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PTEN在糖尿病肾病患者足细胞损伤中的作用邢玲玲;傅淑霞;杨林;姚芳;王建荣;于连英;刘青娟【摘要】目的：探讨磷酸酰肌醇3激酶/蛋白激酶B( phosphoinositide 3 kinese/protein kinase B, PI3K/Akt)信号通路抑制因子PTEN与糖尿病肾病( diabetic nephropathy, DN)患者足细胞损伤的关系。
方法收集30例DN患者和10例健康志愿者的24 h尿标本,采用酶联免疫吸附实验( enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测患者尿液中足盂蛋白( podocalyxin, PCX)的水平；肾活检组织进行形态学观察,根据肾小球病变将DN患者分为3组,免疫组化法检测各组肾小球内p-Akt和PTEN的表达。
结果 DN患者尿液中PCX的水平明显高于健康对照组,并随肾小球病变加重其水平逐渐上升；p-Akt和PTEN在DN 患者肾小球的表达有所上调,但随着肾小球病变的加重其表达逐渐减少；DN患者尿液中PCX水平与PTEN表达呈负相关,与24 h尿蛋白呈正相关。
结论 PTEN表达下调可能通过改变Akt的活化状态,从而在DN患者足细胞损伤中发挥一定作用。
%Purpose To investigate the role of PTEN in podocyte injury in patients with diabetic nephropathy ( DN) . Methods Uri-nary samples from 30 patients with DN and 10 healthy volunteers were collected to detect the level of PCX by ELISA. Renal biopsies were reviewed to observe the morphological changes. All patients with DN were divided into three groups by glomerular lesion. The ex-pression of p-Akt and PTEN in glomeruli was detected by immunohistochemistry. Results The levels of PCX in the urine were signifi-cantly higher in patients with DN compared with those in healthy volunteers, and gradually increased along with glomerular lesion aggra-vating. The expression of p-Akt and PTENincreased in patients with DN compared with healthy volunteers. Although the expression of p-Akt and PTEN decreased with the aggravation of glomerular lesion, they were still higher than that in volunteers. There were obvious-ly positive correlation between the level of PCX and 24-h urinary