骨转换生化标志物昼夜节律的研究进展

临床骨质疏松常见骨转换标志物特性、抗骨质疏松治疗药物类别和适应症及抗骨质疏松治疗期间监测

骨质疏松症是以骨组织在单位体积内的量减少、导致骨的微结构发生退化性改变，以骨骼疼痛，容易发生骨折为特征的全身性骨代谢性疾病。 临床上常以双能X线骨密度测量法（DXA）作为确诊骨质疏松症首选的测量方法或金标准。但骨密度的变化较慢，有一定的观察期，不能及时诊断骨质疏松，并且在预测骨折的风险、判断骨质疏松的疗效方面欠缺一定的敏感性，因而存在一定的限制，给骨质疏松的临床治疗带来不便，并可影响患者的服药依从性。 老年骨质疏松女性用药监测 患者，女，82岁，4年前因晕厥发作跌倒引起左肱骨近端骨折；1年前再次跌倒，前来就诊。 DXA：左侧股骨颈T值=−2.5； 实验室检查：肾功能、甲状旁腺激素（PTH）、维生素D水平、血清蛋白电泳正常； 无麸质过敏性肠病（乳糜泻）； 无胃切除手术史； 诊断为原发性骨质疏松症（绝经后骨质疏松症），启动阿仑膦酸70 mg，po，qw治疗。 患者对口服双膦酸盐耐受良好，未报告胃肠道不适，治疗期间未发生骨折。骨密度和骨转换标志物随访结果如下： 表1.患者随访结果 骨转换标志物 骨转换生化标志物是反映身体内骨代谢转化情况的指标，在体液中的改变相对于骨密度而言更早，可以及时反映全身骨骼骨吸收与骨形成的动态变化情况，检测骨转换标志物对骨质疏松症的早期诊断、判断骨量减少的程度、预测骨折风险以及抗骨质疏松药物疗效判定方面均有重要价值。常见BTMs及其特性总结见表2。 表2. 常见的骨转换标志物、参考范围及其影响因素 *用尿液标本检测BTMs时需用尿肌酐（Cr）进行校正, 以BTMs/Cr表示。 国际骨质疏松基金会（IOF）推荐空腹血清P1NP和血清CTX分别为反映骨形成和骨吸收敏感性较高的标志物。P1NP受进食和昼夜节律影响小，可随机非空腹采血测量。CTX受进食和昼夜节律的影响较大，需空腹清晨采血。BALP、P1NP、P1CP、TRAP5b不经肾脏清除，适用于肾功能不全患者。 抗骨质疏松治疗药物 防治骨质疏松症主要药物可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂和其它机制药物，具体药物及其适应证见表3。 表3. 抗骨质疏松治疗的主要药物类别及适应证 抗骨质疏松治疗期间监测BTMs BTMs变化能够早期反映上述药物疗效。根据药物类别和作用机制的差异，不同抗骨质疏松药物的骨转化监测指标也不同，详见图1。

骨转换标志物的临床应用2010-07-31骨转换生化标志物(骨转换标志物)包括多种来源于骨细胞和骨基质成分的酶或其分解产物,其在血清或尿液中的含量可反映机体骨转换的'水平.故骨转换标志物可作为临床诊断代谢性骨疾病及评价其治疗效果的一项无创有效的检测指标,可按其反映骨吸收、破骨细胞数量、骨形成及成骨细胞分化等骨转换的不同方面进行分类.由于可能存在多种固有变异会影响临床上对各项骨转换标志物水平的分析,所以一项骨转换标志物不能用做诊断目的.但是联合测定同一个体的多项标志物可有效地为临床服务,如方便地用于监测抗骨质疏松药物的治疗效果,预测未来骨折的危险性及诊断肿瘤的骨转移.多项骨转换标志物的联合测定也可作为每年体检的项目之一,其改变能部分反映导致骨疾病的骨转换异常.由于其分泌具有明显的昼夜节律性,故大多数骨转换标志物的检测结果,存在较大变异,但这种变异在血标本比尿标本要小.此外,摄食可能降低多种骨转换标志物的水平,因此在空腹状态采集样本为宜.个别标志物对温度降低、溶血及反复冻融等反应敏感,所以建议血标本应置于≤-70℃温度下等份分装贮存.作者：KATJA M Fagerlund JUSSI M Halleen KATJA M Fagerlund JUSSI M Halleen 作者单位：KATJA M Fagerlund,KATJA M Fagerlund(Institute of Biomedicine,Department of Cell Biology and Anatomy,Umversity of Turku,Finland;Phannatest Services Ltd,Turlat,Finland)JUSSI M Halleen,JUSSI M Halleen(Phannatest ServicesLtd,Turlat,Finland)刊名：中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志英文刊名：CHINESE JOURNAL OF OSTEOPOROSIS AND BONE MINERAL RESEARCH 年，卷(期)：2009 2(2) 分类号：Q593+.6 关键词：骨转换标志物临床应用。

㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2023.11.026骨代谢标志物在恶性肿瘤骨转移中的研究进展李欣1,2,王琳1,2综述,张德太1ә审校华中科技大学同济医学院附属协和医院:1.检验科;2.组织工程与再生医学研究中心,湖北武汉430022摘要:骨转移是恶性肿瘤常见并发症之一,患者常表现为骨痛㊁骨折等,不仅严重影响患者生活质量,还暗示不良预后㊂如何早期发现骨转移是诊治恶性肿瘤的一大难题,也迫切需要发现相关的标志物帮助早期诊断及治疗㊂骨代谢标志物是指可反映骨代谢及转换情况的骨代谢产物或相关激素,临床广泛用于诊断代谢性骨病㊁骨质疏松等疾病,可能与恶性肿瘤骨转移存在相关性㊂该文讨论了骨代谢标志物在恶性肿瘤中的研究进展㊂关键词:骨代谢标志物;骨转移;恶性肿瘤中图法分类号:R730.4文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)11-1614-04R e s e a r c h p r o g r e s s o f b o n e m e t a b o l i c m a r k e r s i n b o n e m e t a s t a s i s o f m a l i g n a n t t u m o r sL I X i n1,2,WA N G L i n1,2,Z HA N G D e t a i1ә1.L a b o r a t o r y D e p a r t m e n t;2.C e n t e r f o r T i s s u e E n g i n e e r i n g a n d R e g e n e r a t i v e M e d i c i n e,H u a z h o n g U n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y,T o n g j i M e d i c a l C o l l e g e,A f f i l i a t e d U n i o n H o s p i t a l,W u h a n,H u b e i430022,C h i n aA b s t r a c t:B o n e m e t a s t a s i s i s o n e o f t h e c o mm o n c o m p l i c a t i o n s o f m a l i g n a n t t u m o r s.P a t i e n t s w i t h b o n e m e t a s t a s i s o f m a l i g n a n t t u m o r s a r e o f t e n w i t h b o n e p a i n,f r a c t u r e,e t a l.,w h i c h n o t o n l y s e r i o u s l y a f f e c t t h e l i f e q u a l i t y o f p a t i e n t s,b u t a l s o i m p l y p o o r p r o g n o s i s.H o w t o d e t e c t b o n e m e t a s t a s i s e a r l y i s a m a j o r p r o b l e m i n t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s,a n d t h e r e i s a n u r g e n t n e e d t o f i n d r e l e v a n t m a r k e r s t o h e l p e a r l y d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t.B o n e m e t a b o l i s m m a r k e r s r e f e r t o b o n e m e t a b o l i t e s o r r e l a t e d h o r m o n e s t h a t c a n r e f l e c t b o n e m e t a b o l i s m a n d t r a n s f o r m a t i o n,t h e y a r e w i d e l y u s e d i n c l i n i c a l d i a g n o s i s o f m e t a b o l i c b o n e d i s e a s e s,o s t e o p o r o s i s a n d o t h e r d i s e a s e s,a n d t h e y m i g h t b e r e l a t e d t o b o n e m e t a s t a s i s o f m a l i g n a n t t u m o r s.T h i s p a p e r d i s c u s s e s t h e r e s e a r c h p r o g r e s s o f b o n e m e t a b o l i c m a r k e r s i n m a l i g n a n t t u m o r s.K e y w o r d s:b o n e m e t a b o l i c m a r k e r s;b o n e m e t a s t a s i s; m a l i g n a n t t u m o r全球每年有超过150万癌症患者出现骨转移并发症,尤其在乳腺癌㊁前列腺癌㊁肺癌㊁肝癌㊁膀胱癌等恶性肿瘤中较为常见,通常可通过X射线㊁C T㊁磁共振成像(M R