【终】脂质代谢对肝再生影响的分子机理总结

问题二肝脏在脂类代谢中有何作用：肝在脂类的消化、吸收、分解、合成以及运输等代谢过程中均起重要作用。

（一）促进脂类的消化吸收肝分泌胆汁，胆汁中含有胆汁酸盐，胆汁酸盐是胆固醇在肝内的转变产物，它可乳化脂类、促进脂类的吸收。

肝损伤时，肝细胞分泌胆汁的能力下降；胆道阻塞时，胆汁排出障碍，在这些情况下均可出现脂类的消化、吸收不良，产生厌油腻及脂肪泻等临床症状。

（二）肝脏是脂肪分解、合成和改造的主要场所肝内脂肪酸的β氧化甚为活跃，也是酮体生成的主要场所，肝生成酮体但不能氧化利用酮体，必须由血液运到肝外其它组织才能进一步氧化分解。

（三）肝脏是胆固醇代谢的主要器官肝还是人体中合成胆固醇最旺盛的器官。

肝合成的胆固醇占全身合成胆固醇总量的80％以上，是血浆胆固醇的主要来源。

此外，肝还合成并分泌卵磷脂（磷脂酰胆碱）胆固醇酰基转移酶，使血液中胆固醇转变为胆固醇酯。

肝损伤严重时，不仅影响胆固醇的合成，而且影响卵磷脂胆固醇酰基转移酶的生成，故除可出现血浆胆固醇下降外，血浆胆固醇酯的降低往往出现更早和更明显。

（四）肝脏是合成磷脂、脂蛋白的主要场所肝不仅合成极低密度脂蛋白（VLDL），同时还是降解低密度脂蛋白（LDL）的主要器官，极低密度脂蛋白从肝内输出甘油三酯的脂蛋白。

因此，不论什么原因引起极低密度脂蛋白合成减少，可使甘油三酯在肝细胞中堆积引起脂肪肝。

为什么肝脏能合成酮体却不能利用酮体：肝脏线粒体内含有各种合成酮体的酶类，但是缺乏利用酮体的酶，所以肝脏产生的酮体要运输到肝外进行分解氧化。

具体如下：（1）肝脏中不存在β-酮脂酰CoA转移酶（2）乙酰乙酸不能活化为乙酰乙酰CoA，所以不能在肝脏中进一步代谢氧化。

（3）β-羟丁酸经β-羟丁酸脱氢酶氧化为乙酰乙酸后同样不能在肝脏中进一步氧化。

所以肝脏中合成的酮体不能在肝脏代谢。

酮体生成对机体有何意义：（1）酮体易运输：长链脂肪酸穿过线粒体内膜需要载体肉毒碱转运，脂肪酸在血中转运需要与白蛋白结合生成脂酸白蛋白，而酮体通过线粒体内膜以及在血中转运并不需要载体。

脂蛋白代谢一般说来, 人体内血浆脂蛋白代谢可分为外源性代谢途径和内源性代谢途径。

外源性代谢途径是指饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程;而内源性代谢途径则是指由肝脏合成VLDL, 后者转变为IDL和LDL,LDL 被肝脏或其它器官代谢的过程。

此外, 还有一个胆固醇逆转运途径, 即HDL的代谢。

一、外源性代谢途径CM是在十二指肠和空肠的粘膜细胞内合成。

小肠粘膜吸收部分水解的食物中所含甘油三酯、磷脂、脂肪酸和胆固醇后, 肠壁细胞能将这些脂质再酯化, 合成自身的甘油三酯和胆固醇酯; 此外, 肠壁细胞还能合成Apo B48和ApoAI; 在高尔基体内脂质和载脂蛋白组装成乳糜微粒, 然后分泌入肠淋巴液。

原始的CM不含有Apo C, 由Apo B48、Apo AI和Apo AII与极性游离胆固醇、磷脂组成单分子层外壳, 包住非极性脂质核心。

在淋巴液中原始CM接受来自于HDL 的Apo E 和Apo C后逐渐变为成熟, 然后经由胸导管进入血液循环。

因为Apo CII是LPL的辅酶, CM获得Apo C后, 则可使LPL激活。

CM的分解代谢是发生在肝外组织的毛细血管床,在此LPL水解CM中的甘油三酯, 释放出游离脂肪酸。

从CM中水解所产生的脂肪酸被细胞利用, 产生能量或以能量的形式贮存。

在脂解的过程中, CM所含Apo AI和Apo C大量地转移到HDL, 其残余颗粒──CM残粒则存留在血液中, 其颗粒明显变小, 甘油三酯含量显著减少, 而胆固醇酯则相对丰富。

CM残粒是由肝脏中的Apo E受体分解代谢。

CM在血液循环中很快被清除, 半寿期小于1小时。

由于Apo B48始终存在于CM 中, 所以Apo B48可视为CM及其残粒的标致, 以便与肝脏来源的VLDL(含Apo B100)相区别。

图1-1-1. 外源性脂蛋白代谢示意图由上可见, CM的生理功能是将食物来源的甘油三酯从小肠运输到肝外组织中被利用。

LXRs在脂质代谢中的调节机制肝核受体（LXRs）是一种配体激活型转录因子，在脂代谢中是核心调控基因，作为氧化固醇激活的核受体，参与调节脂类代谢的多种基因的表达和促进胆固醇的外流，并通过抑制动脉壁许多炎症介质的产生，从而阻碍动脉粥样硬化（AS）的形成。

1 LXRs概述LXR在胆固醇的代谢中起到重要的调节作用。

胆固醇是机体内必不可少的营养成分，其代谢失衡会造成诸如高胆固醇血症、动脉粥样硬化等严重疾病。

因此，胆固醇的代谢平衡受到多种因素的精密调节。

胆固醇负荷也能诱导出LXR的靶基因，但是无论是胆固醇酯还是游离胆固醇都不是LXR 的配体，而必须转化为氧化型胆固醇才能发挥对LXR转录活性。

非甾体类肝核受体（LXR）就是其重要调节因素之一。

LXR是一种氧化固醇激活的核受体，也是多种细胞内胆固醇含量的感受器。

LXR与靶基因上游的LXR应答元件（LXRE）结合，调节特定基因的表达。

1.1核受体结构和功能概述核受体是编码转录因子的一个超基因家族，包括48个成员，分为甾体类和非甾体类。

前者有12种，包括雌激素和雄激素受体，以同源二聚体的形式与靶基因结合发挥作用。

后者有36种，包括肝x受体（LXRs）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等，主要通过与类视黄醇X受体（RXRs）形成异源二聚体调控靶基因的转录。

核受体典型的核受体分子结构由A/B、C、D、E和F（从N末端到C末端）等5个区域组成：N末端结构域（A/B结构域）为转录激活区，包含至少一种本身有活性的配体非依赖性的激活功能区（AF-1），是整个蛋白可变性最高的部分，其长度从50个到500个氨基酸不等；C结构域为DNA结合区（DBD区），是最保守的区域，DBD区包含二个高度保守的锌指结构，锌指Ⅰ和锌指Ⅱ，锌指Ⅰ柄部三个不连续的氨基酸（p盒）决定了受体作用的特异性；D结构域是铰链区，起连接DBD区和配体结合区（LBD区）的作用；核定位信号NLS位于C和D之间；E结构域，即配体结合区（LBD 区），是最大的结构域，其保守性仅次于DBD区，其保守性可充分保证选择型配体的识别，E区也包含配体依赖型的转录激活域AF-2[1]。

脂类代谢的名词解释脂类代谢是指生物体对脂类分子的合成、分解和转运过程。

作为生物体内重要的能量储备和生命物质的组成部分，脂类在机体中扮演着关键的角色。

脂类代谢的研究不仅对于揭示一系列疾病的病理机制具有重要意义，而且对于寻找新的治疗和预防策略也具有重要指导意义。

脂类是一类化学物质，通常是由长链的羧酸和甘油形成，进而与其他分子结合形成脂肪酸或甘油脂。

脂类的合成过程受到许多调节因子的控制，其中包括饮食、体内激素水平、基因表达等。

在脂类代谢中，脂类合成被认为是一种能量储备的形式，同时也作为生命活动所必需的重要物质。

脂类代谢中的一个重要过程是脂类分解，也被称为脂解。

脂解是指将脂类分子分解为脂肪酸和甘油的过程。

在细胞内，脂解通常通过酶的作用来实现。

通过脂解，存储在细胞内的脂类可以释放出来，以供能量消耗和生物合成需求。

除了脂解，脂类代谢中的另一个重要过程是脂类的转运。

脂类分子通常不能直接溶解在水中，因此需要特殊的载体来进行有效的转运。

在生物体内，脂类的转运主要由载脂蛋白类分子完成。

载脂蛋白类分子能够与脂类分子结合，形成脂蛋白颗粒，从而使脂类能够在体内通过血液或细胞膜进行运输。

脂类代谢的紊乱可能导致一系列疾病的发生。

例如，脂类合成过程的异常增加可能导致肥胖和代谢综合征等疾病的发生。

而脂解过程的异常减少则可能导致脂肪积累和脂肪肝等病症。

脂类转运的紊乱也与一些心血管疾病和代谢病有关。

因此，对于脂类代谢的深入理解对于预防和治疗这些疾病具有重要的意义。

近年来，随着对脂类代谢的深入研究，一些新的治疗策略也逐渐浮出水面。

例如，针对脂类合成过程的药物和营养干预措施能够帮助调节体内脂类的合成过程，从而减轻肥胖和相关代谢疾病的风险。

此外，针对脂类分解和转运过程的药物研发也有望找到新的治疗策略。

总之，脂类代谢是生物体内一系列关键生化过程的总称，包括脂类的合成、分解和转运。

脂类代谢的紊乱与多种疾病的发生和发展有关。

通过深入研究脂类代谢，我们可以更加全面地认识到这些代谢过程对于人体健康的重要性。

牛磺酸对肝脏脂肪代谢的影响牛磺酸是一种非必需氨基酸，也是肝脏的重要成分之一。

在保护肝脏、改善脂肪代谢、抗疲劳等方面都有着显著的作用。

本文将探讨牛磺酸对肝脏脂肪代谢的影响。

一、什么是肝脏脂肪代谢？肝脏脂肪代谢是指肝脏对脂肪的合成、分解、转运和氧化过程。

正常情况下，肝脏只需将脂肪降解成为脂酸、甘油和胆汁酸，转化为体内脂质代谢的能量来源。

而当肝脏代谢功能失调时，脂肪的合成量超过降解量，导致脂肪在肝脏内逐渐积聚，形成脂肪肝。

二、牛磺酸如何影响肝脏脂肪代谢？1.促进脂肪代谢研究表明，牛磺酸可以提高体内脂肪的氧化速度和代谢效率，进而促进体内脂肪代谢。

而在肝脏脂肪代谢过程中，牛磺酸则能通过促进脂肪酸的氧化，将多余的脂肪酸分解成水和二氧化碳排出体外，从而减轻肝脏受到的脂肪负担。

2.减轻炎症反应当肝脏脂肪含量过多时，会导致肝脏细胞受到损伤并引发炎症反应。

而牛磺酸可以通过减轻这种炎症反应，起到保护肝脏的作用。

一项研究显示，在通过腹腔注射糖尿病模型大鼠后给予牛磺酸时，能减轻脂肪肝所引起的炎症反应，并改善肝脏功能。

3.调节肝脏细胞凋亡肝脏细胞凋亡是脂肪肝发生过程中的一个重要环节，与脂肪肝的严重程度直接相关。

在暴饮暴食、肥胖、缺乏运动等情况下，肝脏容易发生脂肪肝，此时正常的细胞周期可能会被打乱，导致细胞凋亡。

而牛磺酸则可以通过调节这一过程，有助于减轻肝脏的负担，并避免严重的脂肪肝病情。

三、结论牛磺酸可以有效促进脂肪代谢，减轻炎症反应，调节肝脏细胞凋亡，对改善脂肪肝病情有较好的预防与治疗效果。

对于那些长期饮酒、肥胖、缺乏运动等情况下容易发生脂肪肝病情的人群，可以适量补充牛磺酸来预防或减轻脂肪肝病情的发生。

当然，肝脏脂肪代谢异常情况下请及时就医，接受专业的治疗与管理。

脂质代谢影响因素的进展脂代谢是人体三大物质代谢之一，也是近年来一个新兴的研究领域。

在已有的研究发现在脂质代谢过程中，一些转录调控因子可以通过激活或抑制靶基因的表达来调控脂质代谢。

本文中的囊括了除此之外的脂质代谢调控机制的进展，包括亮氨酸缺乏、lncRNA、糖原代谢关键蛋白PPP1R3G、microRNA、神经系统经对脂质代谢的明显影响，并对糖尿病、肥胖症等诸多代谢性疾病具有重要的指导意义。

自2003年7月华盛顿大学医学部的Han等提出了脂质代谢组学的概念开始，脂质代谢调控成为一门新兴的科研热点。

它对于研究和治疗脂质代谢异常而引起的阿兹海默症、糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化等诸多人类疾病具有重要的指导意义。

脂质是生物体内重要的一大类化合物, 生物体内重要的生命活动都离不开脂质，如物质运输、能量代谢、信息传递及代谢调控等。

脂代谢是人体三大物质代谢之一，主要包括甘油三酯代谢、胆固醇及其酯的代谢、磷脂和糖脂代谢等。

在已有的研究发现在脂质代谢过程中，一些转录调控因子可以通过激活或抑制靶基因的表达来调控脂质代谢。

已发现的与脂质代谢相关的转录因子有很多，包括过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）、肝X受体(liver X receptors,LXRs)、视黄醛受体（retinoid Xreceptor,RXR）、固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding proteins,SREBPs)等。

随着新技术、新方法的不断发展，相继发现不一样的脂质代谢调控机制，本文囊括了一些脂质代谢影响因素的研究。

1 亮氨酸缺乏调节脂质代谢2010年中科院上海生科院营养科学研究所郭非凡研究组在亮氨酸缺乏调节脂质代谢方面取得的研究进展[1]。

在前期研究中，郭非凡等发现亮氨酸这一必需氨基酸的缺乏能够调节肝脏脂质代谢，并且亮氨酸缺乏能诱导小鼠腹部脂肪快速丢失，具有明显的减肥效果，但是机制尚不清楚。

FOXO1在肝脏糖脂代谢中的作用赵航;张运佳;树林一;宋光耀【摘要】FOXO1作为叉头转录因子家族中的成员,受到蛋白质间相互作用和磷酸化、乙酰化、泛素化等翻译后修饰.FOXO1能够促进糖异生基因G6Pase和PEPCK的表达,同时可结合到ApoC-Ⅲ启动子上,促进ApoC-Ⅲ的表达,加重高三酰甘油血症.FOXO1的磷酸化有助于促进肝脏微粒体三酰甘油转运蛋白MTP表达和极低密度脂蛋白VLDL产生.FOXO1在肝脏的糖脂代谢中的作用提供了胰岛素抵抗、糖尿病治疗的新的靶点.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2019(039)001【总页数】5页(P115-119)【关键词】FOXO1;代谢;肝脏【作者】赵航;张运佳;树林一;宋光耀【作者单位】河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学内科教研室,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051【正文语种】中文【中图分类】R58作为人体的解毒器官，肝脏也在机体的代谢稳态中发挥中心作用，它是碳水化合物、脂质和蛋白质合成、代谢、储存、重新分配的主要器官。