protein and negative correlation between the level of PCX and the ex-pression level of p-Akt and PTEN. Conclusion PTEN down-regulation may be associated with podocyte injury in DN, which may be associated with the phosphorylation of Akt.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2014(000)012【总页数】4页(P1375-1378)【关键词】糖尿病肾病;PTEN;足细胞;足盂蛋白【作者】邢玲玲;傅淑霞;杨林;姚芳;王建荣;于连英;刘青娟【作者单位】河北医科大学第二医院肾内科，石家庄 050000;河北医科大学第二医院肾内科，石家庄 050000;河北医科大学第二医院肾内科，石家庄 050000;河北医科大学病理学教研室，石家庄 050017;河北医科大学第二医院肾内科，石家庄 050000;河北医科大学第二医院肾内科，石家庄 050000;河北医科大学病理学教研室，石家庄 050017【正文语种】中文【中图分类】R587.1蛋白尿是糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)的重要临床特征，其与DN病变进展密切相关。
糖尿病肾病中足突细胞自噬机制的研究进展糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者最常见的并发症之一，是导致慢性肾脏疾病的主要原因。
根据统计数据显示，约有40%的糖尿病患者最终发展为糖尿病肾病，严重影响患者的生活质量。
近年来，研究人员发现，足突细胞自噬机制在糖尿病肾病的发病和发展中发挥着重要作用。
本文将针对糖尿病肾病中足突细胞自噬机制的研究进展进行探讨。
一、足突细胞的生物学特点足突细胞（podocytes）是肾小球滤过膜的重要组成部分，它们的主要功能是形成肾小球的滤过屏障，限制蛋白质和血细胞通过，并维持肾小球的管壁结构。
足突细胞的损伤和丢失是糖尿病肾病的重要病理特点之一。
研究足突细胞的生物学特点对于糖尿病肾病的防治具有重要的意义。
二、糖尿病肾病中足突细胞的自噬现象自噬是一种细胞内的降解过程，可以通过吞噬细胞内的损伤或老化的细胞器、蛋白质和其他细胞成分来维持细胞内部的稳态。
在糖尿病肾病患者的肾组织中，发现了足突细胞中自噬相关蛋白LC3-II和Beclin-1的显著增加，表明自噬在糖尿病肾病的发生中发挥了一定的作用。
研究还发现在糖尿病肾病模型中足突细胞自噬活性明显增加，并且自噬相关的蛋白和分子途径也在糖尿病肾病中发生了改变。
足突细胞的自噬在糖尿病肾病中扮演着重要的作用。
自噬可以清除细胞内的有害物质，维持足突细胞的稳态，防止其发生老化和死亡。
自噬还可以通过清除氧化损伤的线粒体，减少氧化应激和细胞凋亡，保护足突细胞免受进一步损害。
足突细胞自噬还可以调节细胞周期、增殖和分化，对足突细胞的生物学功能和结构起到重要的调控作用。
四、新近研究进展近年来，研究人员对糖尿病肾病中足突细胞自噬机制的调控因子进行了深入的研究。
他们发现，糖尿病肾病中足突细胞自噬的活性主要受到mTOR、AMPK和PI3K等信号通路的调控。
研究人员还发现了一些新的足突细胞自噬调控因子，如p62和ATG5等蛋白，它们对足突细胞的自噬活性和糖尿病肾病的发展具有重要的调节作用。
足细胞损伤与糖尿病肾病
杨倩;梁伟;丁国华
【期刊名称】《中国医学前沿杂志（电子版）》
