的抗菌谱 、最佳 的药代动力学和药效学性质 、轻微的不良反应以及患儿较好 的依从性 。但现有的口服头孢菌素和碳青霉烯类抗生素都 存在一定的缺憾 :青霉素类及 1代头孢菌素对产 β内酰胺酶 的菌株及 G- 细菌的抗菌活性较低 ;而头孢丙烯对流感嗜血 杆菌 、卡他莫拉菌的抗菌活性不高 ;头孢呋辛口味较差 ;头孢 克肟对肺炎链球菌有轻至中度的抗菌活性 ,对金黄色葡萄球 菌没有抗菌作用 ;头孢布烯抗菌活性与头孢克肟相似 ;标准 剂量的头孢泊肟对金黄色葡萄球菌有轻微的抗菌作用 ,其混 悬剂的口感较差 [1 ] 。
作者单位 : 200032 上海 ,复旦大学儿科医院传染病研究室
David等 [3 ]进行了一项实验来比较头孢地尼和其他口 服头孢菌素的体外抗菌活性 ,包括头孢氨苄 ( Ⅰ代 ) 、头孢克 洛 ( Ⅱ代 ) 、头孢呋辛 ( Ⅱ代 )和头孢泊肟 ( Ⅲ代 )等 。与其他 药物相比 ,头孢地尼对 A、B、C、F、G组链球菌 ,表皮葡萄球菌 (M SSE)和金黄色葡萄球菌 (M SSA )有相当或更好的抗菌活 性 ;头孢地尼对肺炎链球菌 (包括对青霉素敏感的肺炎链球 菌和对青霉素中介的肺炎链球菌 )的体外抗菌活性与头孢 呋辛 、头孢泊肟相当 ,且优于其他药物 ;对流感嗜血杆菌的体 外抗菌活性 ,头孢地尼与头孢呋辛 、头孢泊肟相当 ,优于头孢 氨苄和头孢克洛 ,但弱于头孢哌哃 。所有的实验药物对肠球 菌 、产单核细胞李斯特菌体外均无抗菌活性 。
B lock等 [7 ]研究了头孢地尼对 AOM 治疗的微生物清除 率和临床有效性 。177例 6个月 ～12 岁的 AOM 患儿中 134 例的穿 刺 液 中 培 养 出 了 病 原 菌 , 其 中 肺 炎 链 球 菌 69 例 (5115% ) 、流感嗜血杆菌 44例 (3218% ) 、β内酰胺酶阳性的 卡他莫拉菌 15 例 ( 1115% ) 、化脓性链球菌 6 例 ( 415% ) 。 经为期 5 d的头孢地尼 ( 7 mg / kg, 2次 / d)治疗 ,临床治愈率 和微 生 物 清 除 率 分 别 是 7714%、73% , 副 反 应 发 生 率 为 16% ,其中 11%为腹泻 。对于普通病原菌如耐青霉素的肺 炎链球菌 、产 β内酰胺酶的病原菌所引起的非顽固性 AOM , 头孢地尼具有很好的疗效 。
肖永红等 [4 ]采用琼脂糖对倍稀释法测定头孢地尼对 651株临床分离菌的体外抗菌活性 ,并测定其 M IC。实验结 果显示 ,头孢地尼对青霉素敏感的金黄色葡萄球菌和表皮葡 萄球菌的抗菌作用与头孢唑啉 、头孢呋辛相似 ,较头孢他啶 强 ,对 M SSA、M SSE的 90%抑菌药物浓度 (M IC90 )分别为 1 mg/L、015 mg /L ,M SSA、M SSE的敏感率分别为 97%、100%。 耐青 霉 素 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA ) 和 表 皮 葡 萄 球 菌 (MRSE)以及肠球菌 ,对头孢地尼亦耐药 ,M IC90分别为 > 128 mg/L , 8 mg/L , > 128 mg/L。头孢地尼对 G- 菌的抗菌活性 与头孢他啶相似 ,对大肠埃希菌 、肺炎克雷伯菌 、伤寒杆菌 、 痢疾杆菌及奇异变形杆菌的 M IC90分别为 2、4、10、25、2 mg/ L ,细菌敏感率分别为 85%、88%、100%、100%、88%。对大 肠埃希菌 、痢疾杆菌的抗菌活性较阿米卡星 、左氧氟沙星 、司 帕沙星强 。与口服头孢菌素比较 ,头孢地尼抗肠杆菌科细菌 活性与头孢克肟 、头孢布烯 ( Ⅲ代 )相似 ,远较头孢克洛 、头 孢呋辛强 。头孢地尼是第 3代口服头孢菌素中抗葡萄球菌 活性最强者 ,同时头孢地尼对肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 、卡 他莫拉菌 、淋球菌也具强大抗菌活性 。
头孢地尼 药 代 动 力 学 的 一 个 特 点 是 , 成 人 单 次 口 服 200～400 mg时 ,呈线性的剂量 2浓度依赖关系 ,而单次口服 超过 400 mg时则线性关系消失 ,考虑是吸收饱和的原因 。 在儿童的研究结果与之相似 [2 ] 。成人体内的头孢地尼主要 通过肾脏途径以药物原型排出 。但是在儿童则不尽相同 ,儿 童体内以药物原型排出的只占全部药量的 217% ～1217%。 年幼儿童 ( 0 ～3 岁 ) 的 全 身 清 除 率 高 于 年 长 儿 童 ( 4 ～12 岁 ) ,与其他 β内酰胺类抗生素的数据一致 。对于肾功能正 常的患儿 ,每天给药 1～2次不会发生药物成倍累积 ,多剂量 的药代动力学和单剂量给药相似 。有肾功能障碍时 ,依障碍 程度 ,药物向尿中的排泄延迟 ,可见到血浆峰浓度上升和半 衰期延长 。有研究评价了成人肾功能不全对头孢地尼药代 动力学的影响 ,头孢地尼的全身清除率和肾脏清除率的降低 与肌酐清除率 (CrCl)的下降成正比 ,而且进行血液透析者的 药物清除率明显高于不透析者 [3 ] 。