肝脏作为胰岛素作用的敏感组织之一，其糖脂代谢的紊乱，会引起肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、非酒精性脂肪肝等多种代谢综合征的发生。

近年来研究发现叉头转录因子(forkhead box transcription factor，FOXO)蛋白在发育、应激反应、凋亡、营养、长寿方面发挥重要作用[1-2]。

作为胰岛素样信号的主要靶点，FOXO在肝脏糖脂代谢上的作用也逐步受到关注，其参与了肝脏的糖异生、脂质合成等过程。

1 FOXO概述“FOX”名字最初源于黑腹果蝇“叉头”基因，它是第一个被发现的叉头盒转录因子。

脂质代谢异常与疾病的关系研究脂质代谢是指脂肪物质在人体内的合成、转运、分解和利用过程。

脂质代谢异常是指人体内脂质物质的代谢失衡，因而导致的各种疾病。

随着生活方式、饮食结构等的改变，脂质代谢异常导致的疾病也渐渐增多，促使我们加强对脂质代谢异常与疾病的关系进行研究和探索。

一、脂质代谢异常的原因1.生活方式因素生活方式与脂质代谢异常密切相关，其中以长期的饮食结构、睡眠不足和缺乏运动是引起脂质代谢异常的重要原因。

长期饮食高脂、高热量、高胆固醇食品会使体内高密度脂蛋白(HDL)下降，低密度脂蛋白(LDL)升高，且高血脂风险也增加，从而导致脂质代谢异常。

睡眠不足也与脂质代谢异常有关。

睡眠不足可导致皮质醇水平升高，脂肪的分解和代谢受到抑制，导致脂质代谢异常。

此外，长期缺乏运动也是引起脂质代谢异常的原因。

2.遗传因素遗传因素约占高血脂的50%。

脂质代谢异常患病率与家族有关，如果患有脂质代谢异常的家庭成员多，那么个人患病的风险就会增加。

二、脂质代谢异常与心血管疾病的关系罹患心血管疾病的人群中，患有脂质代谢异常的人比例较高，而且心血管事件的发生率也相对较高。

高脂血症是导致冠心病的危险因素之一，此外，高三酰甘油血症也与冠心病密切相关。

高密度脂蛋白水平越低，心脑血管的风险就越高。

三酰甘油是人体内脂肪储存的主要形式，高三酰甘油血症与心血管疾病存在很大的相关性。

三、脂质代谢异常与糖尿病的关系脂质代谢异常与糖尿病的关系密切。

脂质过多沉积在体内引起的脂肪肝，会导致胰岛素抵抗。

同时，人体内的胰岛素抵抗也可引起血脂升高。

脂质代谢异常是导致糖尿病的一个危险因素，而糖尿病患者则更容易患上脂质代谢异常。

四、脂质代谢异常与肥胖的关系肥胖和脂质代谢异常正确的关系应是“肥胖导致脂质代谢异常”，脂质代谢异常会反过来加重肥胖。

肥胖病人的体内往往存在着较高的血三酰甘油、低密度脂蛋白和总胆固醇的水平，同时，高密度脂蛋白(好胆固醇)的含量较低。

因此，肥胖人群更容易患有心血管疾病和糖尿病等与脂质代谢异常有关的疾病。

脂类的代谢过程
脂类的代谢过程
脂类是一类有机分子，常用作人体和动植物细胞内的能量储备，它们可以被代谢为能量来满足细胞的需求。

脂肪代谢是调节细胞代谢的一个重要环节，也是调节机体能量平衡的重要因素。

脂质的代谢包括脂肪的合成、分解和转化。

一、脂肪的合成
脂肪的合成是指脂肪分子的组装过程，这一过程的基本原料是由肝脏合成的脂肪原料质，即甘油三酯和脂肪酸，以及体内的一氧化氮，这些物质经过多环式的连接，形成多肽，多肽再经过穿越膜的转运蛋白送入细胞质，再在其中发生不断反复的连接和结合，形成多肽复合物，最终形成脂肪的合成。

