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时辰药理学在药物治疗中的应用
兰顺（广西壮族自治区人民医院，南宁530021）
目的:综述时辰药理学在药物治疗中的应用概况，探讨时辰药理学在临床合理用药中的指导作用。方法:检索近年来国内外专业文献进行概述分析。结果：时辰药理学在药物治疗中的应用取得了一定的进展，结论:应用时辰药理学设计合理的给药时间，可提高药物疗效，降低药物毒副作用。
关键词：辰药理学；药物治疗；药物疗效；药物毒副作用
时辰药理学是研究药物与生物周期性相互关系的一门科学。时辰药理学的发展表明,药物的疗效、毒副作用以及药动学过程都具有时间节律性,而且某些药物作用的时间节律性非常明显，用药的时间分配对提高疗效降低毒性具有重要意义。近年来，国内外对部分药物依据时辰药理学的原理设计合理用药时间在药物治疗中取得了一定的进展，本文综述如下。
一、心血管药物
1 降压药
人体的血压大多数呈“两峰一谷”的状态波动,即上午9~11时、
下午16~18时最高,从晚上18时起呈缓慢下降趋势,至次日凌晨2~3时最低。尤其是老年高血压病人,这种“两峰一谷”的波动节律更为显著,有明显的低谷与高峰。所以,出血性中风多发生于白天,而缺血性中风多发生于夜间。一般降压药物的作用是在服药后0.5h出现,2~3h达峰。因此,高血压病人应将服药时间由传统的每天3次改为上午7时和下午14时两次为宜,使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合,产生最好的降压效应。
而轻度高血压病患者切忌在晚上入睡前服药,中、重度病人入睡前也只能服白天量的1/3。这是因为,晚上入睡后,血压就会进一步下降,在脑动脉硬化的基础上形成脑血栓。尼群地平、卡托普利均以清晨1次顿服2片为好。老年高血压患者,如清晨1次顿服效果不满意,至下午仍有血压高峰出现,可在下午15时左右再加服1片。而吲达帕胺、美多洛尔、氨氯地平、珍菊降压片等降压药,以上午9~10时或下午14~16时服用为宜。胍乙啶在上午服用疗效最好,但引起直立性低血压的不良反应也最明显,而在下午应用,却又不足以降低血压,故上午应减少用量,下午则需增加剂量[1]。
田志明等[2]观察不同给药时间对非勺型高血压病人血压昼夜节律的影响及靶器官的保护作用。108例血压状态属非勺型的轻至中度原发性高血压患者随机分为清晨服药和午后服药两组。两组均选用培哚普利片4mg,1次/d。清晨服药组,每天起床后即服药(一般6:00～7:00点钟);午后服药组,每天中午过后(一般15:00～19:00点钟)服药。结果,午后服药组不仅能24h 平稳降低血压,而且能显著改变血压昼夜节律,较早出现逆转左室肥厚的作用。
王凌云[3]对不同给药时间治疗高血压病疗效观察,80例符合高血压病患其中男性48例，女性32例，随机分为A、B两组，每组各40例。两组均给予洛汀新5~l0mg/日。A组于血压高峰期前3小时给药，B组于晨起空腹给药。结果A组总有效率87.5%,B组总有效率55.0%,二者存在明显差异。2抗心绞痛药物
众所周知,心血管系统诸多的生理指标及心脏事件(如心率、血压、心肌缺血、心律失常等)均呈一定的昼夜分布节律,即在24小时中表现出一定的集中趋势。研究证明,这一时间区域是在清晨醒后数小时之内。因此,在心血管系统疾病的治疗中,不但要考虑药物剂量、剂型,同时也应注意给药的时间。
孙新茹[4]采用硝酸酯类药物不同时间给药治疗稳定型心绞痛122例。
两组均服用单硝酸异山梨酯缓释胶囊,每日1次50mg。A组服药时间为清晨醒后即刻,B组为早饭后(即清晨醒后2～3小时)。结果A组疗效明显优于B组。
3 强心苷
