上海药物所拓扑异构酶II新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤分子机制获国家自然科学二等奖

2010年1月11日，中共中央、国务院在北京隆重举行国家科学技术奖励大会。上海药物研究所“拓扑异构酶II新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤分子机制”被授予“2009年度国家自然科学二等奖”。该项目由上海药物所丁健、缪泽鸿、蒙凌华、张金生、卿晨等完成。

DNA拓扑异构酶II（TopoII）是公认的抗癌靶点，其抑制剂如阿霉素是临床抗癌治疗的一线药物，但面临较严重毒性特别是骨髓抑制、产生耐药性及对肿瘤转移无效等缺陷。该所从我国药用植物红根草中分离得到抗癌先导红根草邻醌，进行结构修饰优化，获得具有自主知识产权的TopoII抑制剂沙尔威辛（salvicine，SAL）。

该项目对SAL进行了系统的抗癌分子机理研究，证明SAL是以TopoII为主要作用靶点的多靶点抗癌候选药物，主要发现：1）SAL抑制TopoII的机制：SAL是非DNA嵌入型TopoII抑制剂，促进TopoII与DNA非共价结合、抑制链转移前后DNA再连接而不影响TopoII切割DNA；发现SAL与TopoII ATP酶结构域的ATP结合口袋结合，并与ATP竞争抑制TopoII，证明化合物抑制人TopoII的分子机制和结构基础；2）SAL诱导基因特异性DNA损伤和抑制DNA修复：SAL诱导细胞内活性氧产生，导致TopoII抑制和DNA双链断裂，使c-myc基因的P2启动子区域优先发生断裂，抑制c-myc的转录；SAL抑制DNA 双链断裂修复酶DNA-PK活性并降低其催化亚基的蛋白水平；3）SAL的抗多药耐药作用，转录因子c-Jun的早期激活是导致mdr-1表达下调的关键；4）SAL的抗肿瘤转移作用；SAL 经活性氧途径灭活beta1整合素、抑制RhoC信号转导通路是其抗转移的核心机制；5）SAL 抑制端粒酶和TRF2、损伤端粒、导致端粒缩短。

I期临床试验显示SAL毒性低于现有同类药物，并体现出初步疗效；II期临床试验正在进行中。