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阿尔茨海默病与麻醉
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阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ），又称老年性痴呆（ｓｅｎｉｌｅｄｅｍｅｎｔｉａ），是一种与衰老相关的、进行性、不可逆性中枢神经系统退行性病变，以记忆力减退、认知功能下降为主要临床症状。随着病情进展，患者可以出现精神病样行为、人格改变和认知功能障碍，最后可累及所有的脑功能并丧失最基本的生活能力［１卫］。ＡＤ由德国神经病理学家ＡｌｏｉｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒ于１９０７年首先描述。患者脑部与学习记忆等认知功能相关的区域出现两大标志性病理改变。即细胞外存在老年斑（ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅｓ，ＳＰ）和神经细胞内出现神经元纤维缠结（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅ，ＮＦＴ）。ＳＰ是由淀粉样蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ１８－ｐｅｐｔｉｄｅ，Ａ１３）沉积而成，而Ｎ订则主要由过度磷酸化的ｔａｕ蛋白互相聚成不溶性的双股螺旋细丝（ｐａｉｒｅｄｈｅｌｉｃａｌｆｉｌａｍｅｎｔ，ＰＨＦ）形成¨￣３ｊ。目前，全球约３０００万ＡＤ患者，中国大陆有３００万以上的ＡＤ患者，上述数据正在快速上升。目前ＡＤ的发病机理仍不十分清楚，基因学研究已经明确了４种与ＡＤ直接相关的基因，分别是淀粉样蛋白前体蛋白（ａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＰＰ）基因、早老素１（ｐｒｅｓｅｎｉ—ｌｉｎ１，ＰＳｌ）基因、ＰＳ２基因和脂蛋白Ｅ（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ，ＡＰ（）Ｅ）基因。ＡＰＰ和ＰＳ基因突变均导致更多地生成ＡＢ，使ＡＤ的发病年龄提前【ｌ卫］。ＡＰ（）Ｅ基因则是晚发型ＡＤ的重要危险因素，人群中存在３种常见类型。即ｅｐｓｉｌｏｎ２、ｅｐｓｉ—ｌｏｎ３和ｅｐｓｉｌｏｎ４。ｅｐｓｉｌｏｎ４携带者发生ＡＤ的风险性大大增加，ｅｐｓｉｌｏｎ２却可降低此风险¨’２］。此外，学者们还提出了胆碱能系统功能减退、Ａ口代谢紊乱和ｔａｕ蛋白／ＮＦＴ等假说试图解释ＡＤ的发病机制，但迄今为止尚没有一种假说能提供全面准确的解释¨’２］。值得关注的是，有越来越多的研究提示麻醉药可能是导致ＡＤ的危险因素。另一方面，人口老龄化加之外科学和麻醉学的发展，将会有越来越多的ＡＤ患者接受麻醉和手术。本文主要就上述两个方面综述如下。
全麻和ＡＤ
全麻状态是通过联合应用多种靶向不同的药物而实现的中枢神经系统的显著抑制，但迄今为止，全麻的确切机理尚未明确。全麻药本身具有神经毒性作用。可导致实验动物持久的认知功能障碍‘“。因此，麻醉和ＡＤ之间的关系也被越来越多地关注。
作者单位：１０００３７北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院麻醉科·继续教育．
临床研究
相关临床研究中大都不支持麻醉增加ＡＤ的风险的推论。如在一项病例一对照研究中，Ｂｏｈｎｅｎ等［５１选取２５２例ＡＤ患者。与之年龄性别相匹配的纳入２５２例对照者。结果发现。ＡＤ组有２０８例（８２．５％）在发病前至少接受过一次全麻，而对照组则有１９９例（７８．９％）在与之匹配ＡＤ患者的发病年龄之前接受过全麻。ＡＤ组和对照组间平均麻醉时间差异无统计学意义（１８８．４ｍｉｎ１７０．５ｍｉｎ），因此作者认为全麻可能不增加ＡＤ的风险。但相关分析发现５０岁以前发病的ＡＤ患者，其发病年龄与发病前接受全麻或腰麻的总次数呈负相关；而５０岁以后，发病年龄则与麻醉次数无关联Ｌ６｜。Ｆｉｓｃｈｅｒ等［７］选取１１５例ＡＤ患者，并为每一例ＡＤ患者从年龄、性别和居住地等方面匹配２例帕金森病患者和２例无神经系统退行性病变的患者（共２３０例帕金森病患者和２３０例无神经系统退行性病变的患者）作为对照进行回顾性分析后发现，ＡＤ患者在发病前１年和５年是否接受麻醉及手术麻醉次数的多少与是否发生ＡＤ无关。另一项研究邙Ｊ选取６０６例７５岁老年患者作为研究对象（其中４３例从未接受过麻醉，而１１３例接受过５次以上麻醉），使其接受多种心理学测量，结果发现：累计接受全麻的次数既不是ＡＤ也非认知功能不全的危险因素，而主要与被访者的受教育程度、既往头部重大外伤史和儿童时期的农村生活经历显著相关。我们注意到，迄今为止的此类研究均为回顾性分析，今后我们需要更多更大的前瞻性研究以明确麻醉和ＡＤ的关系。
实验研究
与临床研究不同，已有众多实验研究结果提示，麻醉药与包括胆碱能系统功能抑制、Ａｐ代谢失衡、神经元凋亡等ＡＤ的关键病理过程密切相关。麻醉药对胆碱能系统的影响全麻时，乙酰胆碱（ＡＣｈ）释放减少，胆碱能信号传递受抑制。多数全麻药均可作用于胆碱能受体（ＡＣｈＲｓ）［引。挥发性麻醉药（地氟醚、异氟醚和七氟醚）均剂量相关地阻断毒蕈碱样受体（ｍＡＣｈＲｓ）和烟碱样受体（ｒｔＡＣｈＲｓ）；巴比妥类药物也可竞争性地拮抗ｍＡＣｈＲｓ；丙泊酚只在高于临床使用浓度时才作用于ｍＡＣｈＲｓ和ｎＡＣｈＲｓ；阿片类如吗啡和芬太尼可以阻断ｍＡＣｈＲｓ和ｎＡＣｈＲｓ，而雷米芬太尼则无此作用。值得注意的是，临床浓度的阿曲库铵及其代谢产物Ｎ’甲四氢罂粟碱
可以激活“胆ｎＡＣｈＲｓＬ３一。由于“胆ｎＡＣｈＲｓ活化后可发挥
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神经保护作用，故阿曲库铵可能具有神经保护作用［３］。此前的研究认为，术后认知功能障碍（ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｐ（）ＣＤ）和术后谵妄可能是全麻药物和ＡＣｈＲｓ作用从而导致中枢胆碱能神经抑制的结果。因此对于老年人和ＡＤ患者而言，麻醉有可能进一步加重其原本存在的中枢胆碱能神经的功能不全Ｌ引。麻醉药对邱的影响Ｅｃｋｅｍｌｌｏｆｆ等【９］发现吸入临床常用浓度的异氟醚或氟烷可显著加快Ａ８的生成速率，并增加ＡＧ的细胞毒性作用；静脉麻醉药丙泊酚在高浓度时也增加Ａ８的产生。Ｘｉｅ等［１０］发现吸入２％异氟醚６ｈ可增加人Ｈ４神经胶质瘤细胞的邱水平。但Ｐｌａｎｅｌ等［１１］发现吸入２％异氟醚ｌｈ并不影响实验小鼠Ａｐ前体蛋白（ＡＰＰ）和Ａ口水平。另外，硫喷妥钠无论是治疗剂量还是毒性剂量。对ＡＰＰ均无影响。咪唑安定和地西泮也不影响ＡＰＰ代谢。动物实验还发现。腹腔注射５００ｍｇ／ｋｇ水合氯醛或１００ｒａｇ／ｋｇ苯巴比妥钠对ＡＰＰ代谢和Ａ８水平也没有影响¨川。麻醉药对ｔａｕ蛋白的影响目前尚没有证据表明麻醉药对ｔａｕ蛋白有影响［２］。Ｐｌａｎｅｌ等［１１］发现：水合氯醛、苯巴比妥钠或异氟醚麻醉并不影响脑内ｔａｕ蛋白总量。同时，他们还发现麻醉导致的低体温可通过抑制蛋白磷酸醇２Ａ，从而引起ｔａｕ蛋白的高度磷酸化，但ｔａｕ蛋白的高度磷酸化在体温恢复正常后也迅速恢复正常，这一变化是否增加ＡＤ的发病风险尚不清楚【１１｜。全麻药对神经元凋亡的影响神经元凋亡也参与ＡＤ的病理过程【３］。异氟醚可激活离体培养的细胞［１０３和小鼠大脑Ｌｌ纠的ｃａｓｐａｓｅ－３、导致细胞凋亡和增加郫生成，三个环节互相促进、恶性循环［１…。研究表明。丙泊酚可通过抑制ｃａｓｐａｓｅ－３活化、抗氧化和减少促凋亡蛋白表达而发挥抑制凋亡的作用。但由于还没有人类研究结果，目前尚不能断言异氟醚或丙泊酚对于ＡＤ患者而言就是有害或有益的。
围术期其他可能参与ＡＤ病理机制的因素
