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未折叠蛋白反应英语The Unfolded Protein Response.The unfolded protein response (UPR) is a cellular signaling pathway that is activated when the endoplasmic reticulum (ER) experiences a buildup of unfolded or misfolded proteins. This response is crucial for maintaining cellular homeostasis and preventing the accumulation of potentially harmful proteins. The UPR serves to restore ER function by enhancing protein folding capacity, reducing protein translation, and promoting the degradation of damaged proteins.The ER is a crucial organelle responsible for protein synthesis, folding, and trafficking. When the ER is unable to cope with the demand for protein folding, it triggers the UPR to address the imbalance. This imbalance can be caused by various factors such as changes in cellular metabolism, environmental stress, or mutations that affect protein folding.The UPR is initiated by three ER-resident transmembrane proteins: protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK), inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α), and activating transcription factor 6 (ATF6). Under normal conditions, these proteins are bound to the ER chaperone BiP/GRP78, which inhibits their activation. However, when unfolded proteins accumulate in the ER, BiP/GRP78 dissociates from these sensors, allowing them to initiate the UPR.PERK activation leads to the phosphorylation of the eukaryotic translation initiation factor 2α (eIF2α), which attenuates global protein synthesis. This reductionin protein synthesis reduces the load on the ER, allowingit to focus on folding the existing proteins. Additionally, phosphorylated eIF2α promotes the translation of specific mRNAs, including those encoding transcription factors such as ATF4, which induce the expression of genes involved in amino acid metabolism, oxidative stress resistance, and chaperone synthesis.IRE1α activation leads to its endonuclease activity, which splices the mRNA of the transcription factor XBP1. This splicing event converts XBP1 from an inactive form to an active form that can regulate the expression of genes involved in ER expansion, lipid metabolism, and protein