【年(卷),期】2012(000)009
【摘要】糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的常见微血管并发症，约1/3的糖尿病患者会发展为DN[1]。
蛋白尿是DN的特征性标志，虽然DN的病理改变包括肾小球基底膜增厚及系膜增生，但这些变化不能完全解释患者蛋白尿形成的原因。
近年来，越来越多的研究发现肾小球脏层上皮细胞（足细胞）损伤参与DN蛋白尿发生，并认为足细胞是糖尿病蛋白尿发生与进展的中心靶点[2]。
本文就DN足细胞损伤的研究进展作一综述。
【总页数】5页(P10-14)
【作者】杨倩;梁伟;丁国华
【作者单位】武汉大学人民医院肾内科,武汉 430060;武汉大学人民医院肾内科,武汉 430060;武汉大学人民医院肾内科,武汉 430060
【正文语种】中文
【相关文献】
1.内质网应激及药物干预对糖尿病肾病足细胞损伤的作用 [J], 郭兆安;孙丽娜
2.长链非编码RNA CRNDE通过调控NPHS1的表达促进糖尿病肾病足细胞损伤[J], 林卡帅;邱月;董兰;周姗姗;黄俊;秦曙光;何凤
3.中医药治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤的研究进展 [J], 刘丹宁;黄国东;杨鑫勇
4.舒洛地特调控miR-27a介导自噬调控糖尿病肾病足细胞损伤机制研究 [J], 徐静
琳;孔祥静;韩颖敏;陶海英
5.miR-93-5p靶向DUSP8基因对糖尿病肾病足细胞损伤的影响 [J], 顾勇;杨艳;李娜;王艳;张姣;杜婷;范小平
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中药治疗糖尿病肾病足细胞损伤的药理研究进展摘要：研究发现足细胞损伤和DKD大量蛋白尿密切相关。
DKD的主要临床特征为肾小球滤过率逐渐下降，继而出现微量白蛋白尿，然后出现大量蛋白尿及体液潴留，直至终末期肾衰竭。
随着DKD的进展，足细胞凋亡及脱落，使肾小球基底膜损伤，大量蛋白尿产生，促进DKD向终末期肾脏病发展。
关键词：中药治疗；糖尿病肾病；足细胞损伤；药理研究引言：近年来，糖尿病肾病足细胞损伤机制的研究侧重于自噬功能失调及炎症因子损伤。
许多研究均表明中药有效成分能有效减轻 DN 患者蛋白尿，延缓肾衰竭。
1.中药对糖尿病肾病的药理研究糖尿病肾病在中医治疗方面，主要是通过调整患者阴阳之气，通过补脾益肾及活血利水的方式来治疗糖尿病肾病。
1.1中药治疗方式多种多样，如中药配方、中药胶囊等形式，其中中药配方以丹芪益肾方为例，该配方主要包括丹参、黄芪、太子参各20g，熟地黄、玄参各15g，牛膝、枸杞子、杜仲、泽泻、桃仁、玉米须各10g，黄连、山萸肉各6g，患者每天1剂，用水煎服2次，每次煎取药汁150mL，分早晚两次服用。
主要源于丹参具有活血祛瘀、凉血通经的作用。
而黄芪能够对患者起到补气、利尿排毒的作用，太子参则对患者有益气健脾、生津消渴的作用。
熟地黄、玄参能起到滋阴凉血、补血的作用，山萸肉、枸杞、杜仲起到补肾补肝的作用，泽泻能够减低患者血脂水平，玉米须具有利尿消肿的作用，因此上述药方综合使用，能够降低患者血糖、调节患者血脂水平，同时也能改善患者血糖代谢功能。
除中药汤药配方治疗之外，临床还运用百令胶囊、红参虫草胶囊治疗，其中百令胶囊属于人工虫草菌粉，主要能够减轻患者的肾小球压力，对肾小球高滤过现象起到缓解作用，防止患者肾小球出现硬化现象。
红参虫草胶囊中则含有红参和冬虫夏草，红参中则主要含有人参皂苷和人参多糖，上述成分能够起到降血压的作用，并且能够扩张患者的末梢血管，对肾小球血管也起到一定扩张作用，减少血小板聚集现象，同时也具有降低血脂的作用，对糖尿病肾病患者在临床中运用能够防止患者病情进一步加重。