除麻醉外，某些患者和手术相关的因素也可能对ＡＤ的病理过程产生影响。患者因素ＡＰＯＥ－ｅｐｓｉｌｏｎ４是ＡＤ的危险因素［１。］，而且ＡＰｏＥ－ｅｐｓｉｌｏｎ４携带者被证明是术后谵妄和Ｐ【Ｘ二Ｄ的高危人群。此外。为了早期发现ＡＤ。提出了轻度认知功能障碍（ｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ＭＣｌ）的概念，指那些记忆或认知功能下降但未达到痴呆标准的老年人。ＭＣＩ被认为是正常衰老向ＡＤ发展的过渡阶段。但目前尚不清楚麻醉和手术是否会加速使ＭＣＩ患者发展为ＡＤ或Ｐ（Ｘ’Ｄ。手术因素ＡＰＰ参与组织修复的过程，其表达在神经损伤后明显增加。同样，手术也有可能导致ＡＰＰ增加。此外，手术应激和炎症也可能加速ＡＤ的病理过程。低氧和低二氧化碳低氧和认知功能障碍及ＡＤ有关［３］。轻度及重度脑缺血均可使ＡＰＰ和Ａ０水平的升高。低氧还可直接诱导凋亡或强化邻诱导的凋亡。低二氧化碳也可导致认知障碍和ＰＯＣＤＪ３ｊ。低二氧化碳增加人神经·８７·
胶质瘤细胞Ａ口的生成ｍ］。而且低二氧化碳和低氧在诱导ｃａｓｐａｓｅ－３活化和凋亡方面有协同作用。
ＡＤ患者的麻醉
目前，关于麻醉对ＡＤ的影响尚未明确，麻醉科医师应及时关注相关进展，并在牾床工作中针对具体情况制定缜密的围术期管理计划，提高警惕，减少并发症的发生。
术前评估
术前约请老年科、精神科等多科会诊以制定个体化的诊疗计划，并对患者本人和家属进行相关教育。全面细致地评估患者情况．重点在于重要脏器功能储备和合并疾病情况［１］。有学者［３］指出所有接受全麻的老年患者术前均实施全面细致的神经心理学评估。但选用何种评估手段及具体如何实施等问题有待商榷。患者注意力易分散，解释病情时需耐心。必要时可与患者监护人解释病情并签署知情同意书Ⅲ。术前应认真询问服药史，掌握其常见不良反应及与麻醉药之间可能的相互作用。ＡＤ的治疗药物可以分为几大类，如常用的胆碱酯酶抑制药包括他克林、多奈哌齐、酒石酸卡巴拉汀和加兰他敏等用于轻中度的ＡＤ患者，它们常见的并发症包括胃肠道反应、肝脏毒性和睡眠障碍等【Ｉ引。值得一提的是，加兰他敏还可用于拮抗筒箭毒碱样肌松作用。维生素Ｅ（ａ－－生育酚）作为抗氧化剂可以延缓ＡＤ的病程，但同时也可抑制血小板聚集和影响维生素Ｋ依赖性凝血因子的生成【ｌ引。用于中重度ＡＤ治疗的金刚烷胺，是一种Ｎ－甲基一Ｄ天门冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体拮抗药，谵妄和躁动是其常见的不良反应［１引。服用三环（ＴＣＡ）类抗抑郁药物者，当使用氟烷或潘库溴铵时应警惕发生致命性的心律失常［１５｜。抗精神病药锂剂能抑制脑干释放肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺，从而降低患者对麻醉药的需要量。其他的ＡＤ治疗药物还包括抗炎药（非甾体类抗炎药、环氧酶ＣＯＸ抑制剂）、激素（雌激素、胰岛素）、神经营养因子（神经生长因子）和中草药（如银杏提取物）等。
麻醉前用药
在ＡＤ患者，应慎用麻醉前用药或应根据药效缓慢滴定药物剂量。以避免意识水平的进一步减退和防止呼吸抑制‘１“。使用抗胆碱药物时应选择不能通过血脑屏障的胃长宁，而非东莨菪碱或阿托品。术前不应停服抗胆碱酯酶药‘１＾１引。
麻醉方法
大规模、前瞻性的随机对照研究表明。对ＡＤ患者而言，区域麻醉与全麻相比，无论从临床角度还是从统计学方面都没有显著优势Ⅲ，而且ＡＤ患者定向力下降、不合作，实施区
域麻醉可能会有困难，此时如果再伍用镇静药尤需谨慎，因
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为可能会加剧患者已有的精神错乱或导致呼吸抑制［１’１５］。当患者接受某些短小手术（如四肢手术、经尿道前列腺切除术等）时，可以尝试实施椎管内麻醉，但应注意减少麻醉药量ｍ。总之，每位ＡＤ患者的情况不同，应根据具体情况确定个体化的麻醉方案。
全麻药的选择