二、脂肪的分解
脂肪的分解指的是脂肪原料质在肝脏和全身的分解。

其分解通常分为三个过程：酶分解、氧化分解和转化。

酶分解是指由脂肪解氧酶在肝脏中将甘油三酯分解成两个脂肪酸和一个甘油分子，然后由不断反复的氧化分解过程将脂肪酸氧化分解成二氧化碳和水。

最后，在细胞内，脂肪酸会经过转化，转化为细胞非常重要的能量：ATP。

三、脂肪的转化
脂肪转化也称脂肪燃烧，是指脂肪和能量的转换过程，是机体储备脂肪后，当体内缺乏其他可以作为能量来源的物质时，需要用
到的过程。

脂肪转化的过程主要是在线粒体中进行，经过一系列反应，脂肪被氧化分解，最终形成水和二氧化碳，释放出大量的能量。

∗基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:8157040647)作者单位:110000沈阳市中国医科大学附属第一医院消化内科第一作者:宁宝烁,男,25岁,硕士研究生㊂主要从事非酒精性脂肪性肝病发病机制研究通讯作者:李异玲,E-mail:lyl-72@ ㊃综述㊃PNPLA3对肝细胞和肝癌细胞脂质代谢的影响∗宁宝烁综述,李异玲审校㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀PNPLA3基因在人类和哺乳动物体内都有表达,并且在肝癌细胞中也有表达㊂PNPLA3在人体和小鼠体内突变后可导致肝细胞内甘油三酯的蓄积,肝细胞发生脂肪变性㊂在人类和大鼠肝癌细胞使突变型PNPLA3过表达,与过表达野生型PNPLA3细胞比,也会导致肝癌细胞脂质的聚集㊂本文将归纳总结以往关于PNPLA3基因对肝细胞和肝癌细胞脂质代谢的影响,并分别讨论了PNPLA3对人类肝细胞和肝癌细胞㊁大鼠和小鼠肝细胞及其肝癌细胞的影响㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀PNPLA3;甘油三酯;肝细胞;肝癌细胞㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2020.02.038㊀㊀Effect of PNPLA3on lipid metabolism of hepatocytes and hepatocellular carcinoma cells㊀Ning Baoshuo,Li Yiling.Department of Gastroenterology,First Affiliated Hospital,China Medical University,Shenyang110001,Liaoning Province,China ㊀㊀ʌAbstractɔ㊀The PNPLA3gene is expressed in both humans and mammals and is also expressed in liver cancer cells. PNPLA3can cause accumulation of triglycerides in hepatocytes and fatty degeneration in hepatocytes after its mutation in humans and mice.Overexpression of mutant PNPLA3in human and rat liver cancer cells also results in lipid accumulation in liver cancer cells compared to overexpression of its wild-type.In this paper,we summarize the effects of PNPLA3gene on lipid metabolism in hepatocytes and hepatoma cells,and try to explain the effects of PNPLA3on human hepatocytes and liver cancer cells,rat,mouse hepatocytes and liver cancer cells.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀PNPLA3;Triglyceride;Hepatocytes;Hepatoma cells㊀㊀非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无过度饮酒史的脂肪性肝病㊂是常见的慢性肝病之一[1],表现为肝细胞的胞质中以脂滴形式存在的甘油三酯累积,肝细胞发生脂肪变性㊁坏死以及炎性细胞浸润等㊂突变基因PNPLA3I148M与NAFLD的发生发展联系密切,且与非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)㊁肝纤维化及肝癌的发生密切相关,与酒精性肝硬化及其所致肝癌的临床转归及预后的临床转归相关㊂可以推测PNPLA3基因在肝脏脂肪代谢中起着重要作用,其表达水平与脂肪代谢密切相关㊂NAFLD的发病机制复杂,其确切机制尚未完全明了㊂多数研究者认为NAFLD发生的关键是能量代谢稳态异常,肝脏甘油三酯合成分解转化异常导致甘油三酯积聚[2,3]㊂国外研究显示含patatin样磷脂酶域3(patatin-like phospholipase domain containing 3,PNPLA3)基因多态性与NAFLD的发生进展有密切联系[4]㊂2008年Rome等人发现PNPLA3I148M 基因突变与NAFLD有关[5]㊂PNPLA3称为脂肪营养素(adiponutrin),属于patatin样磷脂酶家族,编码一种由481个氨基酸组成的可溶性非分泌性蛋白,在N端包含有高度保守序列Gly-X-Ser-X-Gly(具体氨基酸位置为Gly45-Gly49)[6]㊂脂肪组织和肝脏是脂肪代谢的主要部位,人属PNPLA3在肝脏中表达量最高,其次为皮肤和脂肪组织[7,8]㊂而PNPLA3在小鼠脂肪组织和肾上腺中表达,在小鼠其他组织和器官中基本不表达㊂PNPLA3的表达与机体的营养状况紧密相关㊂胰岛素和葡萄糖可以刺激脂肪组织中PNPLA3的表达,胰岛素含量正常的糖尿病患者的PNPLA3表达水平平均是正常人的两倍多,如果患者患有高胰岛素血症,而血糖水平正常,这类病人体内的PNPLA3平均表达量为正常人的5倍左右[9]㊂进食情况也可以影响PNPLA3的表达,空腹时表达较低,进食碳水化合物后表达升高㊂在动物实验中,禁食19小时后, PNPLA3表达水平显著降低,几乎无法测得㊂而经㊃003㊃实用肝脏病杂志2020年3月第23卷第2期㊀J Prac Hepatol,Mar.2020.Vol.23No.2过8个小时的恢复进食使其又恢复到初始水平[10]㊂食物中不同营养素会影响PNPLA3的表达㊂进食大量碳水化合物使小鼠体内PNPLA3表达水平明显升高[11,12],进食高蛋白食物也有同样的效应,然而,高脂饮食并不会导致PNPLA3高表达[12]㊂长期食用高脂饮食可以增加某些脂肪因子的表达[13],而大量的碳水化合物饮食使肝脏中的PNPLA3mRNA水平升高了90倍[14]㊂对于人类研究,Liu[15]在2004年第一次研究肥胖患者PNPLA3基因表达的调节㊂该研究发现肥胖女性和非肥胖女性之间PNPLA3表达水平无显著差异㊂短期或长期的极低卡路里饮食(VL-CD)显着降低PNPLA3的表达,并且再次进食导致PNPLA3表达水平恢复正常㊂PNPLA3的结构类似于脂肪组织中的非钙离子依赖性磷脂酶A2(patatin-like phospholipase domain containing2,PNPLA2\\ATGL),PNPLA2具有甘油三酯脂肪酶和酰基甘油转酰基酶活性,在脂滴表面催化甘油三酯水解为甘油二酯和游离脂肪酸㊂PNPLA3的表达对脂肪细胞的分解供能有正向调节作用[15]㊂关于PNPLA3表达调控的机制,Perttilä[16]发现PNPLA3启动子区存在碳水化合物反应元件(carbo-hydrate response element,ChRE),葡萄糖通过该元件结合蛋白(ChRE binding protein,ChREBP)在转录水平调节PNPLA3的表达;而SREBP-1(Sterol-reg-ulatory element binding protein1,SREBP-1)可通过其启动子区的SREs(Sterol-regulatory elements,SREs)激活PNPLA3基因转录㊂PNPLA3定位在细胞膜与脂滴之间,属四次跨膜蛋白,可能通过内质网转高尔基体转运机制,从内质网转运到脂滴,也可能在细胞膜和脂滴之间执行不同功能[17]㊂为了解I148M 多态性对PNPLA3酶活性影响的机制,He[18]进行了体外实验㊂三维模型显示,氨基酸的变化没有导致酶活性和酶活性中心变化㊂而是由于酶分子中蛋氨酸侧链较长,底物不能与47号位点酶活性中心接触㊂这可能是I148M多态性使PNPLA3失活的机制,表明I148M多态性通过使PNPLA3酶失活而引起疾病㊂1㊀PNPLA3与肝细胞脂质代谢的关系1.1PNPLA3与人类肝细胞脂质代谢关系㊀2008年,通过检测 达拉斯心脏研究 (Dallas Heart