I)㊁18F-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描技术显像或放射性核素骨扫描发现㊂即使诊断手段有所进步,但因骨转移症状往往较为隐匿且检测常发生在较晚有症状期,且诊断时需与良性疾病,如骨关节炎等鉴别,因此,迫切需要提高其早期诊断[1]㊂机体通过破骨细胞对旧骨的再吸收和成骨细胞对新骨的形成重塑整个骨结构维持骨量,骨重建受到多项因素的调节,以便在其生理稳定状态下保持这种平衡㊂然而发生骨转移时肿瘤细胞与骨细胞相互作用可能影响骨重建过程,引起骨代谢指标的变化[2-3]㊂现将几项常见骨代谢标志物及其在几种恶性肿瘤中的作用综述如下㊂1骨代谢指标1.1骨形成指标1.1.1骨碱性磷酸酶(B A L P) B A L P是一种定位于成骨细胞细胞膜上的酶,可将单磷酸酯水解为无机磷并控制焦磷酸盐释放,能起到钙结合蛋白或钙泵的作用,并可为骨形成提供碱性环境,促进骨质矿化,所以被看作成骨细胞成熟和具有活性的标志㊂恶性肿瘤骨转移患者的血清B A L P含量显著升高,且可能与总生存率相关[4]㊂1.1.2 Ⅰ型前胶原氨基端前肽(P I N P)㊁Ⅰ型前胶原羧基端前肽(P I C P) Ⅰ型胶原是骨纤维主要成分,Ⅰ型前胶原是其前体,经蛋白酶水解后得到的产物即为P I N P㊁P I C P和Ⅰ型胶原,Ⅰ型胶原参与骨质的形成和促成骨质的矿化,P I N P和P I C P则代谢入血液㊂因此,二者可以视为骨形成的特异性标志物[5]㊂有研究㊃4161㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第11期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.ә通信作者,E-m a i l:d e t a i z h a n g w h@163.c o m㊂表明,在乳腺癌中高水平P I N P对骨转移具有预测性,而对除骨转移外其他远处转移无预测性,提示P I N P 对恶性肿瘤骨转移的预测具有特异性[6]㊂1.1.3骨钙素骨钙素又称为骨γ-羟基谷氨酸蛋白(B G P),是骨质中除胶原蛋白外含量最丰富的成分,是成骨细胞分泌的一种特异性非胶原蛋白㊂在体内一部分沉积于骨组织中特异性结合骨盐并矿化,参与骨形成;另一部分则进入血液循环,作用尚不明确,但可以反映成骨细胞活性及骨代谢总体水平㊂1.2骨吸收指标1.2.1Ⅰ型胶原C-端肽(C T X)㊁Ⅰ型胶原N-端肽(N T X) C T X㊁N T X为Ⅰ型胶原蛋白两端,通过吡啶啉(P r y)或脱氧P r y(D-P r y)相连,在胶原纤维间羟脯氨酸(HO P)通过氢键维持胶原分子间的稳定㊂当Ⅰ型胶原被组织蛋白酶K分解后释放C T X㊁N T X㊁P r y㊁D-P r y㊁HO P5种标志物㊂但因为HO P特异性较差, P r y及D-P r y并不稳定,常用的检测标志为C T X㊁N T X和Ⅰ型胶原羧基端肽(I-C T P),其反映了骨吸收中的胶原降解㊂同样高水平C T X㊁N T X也被认为与恶性肿瘤骨转移存在一定相关性[7]㊂1.2.2抗酒石酸酸性磷酸酶(T R A C P) T R A C P是由破骨细胞产生的非胶原蛋白,是由破骨细胞㊁活化巨噬细胞和树突状细胞相互产生的一种酸性磷酸酶,反映了破骨细胞的富集和活力,其血清水平反映了溶骨性骨转移的程度和骨环境中的肿瘤负荷㊂有研究表明,在乳腺癌骨转移患者中其水平上升,但在肺癌骨转移患者中未见明显相关性[8]㊂2骨代谢标志物与恶性肿瘤骨转移恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤影响预后的并发症之一,但是骨转移是一个多阶段过程,在出现症状前可能就已发生,原发肿瘤侵入周围组织并进入血液/淋巴脉管系统,进入循环的肿瘤细胞可在骨中定居,可增殖或进入休眠状态以便随期形成肉眼可见的转移肿瘤[9]㊂肿瘤细胞可以改变骨吸收(破骨细胞)和骨形成(成骨细胞)细胞的功能,促进骨骼破坏,这个过程中骨代谢标志物是否会有改变且其改变能否作为骨转移早期诊断或预后诊断手段,以下举例骨代谢标志物在几种常见发生骨转移恶性肿瘤中的研究进展㊂2.1前列腺癌伴骨转移与良性前列腺增生患者比较,前列腺癌患者血清P I C P㊁N T X水平有所升高,但差异无统计学意义(P>0.05),且与预后无明显相关性,差异无统计学意义(P>0.05),但是发生骨转移的患者P I C P㊁C T X㊁N T X㊁D-P r y水平均显著升高,证明以上标志物可能适用于前列腺癌骨转移的评估[10]㊂有研究收集了64例前列腺癌患者血清进行回顾性研究,根据患者临床结果分为无转移组㊁仅有淋巴结转移组(N1M0)和骨转移组(M1),分别测量了3组患者P I N P,结果显示,N1M0㊁M1组患者P I N P水平均显著升高,且M1组升高更明显,甚至比骨扫描发现阳性骨转移病灶提前8个月就出现P I N P水平升高[11]㊂有研究表明,C T X㊁N T X㊁T R A C P㊁前列腺特异性抗原(P S A)均可作为检测骨转移的独立生物标志物,且N T X对前列腺骨转移的诊断价值可能优于P S A[12]㊂有研究发现,血清骨代谢标志物对前列腺癌骨转移患者具有独立预测预后的价值,且小部分骨转换标志物高的患者(6%)似乎可于阿曲生坦治疗中优先受益[13]㊂有研究也发现,血清B A L P比P S A能更好预测雄激素依赖型和去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期(O S),经过双膦酸盐治疗后,两组患者中P S A㊁B A I F㊁尿N T X减少,提示O S改善,为预测前列腺癌患者疗效提供了新的指标[14]㊂J A B L O N K A等[15]监测了55例前列腺癌患者长达2年血清N T X水平变化及其与疾病分期㊁生化复发的相关性,结果显示, P S A㊁血清N T X水平与生化复发时间明显相关(P< 