尚没有哪一种全麻药尤其适合ＡＤ患者，可根据老年人的药代学药效学特点选择麻醉药物并确定剂量．使患者术后尽可能在最短时间内恢复至麻醉前水平，如依托咪酯由于有极好的心血管稳定性，可用于ＡＤ患者的全麻诱导；地氟醚快速排出的特性可有助于麻醉苏醒和术后早期下地活动…。同时，应尽鼙避免使用可能诱发或加重认知功能障碍的药物（如氯胺酮）［１
术中监测和术后管理
术中实施个体化的生命体征监测，充分考虑到患者各个重要脏器的功能储备情况［１］。麻醉管理的重点在于维持血流动力学稳定及保障有效灌注、防止低氧、低二氧化碳和高二氧化碳和维持体温正常ＬｌＪｌ。。术中摆放体位时注意动作轻柔和充分垫护以防止皮肤损伤和意外骨折等【ｌｊ。术后易出血、高凝状态、呼吸道感染在ＡＤ患者较常见。因此，有效的术后镇痛、早期下地活动和有效的肺部护理可以有效地防止深静脉血栓和肺炎等术后并发症［１］。
小结
老年人全麻手术后ＰａＣＤ十分常见。在某些患者认知功能障碍可以持续数月或数年，但目前ＰＯＣＤ的机理仍未明确［２］。现有证据表明，ＡＤ与ＰＯＣＤ具有某些相似的病理过程［２］，研究麻醉对ＡＤ的影响为进一步研究ＰＯＣＤ提供了新的思路。另外，手术患者老龄化也急需更多的研究阐明麻醉和ＡＤ的相互关系。
参考文献
［１３ＦｅｒｎａｎｄｅｚＣＲ，ＦｉｅｌｄｓＡ，ＲｉｃｈａｒｄｓＴ，ｅｔａＬＡｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅｓｓｅＪａｉｎＡｎｅｓｔｈ，２００３。１５：５２－５８．［２３Ｘｉｅｚ。ＴａｎｚｉＲＥ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｏｇ—ｎｉｔｉｖｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＥｘｐＧｅｒｏｎｔｏｌ，２００６．４１：３４６～３５９．［３］ＦｏｄａｌｅＶ。ＱｕａｔｔｒｏｎｅＤ，ＴｒｅｃｒｏｅｉＣ。ｅｔａＬＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓ—ａｎｄａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｅｓｙｓｔｅｍ．ＢｒＪＡｎａｅｓｔｈ，２００６，９７４４５－４５２．［４］ＰｅｒｏｕａｎｓｋｙＭ．Ｌｉａｉｓｏｎｓｄａｎｇｅｒｅｕｓｅｓ？Ｇｅｎｅｒａｌａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓａｎｄｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｈｅＣＮＳ．ＥｕｒＪＡｎａｅｓｔｈｅｓｉ０１．２００７。２４：１０７－１１５．［５３ＢｏｈｎｅｎＮＩ。ＷａｒｎｅｒＭＡ，ＫｏｋｒａｅｎＥ，ｅｔａＬＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓｄｉｓ—ｅｓＳｅａｎｄｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｅｘｐｏｓｕｒｅｔＯａｎｅｓｔｈｅｓｉａ：ａｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙ．ＪＡｍＧｅｒｉａｔｒＳｏｃ，１９９４，４２：１９８—２０１．［６］ＢｏｈｎｅｎＮＩ，ＷａｒｎｅｒＭＡ，ＫｏｋｍｅｎＥ。ｅｔａＬＥａｒｌｙａｎｄｍｉｄｌｉｆｅｅｘｐｏｓｕｒｅｔＯａｎｅｓｔｈｅｓｉａａｎｄａｇｅｏｆｏｎｓｅｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＩｎｔＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，１９９４。７７：１８ｌ－１８５．［７］ＦｉｓｃｈｅｒＰ，ＷａｌｌｎｅｒＨ．ＪｕｎｇｗｉｒｔｈＳ，ｅｔａ１．ＣｕｍｕｌａｔｉｖｅＥｘｐｏ－ｔＯＧｅｎｅｒａｌａｎｅｓｔｈｅｓｉａｓａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｇｅ７５ｉｎｔｈｅＶｉｅｎｎａＴｒａｎｓｄａｎｕｂｅＡｇｉｎｇ。