Study, DHS)中9229个来自北美不同种族个体非同义单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNPs)[5,19],发现肝脏中甘油三酯含量的升高与PNPLA3基因紧密相关㊂此外,与杂合子相比,纯合子中肝脏甘油三酯含量是杂合子的两倍㊂在这项研究之后,多项研究[20,21]证实人PNPLA3I148M基因突变与肝脏甘油三酯含量增加密切相关㊂脂肪在肝脏中的积累可能是富含甘油三酯的脂蛋白从肝脏释放入血的过程受到干扰㊂研究结果表示,在欧亚混血儿人群中,PNPLA3基因突变与apoB 载脂蛋白分数密切相关㊂每个PNPLA3等位基因突变可使apoB载脂蛋白分数下降3%,而在群体中,载脂蛋白分数变异应该小于1%㊂因此认为PNPLA3可能通过参与餐后肝脏脂蛋白合成过程而参与apoB 载脂蛋白的代谢[22-26]㊂除了apoB载脂蛋白,也有文献表示PNPLA3突变可通过抑制微粒体的转运蛋白而影响肝脏的脂肪含量[5]㊂PNPLA3参与脂肪合成并且其突变体能使脂肪合成能力提高[27]㊂调查发现,在11000例欧裔美国人中,PNPLA3突变之后,人体内会发生胆固醇积聚现象,这一关系也在芬兰人群体中出现㊂PNPLA3I148M多态性可降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL),表明它可能在脂蛋白代谢中发挥作用[28]㊂这些研究基于来自不同地区和种族的人,可能表明PNPLA3多态性与不同地区和种族人群的肝脏脂肪含量有关㊂这种差异也可能是不同地区和种族肝脏脂肪含量不同的原因之一㊂进食导致PNPLA3表达上调,表明PNPLA3参与脂肪合成[7,29-31]㊂一项针对西班牙儿童和青少年的研究[32]发现摄入高碳水化合物膳食会显著增加纯合子儿童的肝脏脂肪含量[33]㊂其他研究显示,PNPLA3 I148M多态性对肝脏脂肪含量的影响存在性别差异㊂男性和女性的雌激素水平不同,而雌激素是参与脂质代谢的重要激素之一㊂性别差异可能源于激素水平的差异,也可能源于基因差异,还有可能是由于二者共同作用,具体机制则需要大样本人群研究㊂可以肯定的是,PNPLA3rs738409基因多态性与NAFLD密切相关,但在NAFLD患者中,PNPLA3的表达与基因型无关[34]㊂1.2PNPLA3与动物肝细胞脂质代谢关系㊀人类PNPLA3基因与鼠类PNPLA3基因仅具有68%的相似性,为了较好地模拟人体内的环境,Eriks Smagris[22]构建了一个更好地反映人体生理状态的动物模型,他们将蛋氨酸(M)替换了小鼠PNPLA3基因第148位的异亮氨酸(I)㊂结果发现,进行常规㊃103㊃实用肝脏病杂志2020年3月第23卷第2期㊀J Prac Hepatol,Mar.2020.Vol.23No.2饮食,含有PNPLA3I148M基因的小鼠肝脏中甘油三酯含量与野生型小鼠并无显著差异㊂高糖饮食4周后,含有PNPLA3I148M突变基因的小鼠肝脏中的甘油三酯含量显著高于野生型小鼠㊂而且杂合子小鼠肝脏甘油三酯含量介于两种纯合子小鼠之间,但两种饮食在血脂水平未见明显差异㊂这一结果显示,PNPLA3并不是小鼠肝脏主要的甘油三酯水解酶,小鼠体内甘油三酯的含量升高是由于产生PNPLA3-I148M突变蛋白,而不是因为野生型酶失活㊂这表明PNPLA3I148M与NAFLD的相关性来自于获得的新功能,而不仅仅是简单的功能丧失㊂此外,该研究还提示饮食因素在PNPLA3I148M突变基因诱导肝脏甘油三酯含量增加过程中的重要性㊂Li JZ,et al[23]发现过表达PNPLA3I148突变基因的小鼠中,甘油三酯和胆固醇水平明显高于野生型小鼠,也验证了PNPLA3与甘油三酯含量升高有密切联系㊂PNPLA3I148M突变后在增加甘油三酯合成的同时降低了甘油三酯中不饱和脂肪酸的比例[23]㊂国内有研究发现,感染含PNPLA3基因腺病毒的小鼠肝脏细胞能有效表达PNPLA3基因,小鼠PNPLA3基因明显增加了胞内甘油三酯含量,但对胞内胆固醇含量没有影响㊂PNPLA3基因在小鼠肝脏中的过度表达增加了VLDL中的甘油三酯含量以及血清甘油三酯水平,并且促进肝脏分泌VLDL㊂但不影响肝脏以及血清中的胆固醇和游离脂肪酸等指标㊂而小鼠PNPLA3基因的瞬时敲低不影响血清和肝脏中的甘油三酯㊁胆固醇和游离脂肪酸等生理指标[24]㊂Naokikumashiro et al[25]等人用SAO(specific antisense oligonucleotides)作用于高脂饮食的大鼠来降低PNPLA3的表达,结果发现降低表达可以减轻肝脏脂肪变性,因此推测PNPLA3脂肪合成活性可能占其主导地位㊂而PNPLA3在体外具有甘油三酯水解酶的作用,但其在进食碳水化合物时表达量增加㊂在293A细胞中过表达小鼠PNPLA2基因导致胞内甘油三酯水平降低,而过表达小鼠PNPLA3基因,胞内甘油三酯水平具有增加的趋势[29]㊂PNPLA3的表达形式与瘦素的表达形式十分相似,提示它们可能具有相似的调节机制㊂瘦素缺乏引起的肥胖小鼠脂肪组织中PNPLA3mRNA的水平降低约2倍㊂Western检测表明,大多数PNPLA3分布在细胞膜上,但分布在细胞质中的PNPLA3具有更强的甘油三酯分解能力[30]㊂这可能是由于与底物的微弱相互作用或翻译后的修饰调节不同㊂在酰基转移方面,将PNPLA3与C14标记的甘油一酯共同孵育,合成含有C14标记的甘油二酯和甘油三酯,提示PNPLA3参与了甘油三酯的合成过程㊂此外,除了正常动物的肝细胞,研究发现,PNPLA3I148M影响大鼠肝癌细胞McA-RH7777中VLDL的分泌,这可能是由于甘油三酯动员能力的降低[35-42]㊂与敲除基因小鼠相比,过表达人PNPLA3I148M突变基因的小鼠肝脏中,甘油三酯水平升高并且脂肪酸合成能力增强[43,44]㊂脂肪变性模型靠正常或蔗糖饮食建立,而不是靠高脂饮食,这表明突变的PNPLA3对脂肪酸从头合成起作用,而不是对重新吸收的未酯化脂肪酸起作用[45]㊂综上所述,结合前述观点,PNPLA3I148M突变导致肝脏甘油三酯含量增加的机制可能包括以下几个方面:1,人体内肝脏脂肪含量与VLDL和apoB100的分泌呈正相关[36],人肝脏脂肪含量相同时,I148 M等位基因携带者的VLDL分泌速度较慢㊂且过表达I148M突变蛋白的McA-RH7777细胞表现出细胞内甘油三酯含量升高且apoB分泌较慢,而apoBm-RNA的合成及稳定性无明显差异㊂这提示我们PNPLA3I148M变异能通过影响含apoB脂蛋白的分泌及VLDL的酯化促进肝内甘油三酯含量的增加; 2,PNPLA3I148M通过抑制甘油三酯水解酶的活性促进肝脏甘油三酯积聚㊂进一步的研究发现,通过与甘油三酯水解酶竞争结合CGI-58,PNPLA3I148 M能降低甘油三酯水解酶活性,进而导致肝脏脂肪的聚集;3,PNPLA3I148M通过增强溶血磷脂酸酰基转移酶(LPAAT)的作用,促进肝脏甘油三酯的合成; 4,将PNPLA3I148M基因敲入小鼠肝脏中,肝脏中脂滴含量增加,且脂滴大小显著增大㊂他们猜测脂滴表面失活的蛋白可能通过限制脂滴通路阻止甘油三酯的水解,造成肝脏TG的积累㊂PNPLA3的特定功能可能因不同的靶器官而异,并且仍然存在争议㊂它在肝脏中的主要作用体现在甘油三酯水解过程还是合成过程尚无定论㊂2㊀PNPLA3与肝癌细胞脂质代谢的研究进展在人肝癌细胞系中,SREBP-1c可使PNPLA3表达[39]㊂在Huh-7细胞实验中,Huh-7细胞过表达野生型PNPLA3基因,未发现细胞内甘油三酯含量的变化㊂而过表达PNPLA3I148M引起细胞内甘油三酯含量升高㊂研究在体外环境中,PNPLA3及I148M变体改变人类肝脏细胞中脂质成分及其合成物成分的机制㊂他们在Huh-7肝癌细胞系中过表㊃203㊃实用肝脏病杂志2020年3月第23卷第2期㊀J Prac Hepatol,Mar.2020.Vol.23No.2达野生型和突变型PNPLA3,其不表达内源性PNPLA3㊂在含有13C甘油标记的甘油三酯条件下培养细胞,并用17D标记的油酸进行合成分解实验㊂通过质谱仪测量细胞中的甘油三酯,甘油二酯和磷脂㊂在存在或缺乏脂肪酸的情况下经过比较他们的亚细胞定位而得到进一步关于野生型和突变型之间功能性差异的证据㊂实验发现,PNPLA3I148M 的表达在没有改变甘油三酯合成的情况下导致甘油三酯净积累,但其水解作用延迟;PNPLA3诱导脂肪酸在甘油三酯和膜磷脂之间重新分配;PNPLA3的过表达对肝细胞中PA(磷脂酸)没有任何影响;野生型PNPLA3,而不是PNPLA3I148M,增强甘油三酯的重塑;PNPLA3I148M比野生型PNPLA3聚集更多脂滴㊂关于大鼠肝癌细胞McA-RH7777的实验中,通过在McA-RH7777细胞系中过表达人类野生型和突变型PNPLA3基因来研究细胞内的脂质含量㊁apoB的分泌以及甘油酯类的代谢㊂结果发现,与过表达PNPLA3野生型的McA-RH7777细胞比较,过表达突变型PNPLA3的细胞内含有更多的甘油三酯,并且表现apoB分泌变少㊁脂肪酸消耗减少,表明过表达突变型PNPLA3的细胞内,一些与脂质代谢相关功能丧失㊂在一项研究一种新型永生人类肝细胞系的脂质代谢特征的实验中[41],人们发现在相同浓度的葡萄糖培养条件下,表达野生型PNPLA3的人类肝细胞LIV0APOLY与表达突变型PNPLA3的HepG2细胞相比,HepG2细胞含有更多的细胞内甘油三酯㊂PNPLA3的敲除并不影响在普通培养基中孵育或经高糖\\油酸处理的HepG2细胞总脂质含量[45]㊂与研究一致,在体外,PNPLA3的敲除或过表达都没有改变细胞甘油三酯含量[29,46]㊂这也是可能因为我们的PNPLA3敲除导致PNPLA3蛋白水平仅降低了70%,或许不足以诱导表型的改变㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Cohen JC,Horton JD,Hobbs HH.Human fatty liver disease:Oldquestions and new insights.Science,2011,332(6037):1519 -1523.