degradation.ATF6 activation leads to its translocation to the Golgi apparatus, where it is cleaved to release its cytosolic domain. This cleaved ATF6 fragment then enters the nucleus and activates the expression of genes encoding chaperones, ER-associated degradation (ERAD) components, and other proteins that enhance ER function.Collectively, these UPR signaling branches aim to restore ER homeostasis by enhancing protein folding capacity, reducing protein synthesis, and promoting the degradation of damaged proteins. If the ER stress persists despite these adaptive responses, the UPR can also trigger apoptotic signaling, leading to cell death.The UPR plays a crucial role in maintaining cellularprotein homeostasis and preventing the accumulation of potentially harmful proteins. Its activation is a highly conserved mechanism across different cell types and organisms, indicating its importance in maintainingcellular function and survival.In summary, the unfolded protein response is a complex cellular signaling pathway that is activated in response to ER stress. It involves the activation of three ER-resident sensors, PERK, IRE1α, and ATF6, which trigger adaptive responses to restore ER homeostasis. These responses include enhancing protein folding capacity, reducing protein synthesis, and promoting the degradation of damaged proteins. The UPR is crucial for maintaining cellular protein homeostasis and preventing the accumulation of potentially harmful proteins.。
中文摘要HtrA2/Omi调控线粒体未折叠蛋白反应及在脑缺血再灌注损伤中的作用研究背景：线粒体是真核细胞进行氧化还原反应的重要细胞器，是机体产生能量的源泉。
线粒体内稳态的平衡，是机体维持细胞正常运转，对应各种损伤刺激和缓解细胞死亡必不可少的。
当线粒体无法维持自身内稳态的平衡时，如线粒体质量控制蛋白的缺失、抗氧化防御系统受损、线粒体未折叠蛋白的大量堆积或线粒体生物合成的无法正常运转等，会造成严重的线粒体功能障碍，往往产生许多各种各样的疾病，像神经退行性病、癌症、老化、血管类疾病、糖尿病、心力衰竭等，严重威胁着人类的健康。
HtrA2/Omi（High temperature requirement factor A2，HtrA2）是一种进化保守的线粒体丝氨酸蛋白酶，由内质网合成，定位于线粒体膜间隙IMS（Mitochondrial intermembrane space，IMS）中。
HtrA2/Omi作为一种线粒体质量控制蛋白，能够识别错折叠蛋白暴露出来的疏水表面，发挥分子伴侣的功能，抵抗应激，具有细胞保护的作用。
但当线粒体受损，线粒体膜通透性增加时，HtrA2/Omi从线粒体释放并进入细胞质和（或）细胞核中，通过其AVPS结构域结合并抑制XIAP（X-linked inhibitor apoptosis protein，XIAP），引起下游Caspase9的活化，发挥促凋亡作用，最终使得细胞死亡。