基金项目：国家自然科学基金资助项目（面上项目）（８１７７４０５２，８１５７３７３８）作者单位：２００２３３ 上海交通大学附属第六人民医院肾内科（高崇婷、桂定坤、苏君）；２０１３０６ 上海健康医学院附属第六人民医院东院肾脏风湿科（桂定坤）；２０１３０６ 上海海洋大学（叶丹）通讯作者：桂定坤，主任医师，电子信箱：ｄｉｎｇｋｕｎｇｕｉ＠ａｌｕ．ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ线粒体与糖尿病肾病足细胞损伤的研究进展高崇婷 桂定坤 苏 君 叶 丹摘 要 糖尿病肾病（ＤＮ）是糖尿病的常见微血管并发症，是终末期肾脏疾病（ＥＳＲＤ）的主要病因之一，随着肾功能的逐渐降低，最终出现难以逆转的肾脏结构损伤和功能障碍，从而进展至ＥＳＲＤ。
而缺乏早期、有效的干预措施是目前ＤＮ防治面临的瓶颈问题。
大量研究表明，线粒体在ＤＮ的进展中发挥重要的作用。
ＤＮ是典型的足细胞损伤性疾病，足细胞中存在大量线粒体，因此，进一步探讨线粒体结构及功能障碍在ＤＮ足细胞损伤中的具体作用机制，将为防治ＤＮ提供新的思路和方法。
本文将从内质网应激、氧化应激及炎性反应３种主要途径对线粒体结构和功能障碍在ＤＮ足细胞损伤中的作用机制进行综述。
关键词 糖尿病肾病 足细胞 线粒体 机制中图分类号 Ｒ５８７．２ 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３ ５４８Ｘ．２０２０．０５．００４ 糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）已成为我国慢性肾脏病的主要病因之一，其流行率高于肾小球肾炎导致的慢性肾脏病［１］。
糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿病的常见微血管并发症，是终末期肾疾病（ｅｎｄ－ｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＲＤ）的主要病因之一。
肾脏结构和功能随着糖尿病的进展逐渐损伤，最终出现难以逆转的肾脏结构损伤和功能障碍，从而进展至ＥＳＲＤ。
然而，目前临床广泛应用的降糖、调脂、控制血压及阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统等治疗措施并不能完全阻止疾病进展。
肾脏病基础研究进展系列一—足细胞损伤进展一内质网相关性降解是nephrin成熟和肾小球滤过功能所必需的细胞内质网（endoplasmic reticulum, ER）稳态在足细胞功能和肾脏疾病发生发展过程中起着关键作用。
内质网介导蛋白折叠和降解在足细胞结构和功能中的作用尚不清楚。
今年2月份密歇根大学医学院Qi Ling团队在Journal of Clinical Investigation 杂志发表研究论文报道了SEL11-HRD1介导的内质网相关降解（endoplasmic reticulum-associated degradation，ERAD）在足细胞nephrin蛋白成熟和肾小球滤过屏障功能中具有重要作用。
SEL1L-HRD1是ERAD过程中最重要的组成成分之一。
作者首先发现SEL1L-HRD1复合体在人和小鼠足细胞上高表达。
足细胞特异性SEL1L缺陷小鼠出生后患有严重足细胞病和肾病综合征，中位生存期约3个月。
进一步研究发现此小鼠肾小球裂孔膜损伤严重。
足细胞SEL1L敲除后，nephrin作为内源性SEL1L-HRD1复合体介导的ERAD底物，ERAD缺陷致使新生nephrin蛋白无法成熟，并在内质网中蓄积，导致疾病发生。
