胶原代谢相关信号通路研究进展

・综　述・　中国医药导报２０１７年４月第１４卷第ｌ０期　胶原代谢相关信号通路研究进展　

李倩男　洪莉　武汉大学人民医院妇产科，湖北武汉４３００６０　

【摘要】胶原蛋白是一类结构独特的蛋白质，广泛存在于哺乳动物中，是结缔组织的主要结构元素，与机体的疾病　和衰老关系密切。胶原的代谢过程由一系列信号转导通路和细胞因子共同调控，ＴＧＦ一［３／Ｓｍａｄ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、　Ｗｎｔ、ＮＦ—ＫＢ等众多信号通路网络交互影响，共同介导胶原合成与分解的代谢过程。本文将对参与胶原代谢主要　的信号通路进行综述。　【关键词】胶原代谢；ＭＭＰｓ；ＴＩＭＰｓ；信号通路　【中图分类号】Ｒ５８９　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７３＝７２１０（２０１７）０４（ａ）－００５６－０４　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｏｆ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ＬＩ　Ｑｉａｎｎａｎ　ＨＯＮＧ　Ｌｉ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，Ｒｅｎｍｉｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｕｂｅｉ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｗｕｈａｎ　４３００６０，　Ｃｈｉｎａ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃｏｌｌａｇｅｎ，ａ　ｋｉｎｄ　ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｗｉｔｈ　ｓｐｅｃｉａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｗｉｄｅｌｙ　ｆ０ｕｎｄ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｉｔ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｅｌｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ　ｔｉｓｓｕｅ，ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ａｇｉｎｇ．Ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｉｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ａｎｄ　ａ　ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ＴＧＦ一［３／Ｓｍａｄ，ＰＩ３Ｋ／　Ａｋｔ，ＭＡＰＫ，Ｗｎｔ，ＮＦ—ＫＢ　ａｎｄ　ｍａｎｙ　ｏｔｈｅｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｅｏ—ｒｅｇｕｌａｔｅ　ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｏｆ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｓｙｎ—　ｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｗｉｌｌ　ｒｅｖｉｅｗ　ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ＭＭＰｓ；ＴＩＭＰｓ；Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　