0.05)㊂表明早期骨代谢改变即使在没有明显骨转移的情况下可能也具有预示潜在不良预后的意义㊂2.2乳腺癌伴骨转移关于骨代谢标志物对乳腺癌骨转移的预后价值的研究发现,骨形成标志物 P I N P㊁B A L P,骨吸收标志物 C T X是骨转移的预后标志㊂有研究对872例早期乳腺癌患者的血清骨代谢标志物进行测量的大型随机试验发现,骨代谢标志物上升的患者发生骨转移乳腺癌复发的可能性增高,P I N P㊁C T X㊁I-C T P对首次骨转移具有预测意义,其中I-C T P的预测功能不受破骨细胞功能抑制剂 二膦酸盐的影响,而高水平P I N P对远期骨转移具有预测作用,差异有统计学意义(P<0.05),但并不能预测其他远处转移,说明P I N P具有预测骨转移的特异性[6]㊂乳腺癌患者血清N T X㊁尿C T X水平均会上升,尿C T X有望成为区分乳腺癌患者是否存在骨转移的关键指标,且协同骨密度一起评估诊断骨转移效率更高[16]㊂骨吸收标志物 抗酒石酸盐酸性磷酸酶(T R A P)㊁C T X㊁N T X有望成为监测乳腺癌骨转移治疗反应性的新指标㊂也有学者认为,骨代谢标志物 T R A C P可作为乳腺癌患者骨转移的危险因素,其表达水平与肿瘤数㊁淋巴结转移㊁肿瘤局部浸润和T NM分期相关[17]㊂但目前如何监测及哪一项骨代谢指标更值得关注尚有待于进一步探讨㊂2.3肺癌伴骨转移有学者对130例肺癌骨转移患者及135例肺癌无骨转移患者进行研究,探讨了血清㊃5161㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第11期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.B A L P㊁T R AC P㊁I-C T P作为筛查肺癌骨转移的骨代谢指标的临床意义,结果显示,这些骨代谢指标水平明显升高,有望成为早期诊断骨转移的指标[18]㊂B A L P㊁I-C T P与肺癌骨转移患者骨痛症状也存在相关性,当I-C T P水平升高患者骨痛症状加重,且B A L P水平可能与骨转移灶数量相关,多骨转移灶患者B A L P水平比少骨转移灶患者明显升高[19]㊂有研究也再次证实了肺癌骨转移患者血清B A L P㊁I-C T P㊁N T X水平明显升高,且B A L P㊁N T X水平与肺癌骨转移患者的预后有关[20],与HU A N G等[8]研究结果相符,但这些指标的检测值可能存在种族差异㊂我国学者进行的大型研究也揭示了肺癌及其他实体瘤骨转移患者血清或尿N T X㊁C T X具有诊断意义,且N T X 对预测预后有一定价值[21]㊂L I U等[22]指出,对于诊断肺癌骨转移,血清N T X的灵敏度可能高于尿N T X㊂2.4其他实体瘤伴骨转移其他实体瘤中骨转移患者普遍存在骨代谢指标 B A L P㊁N T X水平升高,中国人群N T X与实体肿瘤骨转移存在显著相关性[23]㊂肝细胞癌的肝外转移常见于肺及骨,骨转移也意味着疾病处于更具侵袭性的阶段和预后更差[24]㊂有研究证实了血清低水平N T X与C h i l d-P u g h分级及骨转移预后相关[25]㊂同样在泌尿系统肿瘤中B G P㊁N T X水平升高可能作为肾癌患者骨转移及低生存率的标志[26]㊂3小结早期发现㊁诊断骨转移对恶性肿瘤的诊治必不可少,当恶性肿瘤骨转移症状出现时大多数患者已有严重骨痛症状,且有骨折的风险,这对后期治疗及患者的生活质量均有巨大影响㊂但无论是目前诊断方法的灵敏度低(如X线㊁C T等)还是价格昂贵(如M R I㊁P E T等)均使骨转移的诊断十分困难㊂能否运用无创㊁方便㊁高性价比的诊断手段早期诊断骨转移成为一大挑战,本文就骨代谢指标在恶性肿瘤骨转移中的研究进展进行综述发现,部分骨代谢指标有可能成为早期辅助诊断恶性肿瘤骨转移的指标,有潜力成为骨转移症状㊁预后㊁疗效等评估指标㊂参考文献[1]S O U S A S,C L E Z A R D I N P.B o n e-t a r g e t e d t h e r a p i e s i nc a n c e r-i nd u ce d b o n e d i s e a s e[J].C a l c if T i s s u e I n t,2018,102(2):227-250.[2]林敏,朱柳君,韩朝稳,等.骨代谢标志物对肿瘤骨转移的诊断价值[J].右江民族医学院学报,2020,42(4):437-441.[3]I U L I A N I M,S I MO N E T T I S,R I B E L L I G,e t a l.C u r r e n ta n d e m e r g i n gb i o m a r k e r s p r e d ic t i n g b o n e m e t a s t a s i sd e-ve l o p m e n t[J].F r o n t O n c o l,2020,10:789.[4]WU Z Q,C H E N X T,X U Y Y,e t a l.H i g h u r i c a c i d(U A)d o w n r e g u l a t e s b o n e a l k a l i n e p h o s p h a t a s e(B A L P) e x p r e s s i o n t h r o u g h i n h i b i t i o n o f i t s p r o m o t e r a c t i v i t y[J].O n c o t a r g e t,2017,8(49):85670-85679. 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正畸牙移动过程中骨转换生化标志物变化的研究进展
刘翔;李志华
【期刊名称】《口腔医学研究》
【年(卷),期】2013(29)5
【摘要】正畸过程中牙槽骨的改建是骨形成和骨吸收两者偶联的动态平衡过程,即牙槽骨处于骨代谢的动态变化之中,不断的进行骨形成与骨吸收,这种骨的更新替代称为骨转换。