此外，HtrA2/Omi还可通过其自身蛋白酶的作用直接介导Caspase-independent细胞凋亡，这也是其独特之处，可明显区别于其他线粒体促凋亡蛋白，如细胞色素C（Cytochrome C，CytC）、AIF（Apoptosis inducing factor，AIF）和Smac/DIABLO（Second mitochondria-derived activator of caspases，Smac/DIABLO）。
酿酒酵母细胞中内质网应激与未折叠蛋白反应的研究进展赵运英;王頔;袁凡;蒋伶活【摘要】Unfolded protein response (UPR) signaling pathway activated by endoplasmic reticulum stress is highly conserved in both Saccharomyces cerevisiae and mammalian ceils.Reticulum Endoplasmic (ER) is an organelle for protein synthesis,folding and modification as well as one of the main places for storage Ca2+.The homeostasis of Ca2+ and UPR are interrelated and interact on each other.The two MAPK pathways,HOG pathway and CWI pathway are all necessary for cell suwival under ER stress treated conditions.And ion of heavy metal cadmium is also able to activate the UPR pathway and it enters into the cells through activating the calcium channel Cchl/Midl to affect the function of calcium ion.The interactions between two MAPK kinase pathways,cadmium or calcium ion homeostasis and UPR signaling activated by endoplasmic reticulum stress inS.cerevisiae cells are all summarized in this review.%内质网应激激活的未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR)途径在酿酒酵母和哺乳动物细胞中是非常保守的.内质网(Endoplasmic reticulum,ER)是蛋白质合成、折叠和修饰的细胞器,也是贮存钙的主要场所之一.酵母细胞内质网钙平衡与UPR的作用是相互的;两个MAPK途径-HOG途径和CWI途径都是细胞应答内质网应激压力时生存所必需的;重金属镉离子能够激活UPR途径,它通过激活钙离子通道Cch1/Mid1进入细胞影响钙离子的功能.本文结合最新研究进展对酿酒酵母细胞中的两个MAPK途径、镉离子和钙离子稳态与内质网应激激活的UPR途径之间相互关系进行综述.【期刊名称】《微生物学杂志》【年(卷),期】2017(037)002【总页数】9页(P98-106)【关键词】未折叠蛋白反应;内质网应激;MAPK;钙离子信号途径;酿酒酵母【作者】赵运英;王頔;袁凡;蒋伶活【作者单位】江南大学生物工程学院粮食发酵工艺与技术国家工程实验室,江苏无锡214122;江南大学生物工程学院粮食发酵工艺与技术国家工程实验室,江苏无锡214122;江南大学生物工程学院粮食发酵工艺与技术国家工程实验室,江苏无锡214122;江南大学生物工程学院粮食发酵工艺与技术国家工程实验室,江苏无锡214122【正文语种】中文【中图分类】Q93细胞应激涉及线粒体、内质网和细胞核的应激。
蛋白质折叠应激一、蛋白质折叠应激的机制蛋白质折叠应激是指蛋白质在折叠过程中所受到的应激状态，它是由蛋白质折叠的复杂性、错误折叠的积累以及细胞内环境的变化等因素引起的。
蛋白质折叠应激的机制包括以下几个方面：1.热力学应激：蛋白质在折叠过程中会受到温度的影响，温度变化会导致蛋白质的构象发生改变，从而引起热力学应激。
这种应激会导致蛋白质的稳定性下降，进一步影响蛋白质的折叠和功能。
2.化学应激：细胞内外的化学环境变化，如pH值、离子浓度等，也会对蛋白质折叠产生影响，引发化学应激。
这种应激可以改变蛋白质的电荷分布，影响其构象和稳定性。
3.分子拥挤应激：细胞内的分子拥挤环境对蛋白质折叠也有影响。
高浓度的分子拥挤会影响蛋白质分子的扩散和相互作用，增加蛋白质折叠的难度和时间，从而引发分子拥挤应激。
4.分子伴侣和折叠酶的作用：细胞内的分子伴侣和折叠酶是帮助蛋白质正确折叠的重要因素。
它们通过与蛋白质相互作用，协助蛋白质完成正确的折叠过程，并维持其稳定性。
当这些分子伴侣和折叠酶的功能受到干扰时，也会导致蛋白质折叠应激。
二、蛋白质折叠应激的影响蛋白质折叠应激对细胞的功能和健康有重要影响。
以下是几个主要的影响方面：1.细胞功能失调：蛋白质折叠应激会导致一些功能性蛋白质无法正确折叠和发挥功能，从而影响细胞的各种生理过程，如信号转导、新陈代谢等，最终导致细胞功能失调。
2.细胞死亡：严重的蛋白质折叠应激会导致细胞内未折叠蛋白的积累，这些未折叠蛋白会形成聚集体，对细胞产生毒性作用，最终导致细胞死亡。
3.疾病的发生和发展：一些与蛋白质折叠应激相关的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，是由于某些关键蛋白质的错误折叠和聚集引起的。
这些疾病的发病机制与蛋白质折叠应激密切相关。
三、蛋白质折叠应激的调控为了维持细胞的健康状态，细胞有一套复杂的调控机制来应对蛋白质折叠应激。
以下是几个主要的调控方面：1.未折叠蛋白反应（UPR）：当细胞内未折叠蛋白积累到一定程度时，未折叠蛋白反应会被激活。
Hsp90抑制剂对未折叠蛋白反应作用的研究进展申跃武;韩钢杰;马亚洪;蔡晓明;刘云;母波【期刊名称】《生命科学研究》【年(卷),期】2017(21)1【摘要】肿瘤细胞因癌基因突变、缺氧及营养受限而高度依赖未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR).细胞通过内质网(endoplasmic reticulum,ER)膜上3个跨膜蛋白感知未折叠蛋白信号,引起未折叠蛋白反应,动态调控内质网折叠能力,一方面通过暂时减缓翻译和加快蛋白质流出减少ER蛋白质折叠负担,另一方面通过转录因子提高伴侣分子合成,增加ER折叠能力.未折叠的蛋白质长时间积聚在ER会对细胞产生毒性,引起不能缓解的ER应激状态,启动细胞凋亡程序.热休克蛋白90 (heat shock protein 90,Hsp90)是一种进化保守的伴侣分子,参与了300多种新生蛋白质的折叠与成熟,其中包括UPR重要信号IRE1α (inositol-requiring en-zyme 1α).Hsp90抑制剂导致细胞产生大量未折叠蛋白质,同时直接诱导IRE1α的降解,从而破坏UPR恢复蛋白质平衡的能力,诱导UPR相关凋亡.目前,Hsp90抑制剂可有效诱导分泌型肿瘤细胞如骨髓瘤以及RAS突变肿瘤UPR途径的凋亡.%Due to oncogene mutation and stressful environments including hypoxia,nutritional stress and pH stress,tumor cells are often subjected to endoplasmic reticulum (ER) protein folding stress.Cellular adaptation to ER stress is achieved by the activation of unfolded protein response (UPR).There are three key transmembrane proteins on the ER membrane to sense and process unfolded protein signals.The outcome of UPR activation involves transient attenuation of protein synthesis,increased capacity forprotein trafficking through the ER,protein folding and transport,and increased protein degradation through ER-associated degradation (ERAD).However,above a certain threshold,chronic UPR results in apoptosis.Heat shock protein 90 (Hsp90) is an evolutionarily conserved molecular chaperone,involving in stabilization and activation of over 300 client proteins.Hsp90 inhibitors disrupt folding and maturation of the client proteins,and cause degradation of inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α),the essential UPR signal.So far,the inhibitors could effectively elicit UPR-mediated apoptosis of secretory tumors like multiple myeloma and RA S-driven tumors.