[2]㊀Day CP.Non-alcoholic fatty liver disease:a massive problem.ClinMed,2011,11(2):176-178.[3]㊀Bugianesi E,Moscatiello S,Ciaravella MF,et al.Insulin resistancein nonalcoholic fatty liver disease.Curr Pharm Des,2010,16(17): 1941-1951.[4]㊀Hernaez R.Genetic factors associated with the presence and pro-gression of nonalcoholic fatty liver disease:a narrative review.Gas-troenterol Hepatol,2012,35(1):32-41.[5]㊀Romeo S,Kozlitina J,Xing C,et al.Genetic variation in PNPLA3confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease.Nat Genet, 2008,40(12):1461-1465.[6]㊀Huang Y,Cohen JC,Hobbs HH.Expression and characterizationof a PNPLA3protein isoform(I148M)associated with Nonalcoholic fatty liver disease.J Biol Chem,2011,286(43): 37085-37093.[7]㊀Kershaw EE,Hamm JK,Verhagen LAW,et al.Adipose triglycer-ide lipase:Function,regulation by insulin,and comparison with adiponutrin.Diabetes,2006,55(1):148.[8]㊀Romeo S,Kotronen A.Unravelling the pathogenesis of fatty liverdisease:patatin-Iike phospholipase domain-containing3protein.Curr Opin Lipidol,2010,21(3):247-252.[9]㊀Raewhitcombe SM,Kennedy D,Voyles M,et al.Regulation of thepromoter region of the human adiponutrin/PNPLA3gene by glucose and insulin.Biochem Biophys Res Commun,2010,402(4):767 -772.[10]Baulande S,Lasnier F,Lucas M,et al.Adiponutrin,a transmem-brane protein corresponding to a novel dietary and obesity linked mRNA specifically expressed in the adipose lineage.J Biol Chem, 2001,276(36):33336.[11]Polson DA,Thompson MP.Adiponutrin mRNA expression in whiteadipose tissue is rapidly induced by meal-feeding a high-sucrose diet.Biochem Biophys Res Commun,2003,301(2):261-266.[12]Polson DA,Thompson MP.Macronutrient composition of the dietdifferentially affects leptin and adiponutrin mRNA expression in re-sponse to meal feeding.J Nutr Biochem,2004,15(4):242-246.[13]Li J,Yu X,Pan W,et al.Gene expression profile of rat adiposetissue at the onset of high fat diet obesity.Am J Physiol Endocrinol Metab,2002,282(6):E1334.[14]Huang Y,Hobbs HH.A feed forward loop amplifies nutritional reg-ulation of PNPLA3.Proc Natl Acad of Sci U S A,2010,107(17): 7892-7897.[15]Liu Y,Moldes M,Bastard JP,et al.Adiponutrin:A new gene reg-ulated by energy balance in human adipose tissue.J Clin Endocrinol Metab,2004,89(6):2684-2689.[16]PerttiläJ,Huamansamanez C,Caron S,et al.PNPLA3isregulated by glucose in humanhepatocytes,and its I148M mutant slows down triglyceride hydrolysis.Am J Physiol Endocrinol Metab, 2012,302(9):E1063.[17]Soni KG,Mardones GA,Sougrat R,et al.Coatomer-dependentprotein delivery to lipid droplets.J Cell Sci,2009,122(11):1834 -1841.[18]He S,Mcphaul C,Li JZ,et al.A sequence variation(I148M)inPNPLA3associated with nonalcoholic fatty liver disease disrupts tri-glyceride hydrolysis.J Biol Chem,2010,285(9):6706-6715.[19]Victor RG,Haley RW,Willett DL,et al.Dallas heart study inves-tigators.The Dallas heart study:a population based probability sample for the multidisciplinary study of ethnic differences in cardi-ovascular health.Am J Cardiol,2004,93(12):1473-1480. [20]Speliotes EK,Yergesarmstrong LM,Wu J,et al.Genome wide as-㊃303㊃实用肝脏病杂志2020年3月第23卷第2期㊀J Prac Hepatol,Mar.2020.Vol.23No.2sociation analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits.Plos Genet,2011,7(3):E1001324.[21]Luukkonen PK,Zhou Y,Sädevirta S,et al.Hepatic ceramidesdissociate steatosis and insulin resistance in patients with nonalco-holic fatty liver disease.J Hepatol,2016,64(5):1167-1175. [22]Smagris E,Basuray S,Li J,et al.Pnpla3I148M knockin mice ac-cumulate PNPLA3on lipid droplets and develop hepatic steatosis.Hepatology,2015,61(1):108-118.[23]Li JZ,Huang Y,Karaman R,et al.Chronic overexpression ofPNPLA3I148M in mouse liver causes hepatic steatosis.J Clin Invest,2012,122(11):4130-4144.[24]乔爱君.小鼠PNPLA3基因影响机体糖脂代谢及FoxO1抑制SREBP-1c表达的分子机制研究.北京协和医学院(中国医学科学院);北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部,2011.[25]Kumashiro N,Yoshimura T,Cantley JL,et al.Role of patatin likephospholipase domain containing3on lipid induced hepatic steatosis and insulin resistance in rats.Hepatology,2013,57(5): 1763-1772.[26]Hoekstra M,Li ZJ,Van EM,et al.The expression level of non al-coholic fatty liver disease related gene PNPLA3in hepatocytes is highly influenced by hepatic lipid status.J Hepatol,2010,52(2): 244-251.[27]Basantani MK,Sitnick MT,Cai L,et al.Pnpla3/Adiponutrin defi-ciency in mice does not contribute to fatty liver disease or metabolic syndrome.J Lipid Res,2011,52(2):318.[28]Kollerits B,Coassin S,Beckmann ND,et al.Genetic evidence fora role of adiponutrin in the metabolism of apolipoprotein Bcontaining lipoproteins.Hum Mol Genet,2015,18(23):4669 -4676.[29]Lake AC,Sun Y,Li JL,et al.Expression,regulation and triglyc-eride hydrolase activity of adiponutrin family members.J Lipid Res, 2005,46(11):2477.[30]Jenkins CM,Mancuso DJ,Yan W,et al.Identification,cloning,expression and purification of three novel human calcium independ-ent phospholipase A2family members possessing triacylglycerol lipase and acylglycerol transacylase activities.J Biol Chem,2004, 279(47):48968-48975.[31]Zechner R,Strauss JG,Haemmerle G,et al.Lipolysis:pathwayunder construction.Curr Opin Lipidol,2005,16(3):333-340.[32]Goran MI,Walker R,Allayee H.Genetic related and carbohydraterelated factors affecting liver fat accumulation.Clin Nutr,2012,15(4):392.[33]Davis JN,LêKA,Walker RW,et al.Increased hepatic fat in over-weight hispanic youth influenced by interaction between genetic var-iation in PNPLA3and high dietary carbohydrate and sugar con-sumption.Am.J Clin Nutr,2010,92(6):1522-1527.[34]Valenti L,Al-Serri A,Daly AK,et al.Homozygosity for thepatatin like phospholipase3/adiponutrin I148M polymorphism in-fluences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver dis-ease.Hepatology,2010,51(4):1209-1217.[35]Taskinen MR,Adiels M,Westerbacka J,et al.Dual metabolic de-fects are required to produce hypertriglyceridemia in obese subjects.Atherosclerosis,2011,12(1):13.[36]Chan DC,Watts GF,Gan SK,et al.Nonalcoholic fatty liverdisease as the transducer of hepatic oversecretion of very low density lipoprotein apolipoprotein B100in obesity.Arterioscler.Thromb Vasc Biol,2010,30(5):1043.[37]Pirazzi C,Adiels M,Burza MA,et al.Patatin like phospholipasedomain containing3(PNPLA3)I148M(rs738409)affects he-patic VLDL secretion in humans and in vitro.J Hepatol,2012,57(6):1276-1282.[38]Kumari,Manju,Schoiswohl,et al.Adiponutrin functions as a nu-tritionally regulated lysophosphatidic acid acyltransferase.Cell Metab,2012,15(5):691-702.[39]Dubuquoy C,Robichon C,Lasnier F,et al.Distinct regulation ofadiponutrin/PNPLA3gene expression by the transcription factors ChREBP and SREBP1c in mouse and human hepatocytes.J Hepatol,2011,55(1):145-153.[40]Ruhanen H,PerttiläJ,Hölttä-Vuori M,et al.PNPLA3mediateshepatocyte triacylglycerol remodeling.J Lipid Res,2014,55(4): 739-746.[41]Green CJ,Johnson D,Amin HD,et al.Characterization of lipidmetabolism in a novel immortalized human hepatocyte cell line.Am J Physiol Endocrinol Metab,2015,309(6):E511-E522. [42]Pirazzi C,Adiels M,Burza MA,et al.Patatin like phospholipasedomain containing3(PNPLA3)I148M(rs738409)affects he-patic VLDL secretion in humans and in vitro.J Hepatol,2012,57(6):1276-1282.[43]Li JZ,Huang Y,Karaman R,et al.Chronic overexpression ofPNPLA3I148M in mouse liver causes hepatic steatosis.J Clin Invest,2012,122(11):4130-4144.[44]Smagris E,Basuray S,Li J,et al.Pnpla3I148M knockin mice ac-cumulate PNPLA3on lipid droplets and develop hepatic steatosis.Hepatology,2015,61(1):108-118.[45]Hao L,Ito K,Huang KH,et al.Shifts in dietary carbohydrate lipidexposure regulate expression of the nonalcoholic fatty liver disease associated gene PNPLA3/adiponutrin in mouse liver and HepG2 human liver cells.Metabolism,2014,63(10):1352-1362. [46]Kershaw EE,Hamm JK,Verhagen LAW,et al.Adiposetriglyceride lipase:function,regulation by insulin,and comparison with adiponutrin.Diabetes,2006,55(1):148.(收稿:2019-07-01)(本文编辑:朱传龙)㊃403㊃实用肝脏病杂志2020年3月第23卷第2期㊀J Prac Hepatol,Mar.2020.Vol.23No.2。