正畸牙移动刺激牙周组织的内环境发生短暂的改变,从而影响骨吸收和骨形成水平的骨转换生化标志物的分泌。

【总页数】4页(P487-489)
【关键词】生化标志物;正畸牙移动;骨转换;移动过程;骨吸收;骨形成;平衡过程;正畸过程
【作者】刘翔;李志华
【作者单位】南昌大学附属口腔医院正畸科
【正文语种】中文
【中图分类】R783.5
【相关文献】
1.骨转换生化标志物在牙周领域中的应用 [J], 文钦;冯琛琛;丁一
2.实验性正畸牙移动过程中EphB4/ephrinB2促成骨作用的研究进展 [J], 齐慧川;张祎;胡敏
3.牙周再生后正畸牙移动过程中成骨三种因子的表达 [J], 徐小玉;时函;吴丽萍
4.获得性骨肥大综合征患者血清骨转换生化标志物水平变化及其临床意义研究 [J], 王丽芳;刘伟;董鹏;宋慧
5.雌激素在正畸过程中对牙移动骨改建及牙根吸收的影响 [J], 程艺;刘婷;郭玉静;孙小桐;毕蓝;张荣和
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骨转换生化标志物及应用进展发表时间：2011-12-20T10:37:47.143Z 来源：《中外健康文摘》2011年第34期供稿作者：于怀江1 陈萍2[导读] 骨转换加速是骨代谢疾病发生的重要原因，细胞活动耦联的中断伴随骨转换加速过程。

于怀江1 陈萍2(1新疆库尔勒市第二人民医院 841000;2新疆库尔勒市第一人民医院 841000)【中图分类号】R68【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）34-0301-03【摘要】正常成熟骨骼代谢主要是以骨重建的形式，即骨吸收和骨形成周而复始地循环进行，而该过程中的骨吸收和骨形成分别由破骨细胞和成骨细胞介导。

骨转换加速是骨代谢疾病发生的重要原因，细胞活动耦联的中断伴随骨转换加速过程。

大量研究表明，血清或尿液中的生化标志物与骨丢失率和骨折风险相关，这对于高风险患者的确定有重要意义。

近年来特别关注骨转换生化标志物在药物功效的临床试验和骨量测量的补充这两方面的应用。

有针对性地运用生化标志物可以进一步明确诊断及骨质疏松症治疗，疗效的临床监测。

虽然生化标志物有各种各样的变异性，但已其无创性、易重复性和及时性的优点而被广泛运用。

【关键词】骨形成标志物骨吸收标志物骨密度骨质疏松症检测及治疗近16年来包括亚洲、欧洲、北美洲、和非洲在内的19个国家绝经前后健康女性的骨代谢标志物（包括5种骨形成标志物和7种骨吸收标志物）。

流行病学调查显示，绝经后妇女多发生骨质疏松症及相关的脆性骨折。

目前，工业化国家中60岁以上女性骨质疏松症的患病率为40％，80岁以上女性为70％。

随着社会的老龄化，老年人越来越多，而骨量随着年龄的增大而减少，故患骨质疏松症的人越来越多。

骨质疏松症发生是破骨细胞和成骨细胞的平衡失调引起的。

绝经后雌激素缺乏导致骨转换加速即骨吸收超过骨形成，这就导致了负钙平衡以及脱钙[1]。

骨吸收和骨形成的速率可以通过测定血清或尿液中骨转换生化标志物能够及时、动态地显示骨转换状态。

机体血压昼夜节律的影响因素研究进展王建国，任洁山西医科大学第三医院（山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院）心内科，太原030032摘要：多项研究表明，血压昼夜节律紊乱在心、脑、肾相关疾病（如冠心病、心律失常、脑卒中、肾功能异常）及糖尿病等的发生发展中具有重要作用。

因此，在治疗高血压的过程中，我们不仅仅要关注患者血压是否达标，同时也应关注其血压昼夜节律变化。

目前研究显示，时钟基因、睡眠—觉醒周期、自主神经系统、肾素—血管紧张素—醛固酮系统、下丘脑—垂体—肾上腺轴、内皮功能、肾功能昼夜节律、激素及血管活性物质、年龄、体质量等因素均参与影响血压昼夜节律，对上述因素进行总结概括可为高血压的治疗提供新思路。

关键词：昼夜节律；时钟基因；自主神经系统；肾素—血管紧张素—醛固酮系统；高血压doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.23.026中图分类号：R541 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）23-0100-04众所周知，大多数人体机能在一天24 h内呈现出昼夜节律变化，如体温、睡眠—觉醒周期、新陈代谢和血压（BP）等。

在正常生理情况下，夜间睡眠时血压随之降低，表现为两峰一谷、夜间低、白天高的杓型变化。

根据白天血压与夜间血压的变化情况，血压昼夜节律可分为非杓型（夜间血压下降不足10%）、超杓型（夜间血压降低超过20%）、杓型（夜间血压均值较日间均值降低10%～20%）和反杓型（夜间血压>日间血压）。

高血压的昼夜节律变化受多种因素调节，包括时钟基因、睡眠—觉醒周期、自主神经系统、肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）、下丘脑—垂体—肾上腺（HAP）轴、内皮功能、肾功能昼夜节律、激素及血管活性物质、年龄、体质量等。