最后，该团队发现多种常染色体隐性遗传病伴随着nephrin突变，这些异常致病性的nephrin蛋白高度不稳定并在内质网中蓄积，随后通过SEL1L-HRD1介导的ERAD并经蛋白酶体途径降解，减少它们聚集倾向和致病性，从而缓解突变nephrin的致病作用。
该研究显示ERAD是内质网蓄积蛋白的主要调控者，在招募、反向转移和降解异常折叠的蛋白质发挥重要作用，回答了内质网稳态是通过何种机制维持足细胞的结构和功能【1】。
进展二DACH1蛋白在足细胞表观遗传修饰中的作用人类DACH1（dachshund homolog 1）作为视网膜决定基因网络中的重要成分，是细胞、器官发育过程中的关键信号分子。
基于足细胞保护探讨中医药治疗糖尿病肾病作用机制的实验研究进展随着现代生活方式的普及和人们饮食习惯的改变，糖尿病已成为一种常见的代谢性疾病。
而糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量和寿命。
中医药在糖尿病肾病的治疗中具有独特的优势，其中足细胞保护是中医药治疗糖尿病肾病的一个重要理论。
本文将从足细胞保护的角度探讨中医药治疗糖尿病肾病作用机制的实验研究进展。
一、足细胞保护理论足细胞保护是传统中医药学的概念，指的是中医药治疗糖尿病肾病时，应当以足部为重点，运用中药治疗、按摩推拿等手段，保护足部的微循环系统和神经系统。
中医认为，足部是肾经、脾经、肝经、心经、胃经等多条经脉的交汇处，是整个人体血液循环的最末端，在足部的微循环系统和神经系统受到损伤时，将导致全身各器官的血液循环受到影响，从而引起糖尿病肾病等并发症的发生和加重。
足部按摩、足浴、足热敷、足底刺激等中医治疗方法可以通过刺激足部的穴位、放松足肌、增加足部的血流速度和代谢率来改善足部的微循环系统和神经系统，从而达到保护足细胞的效果。
足细胞是构成足部的最基本单元，对于足部的微循环和神经功能十分重要。
糖尿病患者由于血糖控制不佳，血液中的高糖会损伤足细胞，导致足部的微循环和神经功能受到影响。
因此，足细胞保护成为了中医治疗糖尿病肾病的一个重要理论。
二、足细胞保护与中医药治疗糖尿病肾病作用机制的实验研究近年来，越来越多的研究表明，中医药治疗糖尿病肾病的效果与足细胞保护密切相关。
中医药中具有足细胞保护作用的中药材有熟地、黄芪、当归、白芍、枸杞等。
这些中药可以活化足部的微循环系统和神经系统，保护足细胞，在治疗糖尿病肾病的同时，预防和改善糖尿病足等并发症的发生。
1. 黄芪黄芪是一种常见的中药材，具有益气固表、补血润燥、扶正祛邪等多种功效。
近年来的研究表明，黄芪可以保护足部的微循环和神经系统，改善糖尿病肾病患者的症状和生活质量。
一项研究发现，黄芪可以通过调节足部细胞膜的结构和功能，增加足部的氧气和养分供应，从而保护足细胞免受高血糖的损伤。
糖尿病肾病中足突细胞自噬机制的研究进展糖尿病是一种常见的代谢性疾病，主要特点是血糖水平异常升高，长期以来会造成多种并发症，其中糖尿病肾病就是糖尿病最常见的并发症之一。
糖尿病肾病是一种以肾小球和肾小管损伤为特征的肾脏疾病，严重影响了糖尿病患者的生存质量。
足突细胞在糖尿病肾病的发生发展过程中扮演着重要的角色，而其自噬机制也备受研究者的关注。
本文将就研究人员在糖尿病肾病中足突细胞自噬机制方面的最新进展进行探讨。
足突细胞是肾小球滤过膜的重要组成部分，其在维持滤过功能和肾小球结构方面发挥着重要作用。
糖尿病肾病发生时，足突细胞受到多种损伤因素的影响，其中自噬机制被认为是其中的重要一环。
自噬是一种细胞自我保护的机制，通过将细胞内受损蛋白质和细胞器降解并再利用来维持细胞的稳态。