【总页数】5页(P64-68)【作者】申跃武;韩钢杰;马亚洪;蔡晓明;刘云;母波【作者单位】川北医学院基础医学实验教学中心,中国四川南充637000;川北医学院临床医学系,中国四川南充637000;川北医学院临床医学系,中国四川南充637000;川北医学院基础医学实验教学中心,中国四川南充637000;川北医学院基础医学实验教学中心,中国四川南充637000;川北医学院基础医学实验教学中心,中国四川南充637000【正文语种】中文【中图分类】Q291【相关文献】1.HSP90C-端抑制剂新生霉素与HSP90N-端抑制剂联合应用对白血病细胞的作用[J], 吴丽贤;许建华;张昆仲;温彩霞;黄秀旺2.HSP90的功能及HSP90抑制剂的研究进展 [J], 李艳光;曹富民3.Hsp90抑制剂的研究进展 [J], 张钟元;阎爱侠4.Hsp90抑制剂的研究进展 [J], 张钟元;阎爱侠5.靶向Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的研究进展 [J], 刘芳;孙昊鹏;尤启冬因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
线粒体未折叠蛋白反应在癫痫海马神经中的变化及线粒体特异性抗氧化剂对其影响谢南昌;于晓梦;王晓艺;杜丽媛;刘凤霞;张婉婉;连亚军【期刊名称】《中风与神经疾病杂志》【年(卷),期】2022(39)5【摘要】目的观察线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,mtUPR)在氯化锂-匹鲁卡品(pilocarpine,PILO)致痫大鼠海马神经中的变化及线粒体特异性抗氧化剂Mito-TEMPO对其影响。
方法采用PILO诱导癫痫大鼠模型,并进一步采用线粒体特异性抗氧化剂Mito-TEMPO进行干预;将成年雄性Wistar大鼠随机分为空白对照组(CON组)、致痫组(PILO组)、Mito-TEMPO 组和PILO+Mito-TEMPO组;采用Nissl染色观察海马神经元损伤,电子透射显微镜观察线粒体超微结构,活性氧荧光探针(DCFDA)检测线粒体ROS生成,Rhodamine123染色法检测线粒体膜电位变化,Western blot法检测线粒体热休克蛋白HSP60、蛋白酶LONP1、线粒体蛋白酶CLpP的表达。
结果(1)与CON 组相比,PILO组海马神经线粒体超微结构破坏严重,线粒体ROS生成增多,线粒体膜电位降低;(2)与CON组相比,PILO组海马神经HSP60、LONP1和CLpP表达增加;(3)与PILO组相比,PILO+Mito-TEMPO组线粒体超微结构破坏减轻,线粒体ROS生成明显减少,线粒体膜电位增高;(4)与PILO组相比,PILO+Mito-TEMPO组海马神经HSP60、LONP1和CLpP表达降低。
结论mtUPR在癫痫海马神经损伤中明显激活,Mito-TEMPO可能通过调控mtUPR对癫痫海马线粒体损伤发挥保护作用。
【总页数】5页(P414-418)【作者】谢南昌;于晓梦;王晓艺;杜丽媛;刘凤霞;张婉婉;连亚军【作者单位】郑州大学第一附属医院神经内科;郑州大学第一附属医院检验科【正文语种】中文【中图分类】R742.1;R741.02【相关文献】1.线粒体未折叠蛋白反应在Sir2抑制帕金森转基因果蝇中的作用2.线粒体分裂蛋白抑制剂对癫痫大鼠海马神经元凋亡的影响3.线粒体融合蛋白2依赖MiR-195在SAMP8小鼠海马神经元线粒体功能障碍中的作用4.线粒体自噬抑制剂Mdivi-1调控线粒体未折叠蛋白反应改善癫痫海马神经元损伤5.线粒体未折叠蛋白反应及其与神经系统疾病关系研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
糖尿病视网膜血管病变中未折叠蛋白反应：蛋白质折叠的意义和治疗潜力张飞宇;黄敏丽【摘要】血管生成是由多因素共同参与调节,涉及正常的胚胎发育以及出生后的一种复杂的病理过程,如癌症、心血管疾病和糖尿病.而糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)则是眼科疾病中常见的糖尿病微血管病变,其中视网膜和脉络膜异常的血管生长是导致视力丧失的主要原因,它与血管变性、缺血、视网膜组织血管重构互为因果并动态关联.了解视网膜新生血管的机制,研发具有创新性的治疗方案是今后努力的方向.越来越多的证据表明,未折叠蛋白反应(unfold protein response,UPR)在调节血管生成方面扮演着非常重要的角色.本文总结了目前在视网膜内质网中的UPR相关研究以及UPR在DR新生血管形成和血管重构的信号,强调这些应激反应途径在预防和治疗导致视力缺陷和失明的DR中的潜在意义.【期刊名称】《眼科新进展》【年(卷),期】2018(038)012【总页数】5页(P1196-1200)【关键词】未折叠蛋白反应;视网膜新生血管;血管内皮生长因子;糖尿病视网膜病变【作者】张飞宇;黄敏丽【作者单位】530021 广西壮族自治区南宁市广西医科大学第一附属医院眼科;530021 广西壮族自治区南宁市广西医科大学第一附属医院眼科【正文语种】中文【中图分类】R774.1糖尿病(diabetes mellitus，DM)已成为全球最具挑战性的健康问题之一。
据估计，2011年全球有3.66亿DM患者，预计到2030年这一数字将增加至5.52亿[1]。