何志敏等[5] 对地高辛最佳给药时间进行研究,60例患者随机平均分为Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ4组,分别于8:00(Ａ组)、12:00(Ｂ组)、18:00(Ｃ组)、24:00(Ｄ组)口服地高辛0.25ｍｇ。所有患者每天按时给予地高辛片剂,服用1周后测定患者服药6小时时间点血药浓度,同时测血清肌酐水平。结果显示,Ｄ组的血药浓度最高(Ｐ<0.05),心功能改变有比较好的趋势;另外,观察患者的临床症状及体征缓解程度(心悸、气短、呼吸困难、咳嗽、水肿、肺部啰音、心界大小)都有明显的改善。
二、降血糖药物
胰岛素的降糖作用有昼夜节律性,即在4:00对胰岛素最敏感,低剂量给药就可获效;上午10:00降血糖作用较下午强。尽管如此,糖尿病患者在早晨的用量还要增加,原因是糖尿病患者的致糖因子昼夜节律也有一个峰值(早晨糖耐量试验最差),其作用增强的程度较胰岛素更大[6]。
甲苯磺丁脲的半衰期以8:00给药较长,服药后0·5 h降血糖幅度明显大于18:00给药者。人的正常生理情况下,进餐后1 h左右体内血糖浓度达到高峰,随后逐渐被机体吸收或转化为糖原,贮存于肝脏和其他组织中,3 h 后血糖浓度趋于正常。而甲苯磺丁脲口服30 min后开始吸收,2~4 h发挥作用,4~6 h降糖作用达到高峰,然后逐渐下降,可以持续6~12 h[7]。餐前或餐后30 min服甲苯磺丁脲药,当血糖达到高峰时,药效尚未发生作用,而药效达到峰值时,血糖浓度则已趋于最低值。因此,应由原来餐前或餐后30 min给药,改为8:00~9:00和15:00~16:00给药。
双胍类药物宜在餐后服用,有利于刺激外周组织利用胰岛素。格列美脲需在早餐前或第一次就餐时服用[8]。
阿卡波糖应随第1口～2口饭吞服,可以更为有效地发挥其竞争抑制α糖苷酸的活性,提高疗效[9]。
三、糖皮质激素
人体糖皮质激素分泌具有明显的昼夜节律,因此,必须长期应用糖皮质激素(GC)类药时,采用早晨1次给药或隔日早晨1次给药的用法,可以减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制而减少肾上腺皮质功能下降、甚至皮质萎缩的不良后果。例如用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性疾病的皮质激素在体内昼夜节律很明显,峰值在早7:00～8:00,谷值则在午夜0:00时,利用时辰药理学知识,改变每日平均给药方法,对长期应用皮质激素维持治疗的患者,每天早晨给一个大剂量或将两日总量于隔日早上7:00～8:00一次给予,可取得最佳疗效,而停药后皮质功能不足的反应,可降至最低[10]。四、解热、抗炎镇痛药
体内前列腺素的合成具有时辰节律性，故解热、抗炎镇痛药的药效也表现出与给药时间的相关性。
吲哚美辛(消炎痛)在7时口服可得最高血浓度,昼夜节律的振幅最大,达到峰值位相时也较其他时间服药时为快;如在19时服药,血浓度峰值则较昼夜24h平均值低20%,与7时服药相差达40%。风湿、类风湿病患者常服消炎痛,不良反应较大,为使病人易于接受,不宜将每日总量平均分配,早晨剂量宜小,晚间剂量宜增。阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药者为大。在6时口服1.5g,其体内消除速率慢,半衰期长,药效高；而在18时或22时服用,效果则差[11]。
五、消化系统药物
为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，如促胃肠动力药多潘立酮、莫沙比利;胃肠解痉药阿托品、澳丙胺太林;助消化药多酶片、乳酸菌素;胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶秘、洁维乐，空腹服用可使药物充分作用于胃粘膜，但需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜
