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2010年1月11日，中共中央、国务院在北京隆重举行国家科学技术奖励大会。

上海药物研究所“拓扑异构酶II新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤分子机制”被授予“2009年度国家自然科学二等奖”。

该项目由上海药物所丁健、缪泽鸿、蒙凌华、张金生、卿晨等完成。

DNA拓扑异构酶II（TopoII）是公认的抗癌靶点，其抑制剂如阿霉素是临床抗癌治疗的一线药物，但面临较严重毒性特别是骨髓抑制、产生耐药性及对肿瘤转移无效等缺陷。

该所从我国药用植物红根草中分离得到抗癌先导红根草邻醌，进行结构修饰优化，获得具有自主知识产权的TopoII抑制剂沙尔威辛（salvicine，SAL）。

该项目对SAL进行了系统的抗癌分子机理研究，证明SAL是以TopoII为主要作用靶点的多靶点抗癌候选药物，主要发现：1）SAL抑制TopoII的机制：SAL是非DNA嵌入型TopoII抑制剂，促进TopoII与DNA非共价结合、抑制链转移前后DNA再连接而不影响TopoII切割DNA；发现SAL与TopoII ATP酶结构域的ATP结合口袋结合，并与ATP竞争抑制TopoII，证明化合物抑制人TopoII的分子机制和结构基础；2）SAL诱导基因特异性DNA损伤和抑制DNA修复：SAL诱导细胞内活性氧产生，导致TopoII抑制和DNA双链断裂，使c-myc基因的P2启动子区域优先发生断裂，抑制c-myc的转录；SAL抑制DNA 双链断裂修复酶DNA-PK活性并降低其催化亚基的蛋白水平；3）SAL的抗多药耐药作用，转录因子c-Jun的早期激活是导致mdr-1表达下调的关键；4）SAL的抗肿瘤转移作用；SAL 经活性氧途径灭活beta1整合素、抑制RhoC信号转导通路是其抗转移的核心机制；5）SAL 抑制端粒酶和TRF2、损伤端粒、导致端粒缩短。

I期临床试验显示SAL毒性低于现有同类药物，并体现出初步疗效；II期临床试验正在进行中。

拓扑异构酶抑制剂作用机制及临床应用
钟冰;任建中;慈爱萍
【期刊名称】《山东医药》
【年(卷),期】2005(045)020
【摘要】拓扑异构酶（Topo）是DNA复制时必需的酶，其催化单链或双链DNA短暂分离以利于复制。

按其诱导DNA断裂机制的不同．分为TopoⅠ和TopoⅡ（TopoⅢα、TopoⅡβ）两类。

近年来，人们发现许多抗癌药物都是通过Topo酶干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥疗效的，以DNA Topo酶为靶分子设计的各种抑制剂，作为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗研究的新热点。

【总页数】2页(P74-75)
【作者】钟冰;任建中;慈爱萍
【作者单位】济南市第五人民医院,山东济南,250022;山东电信培训中心卫生所;济南市第五人民医院,山东济南,250022
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.DPP-Ⅳ抑制剂西格列汀的作用机制及临床应用 [J], 王凯亮;韩旸;李洪梅
2.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂作用机制及临床应用研究进展 [J], 董松涛;董占军
3.拓扑异构酶Ⅱ抑制剂抗肿瘤作用机制的研究进展 [J], 凌莉莉
4.免疫抑制剂的作用机制和临床应用 [J], 王会肖;白玉;李晓娜;宋霏
5.拓扑异构酶抑制剂的临床应用 [J], 贾玉珍;洪滨;王婉茹
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拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的合成及其抗肿瘤机制的研究拓扑异构酶Ⅱ（Topoisomerase II）是一类在DNA拓扑结构调控中起关键作用的酶。

该酶可以解开DNA链的超螺旋结构，使其松弛或旋转，并在DNA复制，转录和重组等生物过程中起到拓扑结构的重排作用。

由于其在细胞生命活动中的重要作用，Topoisomerase II成为抗肿瘤药物的重要靶点。

在Topoisomerase II抑制剂的合成方面，主要包括通过化学合成和天然产物提取两种途径。

化学合成方法主要通过分析结构活性关系（structure-activity relationship, SAR）来设计和合成具有抑制活性的化合物。

天然产物提取则是从植物、微生物等自然界中提取具有抑制抗肿瘤活性的化合物。

值得注意的是，合成Topoisomerase II抑制剂时需要注意合成方法的选择，以保持化合物的活性和稳定性。

Topoisomerase II抑制剂能够抑制Topoisomerase II酶的活性，从而阻断DNA链的重排作用，干扰细胞的DNA拓扑结构调控。

具体而言，抑制剂与Topoisomerase II酶结合形成复合物，阻止DNA合酶复合物进行进一步的反应，从而导致DNA受损，使细胞不能正常进行DNA复制和细胞分裂，最终导致肿瘤细胞的凋亡。

在抗肿瘤机制的研究方面，Topoisomerase II抑制剂主要通过以下几种机制来发挥抗肿瘤活性：1. DNA断裂：Topoisomerase II抑制剂通过阻断DNA链的修复过程，导致DNA断裂，从而使细胞进入凋亡通路。

2. 细胞凋亡：Topoisomerase II抑制剂还能够诱导肿瘤细胞进入凋亡通路，通过激活caspase酶促进细胞凋亡。

3. 细胞周期阻滞：Topoisomerase II抑制剂还能够阻滞肿瘤细胞的细胞周期，特别是在S期和G2期，通过阻止DNA复制和细胞分裂来抑制肿瘤细胞的生长。

此外，Topoisomerase II抑制剂还具有一定的药物代谢和耐药性问题。

综述以DNA拓扑异构酶Ò为靶点的抗癌药物蒙凌华,张永炜,丁健(中国科学院上海药物研究所肿瘤药理实验室,上海200031)[摘要]DNA拓扑异构酶Ò(T opoisomeraseÒ,T OPOÒ)是一种真核生物生存所必需的泛酶,在几乎所有DNA代谢过程中发挥重要作用。

T OPOÒ使一条完整的DNA双链穿过一个移过性的双链断口,从而导致DNA解结或解旋。

因为T OPOÒ具有重要的生理功能,它已成为抗癌药物的重要作用靶点。

以T OPOÒ为靶点的药物按作用方式可分为2类:一类通过稳定T O POÒ介导的可切割复合物而杀死肿瘤细胞,称为T OPOÒ毒剂(T OP OÒpoison);另一类通过抑制T O POÒ的催化活性而达到抑制肿瘤的作用,称为T OPOÒ催化抑制剂(T O POÒinhib-i tor)。

近年来,对T OPOÒ催化机制和药物作用方式的研究取得了很大进展,这些发现有助于进一步了解T OPO Ò的生理功能,进而研究出更有效的治疗方案和新的抗癌药。

本文介绍了以T OPOÒ为靶点的抗癌药物的作用机制及其发展现状。

[关键词]抗癌药物;拓扑异构酶Ò;肿瘤[中图分类号]R973[文献标识码]A[文章编号]1003-3734(2002)09-0675-09Anticancer drugs targeting DNA topoisomeraseÒMENG Ling-hua,ZHANG Yong-wei,DING Jian(Div ision of A ntitumor Phar macology,Shanghai I nstitute o f Materia M edica,Chinese Academy o f Sciences,Shanghai200031,China)[Abstract]DNA topoisom eraseÒ(T OPOÒ)is a ubiquitous enzym e that is essential for sur-vival of the eukaryotic org anisms,playing an important role in most processes of the DNA mechanisms. T he enzyme unknots or decatenates DNA by passing an intact helix through a transient double-strand-ed break.In addition to its critical cellular functions,TOPOÒis an important target for a number of the most active and w idely prescribed anticancer drugs.Despite the fact that they share the same tar-get,drugs targ eting TOPOÒhave different modes of action:TOPOÒpoisons kill cell by stabilizing the DNA-TOPOÒcleavable complex;w hile TOPOÒcatalytic inhibitors act by blocking overall cata-lytic activity.Over the past several years,great prog ress has been made in the cataly tic mechanisms of T OPOÒand the mechanism of action of drugs targeting this enzyme.These advances have provided novel insight into the physiological functions of TOPOÒand have led to the development of more eff-i cacious chemotherapeutic reg imens and new anticancer drugs.The ant-i cancer mechanism of TOPOÒinhibitors and the status of development are introduced in this review.[Key words]anticancer drug;topoisomeraseÒ;tumor脱氧核糖核酸(DNA)是绝大多数生物的遗传物质,具有稳定、多样和能够自我复制的特点。

以DNA拓扑异构酶II为靶点的抗癌药物——依托泊苷(VP16)依托泊苷（VP16），作为一种针对DNA拓扑异构酶II的抗癌药物，在临床治疗中发挥着重要作用。

DNA拓扑异构酶II在细胞周期中负责DNA的复制、转录和修复，其功能的异常与癌症的发生发展密切相关。

依托泊苷通过靶向这一关键酶，有效抑制肿瘤细胞的增殖，为癌症患者带来希望。

1. 抑制DNA拓扑异构酶II活性依托泊苷能够与DNA拓扑异构酶II结合，形成稳定的复合物，从而抑制酶的活性。

这导致肿瘤细胞在DNA复制过程中产生断裂，无法正常进行细胞分裂，最终引发细胞凋亡。

2. 阻断细胞周期进程依托泊苷通过抑制DNA拓扑异构酶II，使肿瘤细胞停滞在G2/M期，无法进入下一个细胞周期。

这种细胞周期阻断作用使得肿瘤细胞无法继续增殖，从而起到抗肿瘤效果。

3. 诱导细胞凋亡依托泊苷在抑制DNA拓扑异构酶II活性的同时，还能激活细胞内的凋亡信号通路，诱导肿瘤细胞发生凋亡。

这一过程有助于消除肿瘤细胞，降低肿瘤负荷。

4. 增强化疗药物敏感性依托泊苷与其他化疗药物联合使用时，可以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增强治疗效果。

这一特点使得依托泊苷在临床联合化疗方案中具有广泛应用前景。

依托泊苷作为一种以DNA拓扑异构酶II为靶点的抗癌药物，具有显著的治疗效果。

在临床应用中，医生需根据患者病情和药物特点，合理制定治疗方案，以期达到最佳疗效。

同时，关注依托泊苷的毒副作用，加强患者用药监护，提高患者的生活质量。

以DNA拓扑异构酶II为靶点的抗癌药物——依托泊苷(VP16)临床应用范围广泛1. 小细胞肺癌：依托泊苷是治疗小细胞肺癌的基石药物，与其他化疗药物联合使用，能显著提高患者生存率。

2. 霍奇金淋巴瘤：依托泊苷在霍奇金淋巴瘤的治疗中具有重要作用，尤其是对于复发和难治性病例。

3. 白血病：依托泊苷在急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病的治疗中也有一定疗效。

个性化治疗方案由于癌症患者的个体差异，依托泊苷的治疗效果也会有所不同。

2022年9月FDA批准新药概况（下）作者：来源：《上海医药》2023年第19期本刊2023年第17期上介绍了2022年9月FDA批准的4个新药，本文将介绍其余4个，分别为MRI造影增强剂Elucirem（gadopiclenol）、降低眼内压药物Omlonti（omidenepag isopropyl）、治疗渐冻症药物Relyvrio（苯丁酸钠+牛磺酸二醇）和治疗肝内胆管癌药品Lytgobi（futibatinib）。

5 Elucirem（gadopiclenol）Elucirem为注射液，被批准用于成人和≥2岁儿童的磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI），以检测和可视化中枢神经系统（大脑、脊柱和相关组织）和身体（头颈部、胸部、腹部、骨盆和肌肉骨骼系统）中的血管异常病变。

Elucirem是一种新的钆基造影剂（gadolinium-based contrast agent， GBCA），有2个水分子交换位点，用以增加弛缓性和对比度，与其他非特异性GBCA相比，使用Elucirem的剂量只有常规钆剂量的一半，缓解了从业者对放射线暴露的担忧。

Elucirem的标签附带一个黑框警告，肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis， NSF），GBCA会增加药物清除障碍患者发生NSF的风险。

GBCA相关的NSF风险在慢性、严重肾病患者[肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）6 Omlonti（omidenepag isopropyl）Omlonti为滴眼液，被批准用于降低原发性开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压（intraocular pressure， IOP）。

开角型青光眼是最常见的青光眼类型，高眼压症如不治疗可导致青光眼和视力下降。

青光眼是世界第二大致盲性眼病，可导致视神经损伤，使视野缺损，是视力下降和失明的原因之一。