雄烯二酮合成17α羟基黄体酮的工艺研究

雄烯二酮合成17α-羟基黄体酮的工艺研究

李兴泰，李程鹏，刘云

（山东新华制药股份有限公司，山东淄博255000）

摘要：以雄烯二酮为原料，经过氰化反应、缩酮保护和甲基化反应制得17α-羟基黄体酮，成本低、收率高，具有广阔的市场前景。

关键词：雄烯二酮；17α-羟基黄体酮；氢化可的松

中图分类号：TQ460.31 文献标识码：A 文章编号：2095-5375（2014）08-0494-002

Study on17α-hydroxyprogesterone synthesized from androstenedione

LI Xing-tai，LI Cheng-peng，LIU Yun

（Shandong Xinhua Pharmaceuticals Co.，Ltd.，Zibo255000，China）Abstract：The androstenedione as the raw material of synthesize hydrocortisone，after the cyanation、ketal reaction and methylation reaction can be easily obtained.This Process has reduced the cost and imProved the yield，so it has broad market ProsPects.

Key words：Androstenedione；17-alPha-hydroxy-Progesterone；Hydrocortisone

17α-羟基黄体酮作为氢化可的松产品前工序中间体，其制备方法历来以皂素为初始原料［1，2］，经双烯等多步反应过程制得，由于皂素资源的限制，此工艺存在原料价格高，且工艺路线长、环境污染大等不足。近年来对其合成路线进行了大量的研究［3~6］，主要是以雄烯二酮为原料，经氰化加成反应、P-TSA催化下的羰基保护和甲基化反应制得17α-羟基黄体酮，在这些工艺中普遍存在工艺复杂，收率低、成本高等诸多不足，制约其工业化生产。

本文着重研究了以雄烯二酮为原料，用丙酮氰醇作为氰化反应原料、用1，3-丙二醇进行羰基保护，以甲基锂作为甲基化试剂制备17α-羟基黄体酮。此工艺具有操作简单、收率高、成本低等优点，并已经应用于工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器与试药WZZ-RS上海精科旋光仪；安捷伦1260液相色谱仪；雄烯二酮、丙酮氰醇、甲醇、氢氧化钠、对甲苯磺酸、、二氯甲烷、原甲酸三甲酯、1，3-丙二醇、碳酸氢钠、2，3 -二氢吡喃、三乙胺、甲基锂、盐酸均为化学纯试剂。1.2 工艺过程

1.2.1 17β-氰基-17α-羟基-4-烯-3-酮（2）的制备向280mL甲醇中加入1.8g NaOH（以调节PH值8.7~8. 9），待其溶解后加入100g雄（甾）烯二酮。将悬浮液升温至40ħ，加入15mL水，缓慢滴加52.5mL丙酮氰醇。将反应液在35~36ħ中反应7h，而后向其中缓慢滴加65mL水，于室温下停放过夜。在停放结束后，缓慢滴加240mL的水，降温至0ħ静置2h。将沉淀物滤出，在过滤器中用1000 mL纯化水冲洗。烘干称重得105.27g，比旋度148.2ʎ，HPLC分析纯度大于97%，mP：168-172ħ；IR（KBr）：3250

cm-1（-OH），2220cm-1（-CN），1640cm-1（-C=O）；1H -NMR（CDCl3）δ=0.98（3H，s，18-CH3），δ=1.94（1H，s，17-OH），重量收率为105%，合成方法见图1。

图1 17β-氰基-17α-羟基-4-烯-3-酮的合成路线图1.2.2 17β-氰基-17α-羟基-5-烯-3，3-二甲基-丙

基缩酮（3）的制备向150mL二氯甲烷中加入104.45g化合物（2），将悬浮液升温至25ħ，氮气流中依次向其中加入105mL原甲酸三甲酯，115.00g1，3-丙二醇和15.67g P-甲苯磺酸并在此温度下搅拌反应12h。反应结束后，缓慢加入含有68.30g碳酸氢钠的1.3L水溶液。悬浮液冷却到0 ~5ħ并保持1h，沉淀物滤出，用PH7以下的200mL水冲洗。烘干得物料111.60g，IR（KBr）：3450cm-1（OH），2240 cm-1（CN）；1H-NMR（CDCl3）δ=0.91（3H，s，18-CH3），δ=1.97（1H，s，17-OH），HPLC大于97%，重量收率106.

作者简介：李兴泰，男，高级工程师，研究方向：有机合成，E-mail：lixingtai@

9%，

合成方法见图2。图2 17β-氰基-17α-羟基-5-烯-3，3-二甲基-丙基缩酮

的合成线路图

1.2.3 17α-羟基-黄体酮的合成 向100.00g 化合物

（3）中加入400mL 2，3-二氢吡喃，氮气置换后向反应液中加入20mL 5%的P -甲苯磺酸四氢呋喃溶液，将反应液升温至60ħ，并在此温度下继续反应，待反应液澄清后继续反

应3h ，HPLC 原料含量小于1%，向反应液中加入2.5mL 三乙胺（PH 8），减压蒸出过量的二氢吡喃，得到目标产物（4）

。

图3 17α-羟基-黄体酮的合成路线图

将化合物（4）冷却到-20ħ，缓慢滴入360mL 1.4mol ·L

-1

的甲基锂乙醚试剂。将反应液缓慢升温至室温，反应

2h 。反应结束时，将反应物冷却到0~5ħ，并向其中缓慢

滴入210mL 盐酸、210mL 水和520mL 甲醇溶液（PH 2），升温至50ħ反应2h ，水解反应结束后向其中加入1.5L 水，用碳酸氢钠溶液调PH 至中性，并于室温下浓缩出乙醚、甲醇。在室温下停放1h ，将沉淀物滤出，得17α-羟基黄体酮

粗品85.65g ，合成方法见图3。

将85.65g 17α-羟基黄体酮粗品，加入到167mL 甲醇中，待溶清后向反应瓶中加入6.70g 活性炭，继续回流2h ，趁热过滤，并将滤出液浓缩至稠，冷却，抽滤得17α-羟基黄体酮成品。烘干得目标产物80.10g ，mP ：284~288ħ；IR （KBr ）：3420cm -1（-OH ），1735cm -1（-C =O ），1705cm -1（-C =O ）；1

H -NMR （CDCl 3）δ=0.85

（3H ，s ，18-CH 3），δ=1.13（3H ，s ，19-CH 3），δ=1.91（1H ，s ，17-OH ），δ=2.13

（3H ，s ，21-CH 3）；m /z ：330.22（100%），331.22（22.8%），332.23（2.6%）；质量收率为80.1%，HPLC 分析纯度大于98%。2 结果与讨论

以雄烯二酮为原料，经过上述三步反应可以得到17α-羟基黄体酮，该工艺操作简单、成本低、收率高，总质量收率为89.9%，其工业化前景广阔。参考文献：

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-980.