本研究对上述影响血压昼夜节律的相关因素进行总结，为高血压的治疗提供新思路。

1 时钟基因对血压昼夜节律的影响研究表明，昼夜节律由位于下丘脑视交叉上核中的时间中枢和位于身体不同组织、器官的外周时钟驱动，其核心分子是调节时钟基因表达的转录因子（Clock、Bmal1、Per和Cry）［1］。

骨转化指标
摘要：
一、骨转化指标的定义
二、骨转化指标的作用
三、骨转化指标的测量方法
四、骨转化指标的应用领域
五、我国在骨转化指标研究方面的进展
六、骨转化指标在临床实践中的应用及挑战
正文：
骨转化指标是一类反映骨组织代谢活动的生化指标，通过对这些指标的检测，可以了解骨的生理和病理状态，对骨骼疾病的诊断、治疗和预后评估具有重要意义。

骨转化指标主要包括骨形成指标和骨吸收指标。

骨形成指标主要反映骨组织的形成过程，例如骨钙素、骨碱性磷酸酶等；骨吸收指标主要反映骨组织的破坏过程，例如抗酒石酸酸性磷酸酶、尿吡啶啉等。

测量骨转化指标的方法有多种，包括血清学检测、尿液检测和影像学检查等。

其中，血清学检测是最常用的一种方法，可以直接反映骨代谢的活性。

骨转化指标广泛应用于骨骼疾病的诊断和治疗中。

例如，在骨质疏松症的诊断中，通过检测骨密度和骨代谢指标，可以准确评估患者的病情。

在骨折的预测中，骨转化指标也具有重要的价值。

近年来，我国在骨转化指标的研究方面取得了显著进展。

不仅在基础研究
方面有了新的发现，而且在临床应用方面也有了新的突破。

然而，骨转化指标在临床实践中的应用还面临一些挑战，如指标的标准化、检测方法的准确性和稳定性等问题。

骨转换生化标志物临床应用指南一、背景介绍骨转换生化标志物是指在骨代谢过程中产生的一类生化分子，包括骨形成标志物和骨吸收标志物。

随着人们对骨代谢的认识不断深入，临床应用中越来越多地使用这些生化标志物来评估骨代谢状态。

二、骨形成标志物1.碱性磷酸酶（ALP）ALP是一种广泛存在于人体组织中的酶类，其中肝脏和肠道是主要来源。

但在成骨细胞和破骨细胞中也能分泌出ALP，因此在评估骨代谢状态时常用作一种辅助指标。

2.前胶原Ⅰ型氨基端前肽（PINP）PINP是在胶原合成过程中产生的前体蛋白，在成骨细胞分泌到外部基质后被剪切为单体蛋白。

因此，PINP水平可反映出新生的胶原合成量，即反映出了新生成的骨量。

3.卟啉（Pyr）卟啉是一种由破坏红血球而产生的代谢产物，在骨吸收过程中由破骨细胞释放。

因此，血液中卟啉的水平可反映出骨吸收的程度。

三、骨吸收标志物1.尿胶原Ⅰ型交联肽（NTX）NTX是在胶原分解过程中产生的代谢产物，主要由破骨细胞释放。

因此，尿液中NTX水平可反映出骨吸收的程度。

2.血清钙调素（sCTX）sCTX是一种由破坏胶原而产生的代谢产物，在骨吸收过程中由破骨细胞释放。

因此，血清中sCTX的水平可反映出骨吸收的程度。

3.血清碱性磷酸酶同工酶5b（TRACP-5b）TRACP-5b是一种在破骨细胞分泌到外部基质中并参与去除无机盐的蛋白质。

因此，血清中TRACP-5b水平可反映出破骨细胞活性和骨吸收状态。

四、临床应用指南1.评估骨质疏松症骨转换生化标志物的水平可以用来评估骨质疏松症的程度和进展。

例如，血清中sCTX和尿液中NTX的水平可用来评估骨吸收状态，而血清中PINP的水平则可用来评估骨形成状态。

2.监测治疗效果在治疗骨质疏松症时，常常需要监测治疗效果。

通过监测骨转换生化标志物的水平，可以了解治疗是否有效。

例如，在使用抗骨吸收药物时，血清中sCTX和尿液中NTX的水平应该降低；而在使用促进骨形成药物时，血清中PINP的水平应该升高。