在糖尿病肾病中，足突细胞的自噬机制受到了影响，研究人员发现其自噬通路的异常可能与疾病的发生发展密切相关。
二、自噬相关蛋白在糖尿病肾病中的作用在研究中发现，自噬相关蛋白在糖尿病肾病中发挥着重要的调控作用。
在糖尿病肾病模型中，足突细胞内自噬相关蛋白表达水平显著升高，这表明自噬通路被激活。
研究还发现在糖尿病肾病中，自噬相关蛋白异常活化可能导致足突细胞功能和结构的改变，从而参与了肾小球滤过膜的损伤和肾小球功能的丧失。
这些发现为深入研究糖尿病肾病发生发展机制提供了重要线索。
三、药物干预与足突细胞自噬机制随着对足突细胞自噬机制的研究不断深入，一些潜在的药物靶点也逐渐被发现。
研究发现一些现有的药物如雷公藤苷、二甲双胍等在调控足突细胞自噬通路中发挥了重要作用，这些药物可能成为未来临床治疗糖尿病肾病的新策略。
针对足突细胞自噬的药物干预不仅可以改善足突细胞的功能，还可以减缓糖尿病肾病的发展进程，为疾病的治疗提供了新的希望。
四、未来展望在糖尿病肾病中足突细胞自噬机制的研究虽然取得了一些进展，但仍存在许多待解决的问题。
自噬通路的具体调节机制、自噬与其他细胞死亡途径的交叉调控、自噬相关蛋白在不同类型糖尿病肾病中的作用等问题都需要进一步深入研究。
糖尿病肾病中足细胞损伤的研究 摘要：肾小球脏层上皮细胞也叫足细胞，是高度分化的终末细胞，位于肾小球基底膜（GBM）最外层。相邻足细胞间相互交联的足突形成裂孔，覆盖于其上的细胞外物质称为裂孔隔膜。裂孔隔膜作为一个巨大的选择性滤过屏障，在防止蛋白流失方面起到主要的作用。足细胞通过α3β1整合素和肌营养不良蛋白聚糖（DGs）粘连在肾小球基底膜上。足细胞损伤导致蛋白尿、肾小球肥大以及肾小球基底膜增厚，可能转化为慢性肾衰竭。本综述主要探索了在糖尿病条件下足细胞一些结构和功能的改变以及在糖尿病肾病发生发展过程中它们的作用。 关键词：糖尿病肾病；足细胞损伤；发病机制
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见微血管并发症，约1/3的糖尿病患者会发展为DN[1]。研究表明，足细胞损伤在糖尿病肾病发病机制中发挥重要的作用，是晚期肾病的首要原因[2]。在DN特性研究中，足细胞损伤形式主要表现为肾小球肥大、足突融合、足细胞数目减少，进而导致肾小球硬化，形成蛋白尿等。 1、肾小球肥大 糖尿病肾病中由于肾小球和肾小管肥大的作用患者肾脏会典型的增大，其中炎症细胞渗透、细胞外基质累积以及血流动力学等因素也与之相关[3]。 糖尿病早期肾小球肥大从而导致细胞密度降低，引起代偿性足细胞肥大。足细胞肥大在糖尿病肾病中较为常见，其致病机制为在整个细胞周期中，细胞在G1期中蛋白质合成增加，随后分裂素诱导的联合效应进入细胞周期以及细胞在G1/S间期的阻滞共同导致了细胞肥大[4]。细胞周期的发生发展过程依赖于一系列蛋白酶的激活和表达，如CDKs，调节亚基，细胞周期蛋白（cyclin）等[5]。一些细胞周期蛋白或CDKs复合物只作用于细胞周期的特定阶段，而其他的则广泛作用于各阶段。对于G1期来说，细胞周期蛋白D、E和A都起到重要作用[6]。细胞周期蛋白D在G1期激活较早，和CDK4/CDK6形成复合物并且调节G1期进程。在G1期晚期，细胞周期蛋白E和A则被激活，其与CDK2形成的复合物对G1/S间期的过渡是必不可少的。对于细胞的生长来说，细胞周期蛋白D调节着细胞增生、肥大的效果，而E则决定细胞生长模式是否趋向于肥大增生[7]。CDK阻滞剂调节Cyclin/CDK复合物的激酶活性[8]。INK家族（p15,p16,p18,p19）阻断G1期CDKs，然而Cip/Kip家族（p21,p27,p57）在G1/S间期阻断CDKs活性[9][10]。 在足细胞肥大机制方面的研究中, p27Kip1是细胞周期依赖性激酶/细胞周期复合物的一个抑制剂，Xu[11]发现高糖可诱导足细胞p27Kip1表达上调, 使足细胞不能进入细胞周期进行正常的细胞分裂，进而促进足细胞肥大。敲除p27Kip1基因后，糖尿病小鼠足细胞肥大明显减轻，肾小球硬化、小管间质化及血管损害也有所改善[12]。高血糖刺激足细胞后，血管紧张素Ⅱ(angⅡ)参与了足细胞肥大的病发过程，因而给予血管紧张素受体抑制剂能抑制p27Kip1表达、阻止细胞肥大[11]。和肾小球系膜细胞相比较而言，由于CDK阻滞剂表达水平较高所以成熟的足细胞在正常条件下既不会合成DNA也不会增殖[13]。但在糖尿病状况下，足细胞也会像肾小球系膜细胞一样经历一个膨胀过程，从而导致细胞尺寸变大[14]。Petermann等[14]证实了在体外实验中肾小球毛细血管血压上升的条件下，机械牵张会减少细胞周期的进程以及诱导野生型和单型p27-/-足细胞肥大，而不会诱发单型p21-/-和双型p21/p27-/-足细胞肥大。 另外，细胞外基质（ECM）的累积也会导致肾小球肥大。糖尿病肾病中肾小球基底膜增厚主要是在足细胞和内皮细胞中ECM代谢异常的结果。因此，增加的ECM和减少的基质降解蛋白酶：基质金属蛋白酶，在糖尿病肾病病理中起到重要的作用[15][16]。Bai 等[17]最近研究表明高糖在足细胞中会调节基质金属蛋白酶9mRNA的表达，而且其在条件培养基中的作用表明在DN中ECM合成和代谢的失衡会导致GBM异常。 2、足突融合 足突融合是原发性肾病综合征最常见的病理改变，Mundel和Shankland[18]认为足细胞融合可以由以下几个原因引起： 2.1裂孔隔膜相关蛋白的变化 裂孔隔膜是血浆蛋白通过脉管系统的最后屏障，只允许分子量小于白蛋白的物质渗透性通过，因而对于维持肾小球滤过屏障结构与功能完整性发挥关键作用。近年来研究发现了位于裂孔隔膜上的一些基因，如nephrin、NEPH1[19]、钙粘蛋白[20]和FAT-1[21]，还有CD2AP[22]、podocin[23]、紧密连接-1等。Nephrin是芬兰型先天性肾病综合症患者NPHS1基因突变的产物。最近研究表明不管1型还是2型糖尿病，患者肾脏活体组织检查都发现nephrin的表达减少以及位置变更[24]。nephrin表达的这些改变可以被蛋白激酶Cа信号传导的阻断[25]及RAS系统的阻断所改善[26]。钙粘蛋白mRNA表达在高糖状态下的糖尿病肾小球和足细胞中有所减少，蛋白激酶C参与调节下调高糖诱导的钙粘蛋白[27]。此外，近期研究表明在动物模型1型和2型糖尿病以及高糖刺激的足细胞中其肾小球紧密连接-1蛋白表达会降低[28]。 2.2足细胞-GBM相互作用的干扰 足细胞通过α3β1整合素和肌营养不良蛋白聚糖（DGs）与肾小球基底膜相连。研究表明α3β1整合素减少或缺乏会导致足细胞脱离与融合，说明α3β1整合素有维持细胞形状的作用。除了α3β1整合素，另一种足细胞锚定分子，DGs复合物，在保持足突形状方面也有重要的作用。DG1，足细胞中一种高度糖基化边缘膜蛋白，认为在大量足突融合的肾小球疾病中其数量会减少。 2.3肌动蛋白细胞骨架异常 肌动蛋白细胞骨架和一些肌动蛋白连接蛋白如α-actinin-4和突触极蛋白在维持足细胞形状中也很重要，同时也对维持跨膜蛋白和裂孔隔膜的正常位置有重要作用。足突与足细胞胞体和主突起的细胞骨架不同，足突细胞骨架主要的成分是微纤丝，包含密集网状的F-actin，其相关蛋白α-actinin-4、突触极蛋白将F-actin交联在一起[29]。α-actinin-4是一种交叉连接蛋白，它在人类和动物中的突变会导致蛋白尿和足突融合的发生。最近研究表明在db/db小鼠肾小球中能反映修复过程的α-actinin-4表达增加并且这种增加会随着吡格列酮的治疗有所改善[30]。 突触极蛋白，另一种新的肌动蛋白相关蛋白，会通过竞争性的阻断Smurf1-介导的RhoA泛素化作用来诱导应力纤维。RhoA是小型GTP酶Rho家族的一员，在细胞体内它会促进收缩性应力纤维的形成[31]。突触极蛋白也会直接与α-actinin相互作用并且延长α-actinin诱导的肌动蛋白纤维[32]。 2.4足细胞顶端膜区足细胞顶端区带负电荷的结构蛋白的变更。 足细胞的顶端膜域由于表面带阴离子因而带电，podocalyxin和podoplanin作为足突顶膜区主要的带负电荷的跨膜蛋白，在组成足突顶端质膜结构及电荷屏障中均是主要物质，对维持足细胞的正常结构和滤过屏障功能中起重要作用。Podocalyxin的细胞质与肌动蛋白细胞骨架相连，所以podocalyxin被认为在维持足细胞形状方面有重要作用[33]。Podoplanin是另一种顶端膜蛋白，在嘌呤霉素氨基核苷肾病模型中表达减少，并且在老鼠中给予抗-Podoplanin抗体会导致足突融合和蛋白尿,表明Podoplanin与维持细胞形状紧密相关[34][35]。 3、足细胞数目减少 足细胞的数量通常反映了足细胞增殖和流失间的平衡。因此，足细胞增殖减少就会导致数量减少。足细胞数目减少的主要原因是足细胞脱离和凋亡。 足细胞由于粘附功能受损因而会从GBM上脱离。α3β1整合素和蛋白聚糖（DGs）是维持足细胞粘附于GBM的重要分子。研究表明在DN患者和STZ诱导糖尿病老鼠身上α3β1整合素表达会减少，从而导致足细胞从GBM上分离出来[36]。Dessapt等[37]研究表明TGF-β1或机械牵张可以通过下调α3β1整合素的表达而减少足细胞在GBM上的粘附力，进而导致足细胞脱离。据报导β1整合素亚族和整合素连接激酶可以调节细胞粘附力，迁移力以及表型的改变，所以认为激活的β1整合素-整合素连接激酶轴在DN的发病机理中扮演着重要的角色[38]。 足细胞凋亡是足细胞数目减少的第二大原因。TGF-β1是一种多功能细胞因子，可调节大部分细胞的生长、分化、凋亡，是诱导足细胞凋亡的重要因素。研究表明，在细胞培养中外源性TGF-β1会通过p38 MAPK和典型的半胱天冬酶-3路径诱发细胞凋亡[39]。Susztak等[40]研究证实了细胞外高糖会诱导活性氧的产生，p38 MAPK的激活以及培养中足细胞的凋亡,研究展示了第一时间足细胞凋亡先于足细胞耗竭，尿白蛋白的排泄，以及在1型和2型糖尿病模型中肾小球系膜细胞基质的膨胀。近来研究发现足细胞凋亡还与细胞骨架的紊乱相关。巢蛋白是一个在足细胞中表达的细胞骨架相关Ⅵ类中间丝蛋白，高糖刺激下巢蛋白表达降低，足细胞凋亡率升高[41]。 4.肾小球硬化 肾小球硬化的发展最早是由于足细胞脱离和流失引起的[42]。足细胞流失后就不能粘附在GBM上，从而使GBM裸露大量蛋白流失，裸露区域毛细血管袢的张力与静水压的平衡被打乱，毛细血管袢在静水压的作用下逐渐膨胀，使得裸露的GBM与Bowman囊的壁层直接接触并发生了黏连，导致受损的毛细血管皮下透明变性，最终导致肾小球硬化形成[43]。其主要病理改变为正常肾单位的丢失，取而代之以大量的成纤维细胞、肌成纤维细胞增生，细胞外基质如Ⅰ型、Ⅲ型胶原和纤粘连蛋白的产生和堆积[44]，病变逐步扩展，最终导致肾脏功能丧失。
5、结语 综上所述，足细胞损伤是糖尿病肾病形成的重要因素。虽然糖尿病肾病的明确病理机制还不完全清楚，但随着我们对足细胞损伤和损伤反应的认识以及生理学、分子生物学及细胞培养技术的进步，相信未来我们能够找到有效应预防和治疗糖尿病肾病的方法。