虽然良好的血糖控制已被证明可以显著降低微血管并发症的发生率，但是只有17%的患者能够达到将糖化血红蛋白(HbA1C)降至低于7%的目标，即使采用强化代谢控制，多达20%的患者在患DM 30 a后也会发生增殖性糖尿病视网膜病变(proliferating diabetic retinopathy，PDR)[2]。
未折叠蛋白反应 未折叠蛋白反应:从应激通路到稳定调节 Peter Walter and David Ron 细胞分泌或展示在起表面的大多蛋白质进入它们折叠组装的场所内质网,只有合适的组装蛋白质才能从内质网进入细胞表面。细胞会根据需要来调节内质网内部蛋白质组装能力,从而确保蛋白质折叠的精确性。分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其她细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。内质网通过激活包内信号转导来反应腔内未折叠蛋白的压力,这统称为未折叠蛋白反应(UPR)。而且,至少三种明显不同的UPR通路来调节各种不同基因的表达使内质网保持稳态或当内质网应激得不到消除时诱导细胞凋亡。最近研究进展给UPR的复杂机制及其在各种疾病中扮演的角色带来了一线光明。 泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其她细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。UPR,一种保守系统发生信号路径,就是内质网的检测器,检测折叠能力的不足并,感知错误折叠的胁迫,从而根据内质网状态来交流信息来调控振与基因表达。UPR的激活就是通过对内质网膜表达的调节,用新合成的蛋白质折叠基质填充来满足需要。这种长期大范围转录调控伴随着进入内质网的蛋白质流量瞬间减少。这样UPR建立并维持的稳态的无数其她循环的一个范例。 复杂的细胞器安排发生元件的分子水平上得到阐明时,细胞生物学 进展才能完美体现。UPR就就是其中一个例子,她详细表述的分子机制说明了一个真核细胞调控器内质网的能力。令人感到意外的就是,由于这些机制的激增,关于UPR就是如何与细胞生理杂乱的各方面协调并维持稳态的,这方面的发现的大门被打开了。 事实上,真核细胞所有用来与环境惊醒信息交流的蛋白都在内质网组装。它们传出传入的信息决定了器官的健康,比如传递细胞分裂、成熟、分化或死亡的信号。一个阈值来保证各部分组装的精确性,离开了这些质量控制集体就会陷入混乱局面。ER的基本功能就就是运用对蛋白质的质量控制,使得只有经过正确折叠的蛋白质才能装入内质网囊泡被运网细胞表面。错误折叠蛋白滞留在ER内部,被排到细胞液后被蛋白酶体降解,这个过程成为内质网相关蛋白降解(ERAD)。ERAD在不能引起UPR的细胞中就是必须的,这也体现了多台不能回到她原来的状态的重要
分 未折叠蛋白反应 性。 UPR的延长意味着ER应激没有得到缓与,稳态没有得到恢复,这关联细胞的生死。同时也说明,保证凋亡可能涉及防止机体退化,劣种细胞缺乏保证精确的信号组分。生死抉择基于内质网应激能否得到及时缓与,这也很好的解释了UPR在各种人类疾病中重要角色。如果细胞稳态失衡,杀死细胞对整体有利,UPR会就是促使细胞凋亡的执行者,或就是防治坏死细胞伤害机体的卫兵。蛋白质错误折叠造成的疾病种类有:视网膜炎,(一种视网膜发育过程中突变的视紫红质折叠导致的视网膜恶化的遗传病,另外一个例子就是二型糖尿病,胰岛B细胞因为胰岛素产量过度要求而妥协。第二大类型涉及病毒感染,利用UPR来增加内质网组装能力来满足病毒的复制。相似的,有一种类型的癌症,尤其就是分泌细胞的癌变,如多发性骨髓瘤利用UPR的细胞保护功能来满足自身增殖的需要。基于UPR活性结果分歧就是否存在一个操作来治疗性的干预UPR还不清楚。所以发展UPR的信号传导分子机制的精确理解,并且研制有选择的调节通路步骤显得尤为重要。 三种UPR信号传导器 UPR主要的三种通路已被证明。所有通路格子新号传到通路平行进行。各通路根据一组内质网膜跨膜信号转道蛋白来命名:IRE1(抑制物阻抗性酯酶)、PERK(双键RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶)、ATF6(活性转录因子6)内质网膜上三种起信号转传导作用的跨膜蛋白。IRE1通路存在低等生物中最为保守的通路。伴随进化多细胞生物中才有了PERK与ATF6通路。不同的细胞类型中UPR有不同的体现。而且多重多样的基因编码ATF6家族蛋白,不如动物细胞中两类IRE1同源,暗示细胞类型的分化仍旧不得解。无论那种通路的激活都会导致b-ZIP 转录因子的产生,单独作用或相互合作来激活靶基因。 ATF6就是最初被合成的内质网膜跨膜蛋白,就是能够大量内质网域的转录因子。未折叠蛋白一旦累积,ATF6就被装入运输囊泡,被运往高尔基体。在高尔基体ATF6被两个蛋白酶S1P与S2P水解,自由的N末端进入细胞核并激活UPR靶基因。ATF6靶基因重要内质网腔内蛋白与内质网折叠有关。例如,Bip(热休克蛋白家族的一员)。