ⅥＴＡ”ｓｔｕｄｙ．ＪＮｅｕ—ｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙＣ１ｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００７．１９：２１—２６．［８］ＧａｓｐａｒｉｎｉＭ．ＶａｎａｃｏｒｅＮ，ＳｃｈｉａｆｆｉｎｉＣ，ｅｔａ１．Ａｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌＳｔｕｄｙＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ＳｄｉｓｅａｓｅａｎｄｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｅｓｔｈｅｓｉａＮｅｕｒｏｌＳｃｉ．２００２，２３：１ｌ一１４．［９］ＥｅｋｅｎｈｏｆｆＲＧ．ＪｏｈａｎｓｓｏｎＪＳ。ｗｅｉＨ。ｅｔａＬＩｎｈａｌｅｄｔｈｅｔｉｃｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｔｙｒｏ－ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００４．１０１：７０３—７０９．［１０］ＸｉｅＺ．ＤｏｎｇＹ，ＭａｅｄａＵ。ｅｔａＬＴｈｅｃ０胁ｏｎｉｎｈａｌａｔｉｏｎｅｓｔｈｅｔｉｃｉｓｏｆｌｕｒａｎｅｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓａｍｙｌｏｉｄｂｅｔａｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ。２００６，１０４：９８８—９９４．［１１］ＰｌａｎｅｌＥ．ＲｉｃｈｔｅｒＫＥ，ＮｏｌａｎＣＥ．ｅｔａ１．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａｌｅａｄｓｍｕｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００７，２７：３０９０—３０９７．［１２］Ｘｉｅｚ，ＤｏｎｇＹ。ＭａｅｄａＵ，ｅｔａＬＴｈｅｉｎｈａｌａｔｉｏｎａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｉｓｏｆｌｕｒａｎｅｉｎｄｕｃｅｓｖｉｄｏｎｓｃｙｃｌｅｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｍｙｌｏｉｄｂｅ—ｍ－ｐｒｏｔｅｉｎａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ．ＪＮｅｕｒｏｓｅｉ，２００７，２７：１２４７—１２５４．［１３］ＬａｆｆｅｙＪＧ．ＫａｖａｎａｇｈＢＰ．Ｈｙｐｏｃａｐｎｉ＆ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００２，３４７：４３－５３．［１４］ＸｉｅＺ，ＭｏｉｒＲＤ，ＲｏｍａｎｏＤＭ．ｅｌａ１．Ｈｙｐｏｅａｐｎｉａｉｎｄｕｃｅｓｃａｓｐａｓｅ－３ａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｉｎｅｒｅａｓｅｓＡｈｅｔａｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏ—ｄｅｇｅｎｅｒＤｉｓ，２００４，１：２９—３７．［１５］ＲｎｄｒａＡ，ＣｈａｔｔｅｒｊｅｅＳ，ＳｅｎｇｕｐｔａｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄａｍｅｓｔｈｅｓｉａ．ＪＡｎｅｓｔｈＣｌｉｎＰ１１ａｒｍａｅｏｌｏｇｙ，２００７，２３：３５７—３６４．
（收稿日期：２００９一Ｏｌ一２０）
万方数据