胶原蛋白是结缔组织的主要成分．存在于大多数　薄壁器官的间质。作为细胞外基质的支架结构起到稳　定组织的作用并维持它们的完整性。胶原代谢对某些　疾病的发生发展至关重要．纤维化病变最常见类型由　Ｉ、Ⅲ型胶原蛋白比例失衡导致，Ｉ、Ⅲ型胶原的合成和　降解失衡是肝纤维化的重要机制【１－２］，ＩＶ型胶原合成异　常可导致肾细胞外基质沉积，肾小球间质纤维化，最终　可发展为‘肾功能衰竭［３１。胶原代谢是由一系列信号通　路共同控制的结果，研究胶原代谢的信号通路对诊断　及治疗由胶原代谢异常引起的疾病具有重要的意义。　１胶原蛋白生物学特性及代谢　１．１胶原蛋白的类型、结构与分布　目前在脊椎动物中确认的胶原类型有２８种，由　至少４６个不同的多肽链（　链）形成［４１，每种胶原蛋白　均由３条左手螺旋构型的ｄ链组成，３条链又相互缠　绕形成右手超螺旋结构。０Ｉ链由重复的ＧＸＹ序列组　匿金项目】国家自然科学基金面上项目（８１４７１４４２、８１２７０６８４）。　【作者简介】李倩男（１９９１一），女，武汉大学人民医院２０１５级　妇产科学在读硕士研究生；研究方向：盆底功能障碍性疾病　和妇科肿瘤。　【通讯作者】洪莉（１９７０一），女，博士，教授，主任医师，博士研　究生导师；研究方向：盆底功能障碍性疾病和妇科肿瘤。　ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＨＥＲＡＬＤ　Ｖｏ１．１４　Ｎｏ．１０　Ａｐｒｉｌ　２０１７　成．Ｇ是甘氨酸，起着限制螺旋结构的作用，ｘ和Ｙ代　表其他氨基酸，大多为脯氨酸和羟脯氨酸［５１。根据胶原　的结构和功能不同，可分为以下７类：①纤维胶原，包　括Ｉ、Ⅱ、Ⅲ、Ｖ、Ⅺ、Ｘ　ＸⅣ和Ｘ　ＸⅦ型胶原，分布在皮　肤、骨、韧带等部位；②网状胶原，包括Ⅳ、Ⅷ和Ｘ型胶　原，分布于皮肤、基底膜、肾脏等部位；＠ＦＡＣＩＴｓ（纤维　相关胶原），包括Ⅸ、Ⅻ、ＸⅣ、ＸⅥ、ＸⅨ一Ｘ　ＸⅡ型胶　原，分布于皮肤、胃肠、软骨等部位；④ＭＡＣＩＴｓ（膜相　关胶原），包括ＸⅢ、ＸⅦ、Ｘ　ＸⅢ、Ｘ　Ｘ　Ｖ型胶原，分　布于心、上皮等处；⑤锚状纤维，主要是皮肤和膀胱的　Ⅶ型胶原；⑥串珠状胶原，包括Ⅵ、Ｘ　ＸⅥ和Ｘ　ＸⅧ型　胶原，软骨、肌肉等部位较多；⑦内皮抑素胶原，包括　Ｘ　Ｖ和ＸⅧ型胶原，主要分布于基底膜等部位　。　１．２胶原蛋白合成与降解　胶原蛋白主要由成纤维细胞合成和分泌，再经过　一系列修饰后形成。首先以ｍＲＮＡ为模板在粗面内　质网核糖体上合成前肽链，链间再形成二硫键以合成　前胶原ＯＬ链．每三条链羟化形成前胶原分子后由高尔　基体分泌至胞外，前胶原肽酶切除其Ｎ和ｃ端肽形成　原胶原，最后经共价交联聚合成胶原纤维。正常情况　下，大部分新合成胶原分泌至胞外前已被降解，只有　少部分胶原形成成熟的胶原纤维。　中国医药导报２０１７年４月第１４卷第ｌ０期　胶原蛋白的降解主要通过胶原酶实现，胶原酶一　般以无活性形式存在于组织中。胶原代谢与基质金属　蛋白酶ＭＭＰｓ的表达及活性有关，ＭＭＰｓ是一类含锌　原子并依赖钙原子的内切酶。包括８０个氨基酸残基组　成的氨基端结构域和２００个氨基酸的血红蛋白组成　的羧基端结构域。除能降解胶原蛋白等细胞外基质外，　还能激活其他ＭＭＰｓｔ６］。组织可合成胶原酶抑制剂，如　组织金属蛋白酶抑制剂（ＴＩＭＰｓ），ＴＩＭＰｓ可与活化的　ＭＭＰｓ等比例结合成复合体以抑制其活性，进而抑制　对Ｉ、Ⅲ型胶原的降解　。生理情况下。胶原酶活化与　抑制保持相对平衡，胶原的转化率维持相对稳定。　２胶原代谢相关信号通路　．胶原代谢受ＴＧＦ—ＷＳｍａｄ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、Ｗｎｔ、　ＮＦ—ＫＢ等信号通路的调控，各通路之间纵横交错、相　互影响，共同介导胶原代谢过程。　２．１　ＴＧＦ一￣／Ｓｍａｄ通路　转化生长因子ｐ（ＴＧＦ—ｐ）是与胶原代谢关系最　密切的细胞因子，目前已在哺乳动物体内发现了３种　异构体，即ＴＧＦ—ｐｌ、ＴＧＦ—ｐ２、ＴＧＦ—ｐ３，其中以ＴＧＦ—ｐｌ　生物活性最强。Ｓｅｆａｔ等［８］发现３种ＴＧＦ—Ｂ异构体均　可增加骨细胞中Ｉ型胶原表达。ＴＧＦ—Ｂ　１能使大多数　胶原基因ｍＲＮＡ水平提高或蛋白产物增加。还能抑　制ＭＭＰｓ分泌和促进ＴＩＭＰｓ表达来抑制胶原蛋白的　降解『９ｌ。ＴＧＦ—Ｂ对胶原的调控机制主要有以下几种：　①刺激胶原ｍＲＮＡ表达。在转录水平调控胶原基因　表达；②抑制胶原酶等金属蛋白酶的分泌和刺激金属　蛋白酶抑制剂的表达，抑制胶原降解；③增加成纤维　细胞内脯氨酸强化．稳定原胶原分子；④抑制溶酶体　产物，抑制细胞内部原胶原降解；⑤通过自分泌方式　间接调控胶原表达。　Ｓｍａｄ蛋白为ＴＧＦ—Ｂ信使蛋白分子，通过介导　ＴＧＦ—Ｂ信号从胞膜传人胞核发挥功能。