蛋白质二硫键异构酶与葡萄糖调节蛋白94(GRP94;Hso90家族的一员)。固醇调节元件结合蛋白就是哺乳动物控制固醇生物合成的转录因子ATF6用与SREP相同的酶。然而,SREP在内质网内部调控机制很好理解,ATF6如何应答ER应激的机未折叠蛋白反应 制就鲜为人知了。它的ER腔内没有显示与其她蛋白的同源性。ATF6与BIP有关联,BIP在ER应激中的作用有助于UPR的激活。ATF6在内质网腔内包含分子二硫键的连接,ER内环境氧化还原感受器的作用。 UPR的第二个信号通路就是由内质网跨膜蛋白PERK介导的。内质网应激时,PERK形成同源二聚体并且自身磷酸化,普通翻译起始因子的a亚基eIF2a,间接抑制eIF2a,并抑制mRNA的翻译。从而,eIF2被限制,一些包含开放5‘端的开放阅读框mRNA却被翻译。其中就有编码ATF4的。两个重要靶基因 ATF4驱动的就是CHOP与GADD34、CHOP就是一个控制编码诱导凋亡基因的转录因子。UPR的PERK通路试试强有力的保护性信号通路又能诱导细胞凋亡。此二元物极可能在eIF2 a磷酸化水平时表达,对其进行磷酸化处理的结果就就是例证。GADD34编码一个PERK诱导元件磷酸化蛋白PPIC抵抗PERK通过去磷酸化选择性的抑制GADD34-PP1C复杂化,通过小分子对GADD34的删除来保护细胞应对ERS通过延长低水平磷酸化。如果GADD34受到危害基本被删除,这一致命结果有磷酸化造成,可见稳定的重要性。 UPR 的第三条通路因存在于酵母中而得名,就是研究的最为清楚的一个通路。IRE1就是生物功能跨膜蛋白,具有核酸酶活性,它用独特机制拼接mRNA,传递UPR 信号。随着之后内质网膜上的寡聚化造成构想的改变,IRE1在两个特殊位点切除一段基因来编码相应的UPR转录因子,称为XBP1(X-BOX结合蛋白1)。剩余的外显子被连接在一起(存在于酵母中的RNA连接酶,一种或多种未见于哺乳动物细胞中的酶)转为一个拼接好的mRNA,可用于有活性的转录因子(XBP1s有标记物提示它就是拼接后的RNA产物)酵母中,IRE1协助UPR基因的表达,然而在动物细胞中,诱导UPR转录因子间有冗余。尽管如此,XBP1S在知道脂类生物合成酶方面的扮演着重要角色。 对IRE1激活的分子机制的深入研究 结构与生物物理实验提供了IRE1激活的地详细视图。RNA核酸酶激活过程:从无活性单体组装成紧密连接的二聚体进一步折叠成高度有序的低聚体。在激活过程中IRE1自身磷酸化,IRE1单体间 头对头相互作用,这样中符合有助于激活反相磷酸化,但就是二聚体RNA核酸酶位点不组装状态。IRE1单体反响磷酸化为寡聚体可能仍在继续。IRE1激活新欢的磷酸化作用及其她蛋白激酶,增进核酸酶与其激未折叠蛋白反应 酶位点的结合。然而,IRE1的磷酸化状态可能会以其她方式改变活性。IRE1低聚物结构部分磷酸盐形式稳定盐桥连接单体,表明磷酸化在IRE1激活中很重要。PERK及其她激酶通常传递信号不通过磷酸化反应,IRE1的激酶活性可能被完全绕过去。酵母中,没有IRE1蛋白激酶活性的突变体,在未折叠蛋白反应累积时,保持寡聚体状态仍能够拼接RNA并介导mRNA拼接,虽然程度有些减弱。令人惊讶的就是,这些突变体在关闭的延迟剪接反应后应对ER应激。未能正确地灭活IRE1不当延长UPR信号,降低细胞UPR引起的条件下生存。因此,自身磷酸化就是一个关键的特性UPR自我平衡的反馈循环。早些添加磷酸盐有助于稳定IRE1寡聚物形式与为进一步激活配体开放结合位点。磷酸盐晚些 加入的可能使低聚物受到破坏,也许只就是简单在低聚物之间建立电荷斥力或就是因为其她因素提供结合位点帮助低聚物的解体。这种机制可能促进,向磷酸化的IRE1之间的嵌入到激活的低聚物与过度磷酸化而解体,这两者的之间的一个动态平衡。 有越来越多的证据表明使IRE1激活的阈值综合可以通过各种方式调解。例如,结合到IRE1的激酶位点上的小分子可以被不同的催化剂抑制或激活。这些化合物的绑定被认为保守的蛋白激酶:在两个构想状态之间的转换“aC-helix”与“aC-helix。“在第一个构象,IRE1倾向于二聚体化并被激活第二种构想中倾向于抑制激活的。因此IRE1的激酶域作为一个包含有配体的构象模块,可以调节激活阈值。这为IRE1提供了一种由核苷酸调节的方法(或者其她涉及核苷酸结合域的代谢分子)。通过寡聚化与激活反应的调节在酵母IRE1在低聚物界面上有第二配体结合位点,到目前为止,只见于体外。 IRE1与底物的相互作用 目前的研究把注意力放在由IRE1靶向XBP1Mrna的作用机制。在芽殖酵母中,HAC1mRNA(酵母中的XBP1同源物)在其必须的且能足够集中激活的IRE1的3′非翻译区包含一个目标信号。相反,在哺乳动物细胞中,XBP1u相比之下,哺乳动物的XBP1u,就是由未经剪切的 XBP1mRNA翻译过来的蛋白质,在c端包含有疏水多肽段, 可以作为将XBP1u-转化多核糖体带到膜表面的信号序列。植物细胞中的bZIP60就是 XBP1的同源物,也就是尤为间接的mRNA翻译而来,且 靶向内质网膜成为其内嵌蛋白膜。这两种情况下,拼接改变的就是开放阅读框疏水的目标序列没有被翻译,致使产生可溶性的转录因子。因此,bZIP60与ATF6之间存在有趣的相