肝脏脂代谢基因
肝脏脂代谢基因是指在肝脏中参与调控脂质代谢的基因。

这些基因编码的蛋白质在肝脏中起着重要作用，参与调节脂质的合成、分解、运输和排泄等过程。

这些基因的突变或异常表达可能会影响肝脏脂代谢，导致脂肪堆积和脂肪代谢紊乱，进而导致肝脏疾病的发生，如脂肪肝、肝纤维化和肝硬化等。

一些重要的肝脏脂代谢基因包括：
1. 美国大鼠类似酪蛋白基因（ApoB）：编码载脂蛋白B，参与胆固醇和三酰甘油的合成与运输。

2. 脂联素基因（ADIPOQ）：编码脂联素，参与脂肪酸的氧化与糖代谢。

3. 甘油三酯脂酶基因（LPL）：编码甘油三酯脂酶，参与脂肪酸的水解与重酯化。

4. 泡沫细胞脂蛋白受体基因（LDLR）：编码低密度脂蛋白受体，参与低密度脂蛋白的摄取与代谢。

5. 高渗肝素结合蛋白基因（HMMR）：编码高渗肝素结合蛋白，参与胆固醇合成与代谢。

研究发现，肝脏脂代谢基因的多态性和变异与肝脏脂质代谢紊乱和相关疾病的发生密切相关。

对这些基因的研究可以有助于
理解脂代谢紊乱的机制，为相关疾病的预防和治疗提供新的靶点和策略。

脂肪肝与药物代谢的关系脂肪肝是一种常见的肝脏疾病，其特征是肝细胞内脂肪积累过多。

脂肪肝的发病原因复杂，与生活方式、饮食习惯、遗传因素等多种因素有关。

然而，近年来的研究表明，脂肪肝与药物代谢之间存在着一定的关系。

药物代谢是指人体对药物进行生物转化和排泄的过程，其中肝脏是主要的代谢器官。

脂肪肝患者的肝脏功能可能出现异常，从而影响药物的代谢和排泄。

这种影响可能导致药物在体内的浓度升高或降低，进而影响药物的疗效和安全性。

一方面，脂肪肝患者的肝脏代谢能力可能下降。

肝脏是药物代谢的主要器官，包括药物的氧化、还原、水解和甲基化等反应。

脂肪肝患者的肝细胞内脂肪积累，可能导致肝脏细胞功能受损，从而影响药物的代谢过程。

一些研究发现，脂肪肝患者在代谢某些药物时，可能出现代谢能力下降的情况，导致药物在体内的清除速度减慢，从而增加了药物的半衰期和毒副作用的风险。

另一方面，脂肪肝患者的药物代谢可能受到药物本身的影响。

一些药物在体内经过代谢生成的代谢产物可能对肝脏产生毒性作用，加重脂肪肝的程度。

此外，一些药物可能通过影响脂肪酸合成、氧化和转运等途径，进一步促进脂肪肝的发生和发展。

因此，在给脂肪肝患者使用药物时，需要特别注意药物的代谢途径和可能的副作用。

针对脂肪肝患者的药物治疗策略需要考虑药物的代谢特点。

一方面，对于需要肝脏代谢的药物，可能需要调整剂量或延长给药间隔，以避免药物在体内的蓄积和毒副作用的发生。

另一方面，对于药物代谢途径受损的患者，可以选择经肠道代谢或经肾脏排泄的药物，以减轻对肝脏的负担。

此外，脂肪肝患者在使用药物时还需要注意饮食和生活方式的调整。

合理的饮食结构和适量的运动可以改善脂肪肝的病情，并提高肝脏的代谢功能。

同时，避免饮酒和使用具有肝毒性的药物也是关键的预防措施。

综上所述，脂肪肝与药物代谢之间存在着一定的关系。

脂肪肝患者的肝脏代谢能力可能下降，从而影响药物的代谢和排泄。

药物本身也可能对脂肪肝产生毒性作用，加重疾病的程度。

实验报告肝脂肪变性实验报告：肝脂肪变性引言：肝脂肪变性是一种常见的肝脏疾病，其特征是肝细胞内脂肪积聚过多，导致肝脏功能受损。

本实验旨在探究肝脂肪变性的发生机制以及可能的预防和治疗方法。

实验一：肝脂肪变性的发生机制1. 脂肪代谢紊乱：脂肪代谢紊乱是肝脂肪变性的主要原因之一。

在正常情况下，肝脏会将血液中的脂肪酸转化为三酰甘油，然后通过VLDL（极低密度脂蛋白）释放到血液中。

然而，当脂肪代谢紊乱时，肝脏无法有效地将脂肪酸转化为三酰甘油，导致脂肪在肝细胞内积聚。

2. 营养不良：营养不良也是肝脂肪变性的一个重要因素。

摄入过多的高糖、高脂食物，尤其是反复饮用含有大量酒精的饮料，会导致肝脏负担过重，使其无法正常代谢脂肪。

实验二：预防和治疗肝脂肪变性的方法1. 饮食调整：合理的饮食结构对于预防和治疗肝脂肪变性至关重要。

应减少高糖、高脂食物的摄入，增加蔬菜、水果和富含膳食纤维的食物。

此外，适量摄入富含omega-3脂肪酸的食物，如鱼类和坚果，有助于减少肝脂肪积聚。

2. 运动：适量的运动可以提高身体的代谢水平，促进脂肪的燃烧和消耗。

有氧运动、力量训练和瑜伽等都可以帮助减少肝脂肪变性的风险。

3. 药物治疗：对于已经发生肝脂肪变性的患者，药物治疗可能是必要的。

常用的药物包括抗氧化剂、抗炎药物和降脂药物等。

然而，药物治疗应在医生的指导下进行，避免不良反应和药物相互作用。

实验三：实验结果与讨论通过对肝脂肪变性的发生机制和预防治疗方法的研究，我们可以得出以下结论：1. 脂肪代谢紊乱是肝脂肪变性的主要原因之一，因此调整脂肪代谢是预防和治疗肝脂肪变性的关键。

2. 营养不良和高糖、高脂饮食是肝脂肪变性的重要诱因，通过合理饮食结构和适量运动可以减少肝脂肪变性的风险。

3. 药物治疗在已经发生肝脂肪变性的患者中可能是必要的，但应在医生的指导下进行。

结论：肝脂肪变性是一种常见的肝脏疾病，其发生机制复杂，预防和治疗方法多样。

通过调整脂肪代谢、合理饮食和适量运动，以及在必要时进行药物治疗，可以有效预防和治疗肝脂肪变性。

甘油三酯的分解代谢-临床助理医师辅导（一）甘油三酯的水解脂肪动员：脂肪细胞中储存的甘油三酯经一系列脂肪酶催化，逐步水解释放出甘油和游离脂肪酸，运送到全身各组织利用，此过程称为脂肪动员。

◇部位：胞液。

◇关键酶：甘油三酯脂肪酶，又称为激素敏感性脂肪酶。

◇调节：多种激素调节其活性。

（二）甘油的氧化分解部位：肝、肾和小肠的胞液脂解作用使储存在脂肪细胞中的脂肪分解成游离脂酸及甘油，然后释放入血。

甘油溶于水，直接由血液运送至肝、肾、肠等组织。

主要是在肝甘油激酶作用下，转变为3-磷酸甘油，然后脱氧生成磷酸二羟丙酮，经糖代谢途径进行分解或转变为糖。

脂肪细胞及骨骼肌等组织因甘油激酶活性很低，故不能很好利用甘油。

（三）脂肪酸的β-氧化脂解作用生成的游离脂肪酸入血与血浆清蛋白结合，由血液运送至全身各组织，主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。

在组织中脂肪酸的主要氧化分解方式是β-氧化。

主要过程如下：1.脂肪酸的活化——脂酰CoA的生成脂肪动员的主要产物是游离脂肪酸。

它在氧化分解前需先在胞液中的内质网或线粒体外膜上活化成活泼的脂酰CoA才能进一步转变。

催化此反应的酶为脂酰CoA合成酶，反应需消耗ATP.2.脂酰CoA转入线粒体，催化脂肪酸氧化的酶系均存在于线粒体基质中，活化的脂酰医|学教育网搜集整理CoA分子必须在线粒体内才能进行氧化分解，但脂酰CoA分子自身不能穿过线粒体内膜，需经肉毒碱载体转运。

线粒体内膜外侧含有肉毒碱一脂酰转移酶I，内侧含有肉毒碱-脂酰转移酶Ⅱ，二者为同工酶。

在内膜外侧酶l催化下，脂酰CoA的脂酰基转移到肉毒碱上生成脂酰一肉毒碱，后者通过膜上载体的作用进入线粒体内。

继而在内膜内侧酶Ⅱ催化下，脂酰一肉碱释出脂酰基，并与辅酶A一起重新在线粒体基质中生成脂酰CoA，而肉毒碱则回到线粒体内膜外侧再参加脂酰基的移换反应。

此转运过程是脂肪酸氧化的限速步骤，肉毒碱一脂酰转移酶I是限速酶。

在某些生理及病理情况下，如饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病等，体内糖氧化利用降低，此时该酶活性增强，脂肪酸氧化分解供能增多。

脂质代谢和自噬的调节机制脂质代谢和自噬是两个重要的生命过程，在正常细胞生长和发育、维持细胞稳态等方面发挥着至关重要的作用。

近年来的研究表明，这两个过程之间存在着密切的相互关系，相互调控，共同参与了许多代谢性疾病的发生和发展。

脂质代谢的基本过程脂质是生命体内某些重要物质的主要构成成分，包括脂类、磷脂、神经酰胺等多种复杂的有机分子。

脂质代谢是指生物体内对脂质类物质进行摄取、合成、转运、降解等多个过程的总称。

脂质代谢的异常会引起多种代谢性疾病，如肥胖、高脂血症、动脉硬化等。

脂质代谢的基本过程包括：1.摄取：机体通过进食获得脂质类物质，如脂肪、肉类、奶制品等。

2.合成：细胞内还会合成自身需要的脂质物质，如胆固醇、三酰甘油等。

3.转运：脂质类物质需要通过血液、淋巴液等介质在体内转运，到达需要的器官和组织。

4.降解：脂质类物质在机体内会被降解，释放出能量和废物，包括胆汁酸、水和二氧化碳等。

脂质代谢过程的异常会引起脂质过多堆积，导致多种脂质代谢异常疾病的发生。

例如肥胖、高脂血症、动脉硬化等。

自噬的基本过程自噬是细胞内一种自我消化的过程，目的是通过分解自身的细胞器和蛋白质，为维持细胞稳态和应对应激情况提供营养物质和能量。

自噬是一种高度保守的细胞生理过程，已在各种真核生物中证实。

自噬的异常可能导致神经退行性疾病、代谢紊乱等多种疾病。

自噬过程的基本步骤包括：1.识别和包裹：细胞通过自噬膜将需要降解的细胞器、蛋白质等物质包裹并形成自噬体。

2.融合和降解：自噬体与溶酶体等细胞器融合，随后受到酸性酶的作用被降解。

3.释放：自噬体的降解产物被释放出细胞，为细胞生长和功能提供营养物质和能量。

相比于脂质代谢，自噬是一个相对较复杂的过程，其中涉及到一系列的关键分子和途径的调节，如自噬基因Atg、mTOR、AMPK等。

脂质代谢和自噬的相互作用近年来的研究表明，在生物体内，脂质代谢和自噬存在着复杂的相互作用，其中一个方面是自噬对脂质代谢的控制，另一个方面是脂质代谢对自噬过程的影响。