Ｙａｏ等【　０］发现　Ｓｍａｄ２和Ｓｍａｄ３均可以激活纤维化过程；ＴＧＦ—Ｂ可　以诱导ＴＩＭＰ一１生成以抑制细胞外基质降解，肝星状　细胞中Ｓｍａｄ２基因敲减可以增加Ｉ型胶原蛋白表达，　过表达Ｓｍａｄ２可抑制ＴＩＭＰ一１。增加ＭＭＰ一２表达来减　少胶原蛋白表达．而敲减Ｓｍａｄ３基因可减少Ｉ型胶原　蛋白表达来减轻纤维化【Ｉｌ】；研究发现　肾小管Ｓｍａｄ４　基因敲除可以减少ＴＧＦ一６１作用下肾脏成纤维细胞　的细胞外基质降解。Ｓｍａｄ在ＴＧＦ—Ｂ信号转导中的作　用可以分为３种类型：途径限制性Ｓｍａｄ蛋白（Ｒ—　Ｓｍａｄｓ），公共介体性Ｓｍａｄ蛋白（Ｃｏ～Ｓｍａｄｓ），抑制性　Ｓｍａｄ蛋白（Ｉ－Ｓｍａｄｓ）。当ＴＧＦ—ｐｌ与细胞膜上受体　ＴＳＲｎ结合后，ＴＢＲＩ激活，Ｓｍａｄ２或Ｓｍａｄ３　Ｃ末端磷　酸化再与Ｓｍａｄ４形成异聚体转录复合物，移位至胞核　・综　述・　与特定ＤＮＡ结合，通过与转录因子相互作用来诱导目　的基因转录，Ｓｍａｄ７是抑制性Ｓｍａｄ，抑制Ｓｍａｄ２或　Ｓｍａｄ３磷酸化。　２．２　ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路　ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路是细胞中主要参与增殖、分化、凋　亡等功能的重要通路，当受到胞外信号刺激后．ＰＩ３Ｋ的　催化亚基将底物ＰＩＰ２转变为ＰＩＰ３，ＰＩＰ３与细胞内信　号蛋白ＡＫＴ和ＰＤＫ１结合，促使ＰＤＫ１磷酸化ＡＫＴ蛋　白的Ｓｅｒ４７３和Ｔｈｒ３０８，进而完全活化通路。ＰＴＥＮ是　通路的负性调控因子，可拮抗ＰＩ３Ｋ作用，有磷酸酶活　性，使ＰＩ３Ｋ作用的底物发生去磷酸化，ＰＩＰ３脱磷酸形　成ＰＩＰ２来阻断通路　。　ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路是胶原代谢中重要的信号通路。　研究【】４１发现ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路激活与Ｉ型胶原蛋白增加　有关，应用ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路抑制剂可抑制Ｉ型胶原蛋　白增加。Ｙｕ等Ｉｌ５研究发现，在结膜下注射ｍｉＲ一２９ｂ可　以抑制ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路，从而减少胶原沉积和抑制成　纤维细胞增殖。王慧斤等【　ｑ发现在大鼠肝星状细胞中应　用硫化氢可以激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路来增加Ｉ、Ⅲ型胶　原蛋白的表达。　２．３　ＭＡＰＫ通路　ＭＡＰＫ是细胞质与胞核联系的重要通路。在细胞　生理过程中起重要调节作用。ＭＡＰＫ家族主要分为　三大类：ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶（ｐ３８）、细胞外信号　调节激酶（ＥＲＫ）和ｃ－Ｊｕｎ氨基末端激酶（ＪＮＫ）。ＭＡＰＫ　级联反应中心环节主要由ＭＡＰ３Ｋ、ＭＡＰ２Ｋ和ＭＡＰＫ　组成。当特异性刺激因素作用时，下游ＭＡＰ３Ｋ激活，　ＭＡＰ２Ｋ的Ｓｅｒ／Ｔｈｒ残基磷酸化，活化的ＭＡＰ２Ｋ磷酸化　ＭＡＰＫ的Ｔｈｒ／Ｔｙｒ位点，最大程度激活ＭＡＰＫ。　ＭＡＰＫ通路对胶原代谢有显著调节作用。研究［１７Ｊ　发现磷酸化的ｐ３８ＭＡＰＫ参与介导软骨细胞中ＭＭＰ一　１３的合成．可导致Ⅱ型胶原降解。ＥＲＫ通路由ＥＲＫ１　和ＥＲＫ２组成．Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥ　ＥＲＫ是ＥＲＫ通路的主　要途径。研究＿ｌ　８Ｉ表明ＥＲＫ通路与胶原代谢相关，丝氨　酸蛋白酶抑制剂ＳＥＲＰＩＮＥ２通过抑制ＥＲＫ１／２通路和　下游ＮＦ—ＫＢ转录因子来抑制ＭＭＰ一２３活性；Ｚｈａｎｇ　等㈣报道在大鼠肺纤维化模型中，纤溶酶原激活抑制　剂在抑制ＥＲＫ１／２通路后，肺组织内Ｉ、Ⅲ型胶原蛋　白的表达明显下降；Ｈｕａｎｇ等　抑制压力性尿失禁患　者的原代阴道成纤维细胞ＥＲＫ１／２通路后，发现阴道　成纤维细胞分泌Ｉ、Ⅲ型胶原蛋白的能力明显下降。．　２．４Ｗｎｔ信号通路　Ｗｎｔ信号通路与细胞分化、生长、凋亡等过程有　关．主要有Ｗｎｇ￥一ｃａｔｅｎｉｎ、ＷｎｆｆＣａ　和Ｗｎｔ／ＰＣＰ　３条　胞内转导途径，Ｗｎｔ／￥一ｃａｔｅｎｉｎ通路是最经典的信号