发布日期
20071129
栏目
化药药物评价>>化药质量控制
标题
头孢菌素有关物质研究－抗生素质量控制
作者
蒋煜马磊张哲峰张星一
部门
正文内容
审评三部蒋煜马磊张哲峰张星一
摘要：有关物质是药物质量控制的重要项目。与发达国家相比，国内申请人对头孢
菌素有关物质的研究显得比较薄弱。本文对该类抗生素有关物质的产生途径和结构
进行了分析，以期引起申请人注意，并进一步重视对该类抗生素有关物质的研究工
作，不断提高有关物质研究和控制水平。我们将继续对各具体品种以及各国对该类
抗生素有关物质控制的情况进行介绍和分析。
关键词：头孢菌素有关物质质量控制
一、概述
β-内酰胺抗生素为一类结构中含四元环内酰胺的抗生素，从结构上进行分类，主要包括青霉素类、头孢类等典型的β-内酰胺和非典型内酰胺如青霉烯、氧头孢、
碳头孢、单环内酰胺等。
其中，头孢菌素是该类抗生素中最大的一个分支。自1964年，美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来，四十年间，目前全球已上市了包括第一代到第四代的头孢菌
素品种约56种。据日本厚生省统计，日本抗生素市场中头孢菌素占49.34%，口服
头孢菌素占口服抗生素的45.2%，注射用头孢菌素占注射用抗生素的53.9%（统计
年限不清）。据2004年全国医院用药商情(IMS)统计数据，2004年国内销售的头孢
菌素类品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿
元以上的有五个，而实际未统计在内的销售额远不止于此。
另一方面，头孢菌素目前的申报数量在整个抗生素中也占有相当大的比例。多个厂家申报同一个品种的现象非常普遍。例如，第二代头孢菌素头孢替坦二钠及其制剂即有三十来家申请人。
与目前的临床应用量相比，以及与某些医药研发发达国家相比，目前国内申请人对于头孢菌素的质量研究，特别是有关物质研究，尚存在一定差距。以纳入中国药典的头孢呋辛钠为例，国外对有关物质研究过程非常细致，并且在质量标准中对已知杂质FMA-HACA、反式-CURO、FMA-HACA内酯，以及未明确结构的杂质1、杂质2分别进行了单独控制，在此基础之上对于其他单个杂质以及总杂质进行了单独控制。而国内申请人则研究较为简单，多数参照中国药典列出的色谱条件进行研究，对已知杂质不做分析，在标准中也仅对单个杂质以及总杂质进行质控。
本文拟结合头孢菌素有关物质可能的引入形式、杂质种类，以及控制方法等进行分析，以期申请人进一步重视对有关物质的研究。
二、头孢菌素有关物质的引入途径以及存在形式
与其他合成药物类似，头孢菌素有关物质的引入形式包括：1、在合成过程中引入（由起始原料、中间体引入，副反应引入）；2、在制剂生产以及保存过程中降解产生（水解、聚合，异构）等。需要注意的是，部分有关物质即可能是在合成反应过程中引入，也可能是在保存中降解产生，还有可能在体内分解产生。如：去乙酰头孢噻肟可同时为头孢噻肟的代谢物和降解产物。
2.1合成过程中引入
2.1.1 起始原料以及中间体因素
图17-ACA结构
2.1.1.1头孢母核
由于合成以及精制不完全的原因，部分起始原料可能混入最终产品中。主要包括：头孢菌素的几种主要起始原料7-ACA、7-ADCA，以及将7-ACA碳3位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代得到的一系列高级中间体，如GCLE、7-TMCA、7-TDA 等。
2.1.1.2 C-3位和C-7位的侧链
包括用于合成头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他美酯等的氨噻肟酸系列中间体，包括氨噻肟酸、AE-活性酯、氨噻肟酸乙酯，去甲氨噻肟酸乙酯等；合成头孢氨苄和头孢羟氨苄的苯甘氨酸以及对羟基苯甘氨酸。研究显示，用于合成头孢哌酮、头孢孟多、头孢替坦、头孢甲肟、头孢替安等的N-甲基硫四唑(MTT)，可能与人血液凝固疾病及戒酒硫样反应有关联。
图2N-甲基硫四唑(MTT)
对于第一代头孢菌素，如：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛，头孢拉定等，在C-7位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的手性碳原子，苄氨基的纯度直接影响了终产品的纯度。
2..1.1.3各步反应产生的中间体，由于反应不完全或者精制方法等因素而可能引入最终产品中。
例如：头孢西丁钠，采用7-ACA缩合得到头孢噻吩酸，然后在7-α位引入甲氧基，水解除去保护基后得到头孢西丁。头孢噻吩酸可能混入最终产物中。
2.1.1.4在起始原料以及中间体生产过程中混入的有关物质，也可能随反应引入最终产品中。如混入7-ADCA中的Δ3异构体可能随反应混入最终产物中。
1：7-ADCA△3异构体；2：7-ADCA△2异构体；
3：头孢氨苄△3异构体；4：头孢氨苄△2异构体
图3 头孢氨苄可能含有的杂质
2.1.2副反应引入
副反应是引入杂质的一个重要因素。
例如头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯（CSI）对3位羟甲基进行氨甲酰反应。研究显示加入CSI的时间和温度对于7位侧链中肟基构型影响较大，如果滴加时间过程较长，则反式异构体的生成量显著增加。
图4 头孢呋辛钠合成过程中氨甲酰反应
另外，对于部分C-3位含季铵杂环的第三代或第四代头孢菌素，引入季铵杂环的工艺步骤可产生副反应产物△异构体。文献显示终产物中△异构体含量与合成路线以及合成工艺明显相关。例如在合成头孢吡肟的过程中（如下图所示），母环引入N-甲基吡咯烷的反应可以同时生成△3/△2异构体，其中△3异构体的含量与合成路线是先3位取代后7位酰化或先7位酰化后3位取代、以及反应的具体工艺条件如反应溶剂，反应温度等密切相关。
图5 头孢吡肟合成过程中产生△异构体的可能机制
2.2保存以及制剂生产过程中引入
2.2.1C-3位水解
在酸性、碱性和中性溶液状态下，C-3位侧链的水解是头孢菌素的主要降解途径之一。在pH 值小于4 时，这类C-3位降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。当C-3位基团为乙烯基时，如头孢地尼、头孢美唑等，也会与C-4位羧基进行分子内环合，形成五元环内酯。其降解的途径如下：
图6C-3位水解机理
3位侧链上的杂环取代基脱落后可形成两部分有关物质：脱取代基头孢残基以及小分子降解物。
头孢他啶和头孢匹罗，水解分别产生吡啶和2,3-环戊烯吡啶，这些C-3位降解物现已引起越来越多的关注。在头孢他啶质量标准中对吡啶进行了单独控制。
当R2为N-甲基硫四唑(MTT) 基团时，会水解产生MTT，给药后体内也会出现少量MTT 的代谢物，如头孢孟多、头孢替坦、头孢甲肟、头孢哌酮、头孢替安等。如2.1.1.2所述，MTT也是上述头孢菌素的合成起始原料。
当R2为乙酰氧甲基、氨基甲酰或类似结构时，水解均可导致乙酰基氧(硫)键断裂，生成脱乙酰基衍生物，如头孢乙腈、头孢匹林、头孢噻吩、头孢噻肟、头孢来星、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻呋等，如下图所示。Indelicato等用同位素H218O 标记的方法，提出在酸性条件下的C-3位水解断裂，不单单存在乙酰基氧(硫)键断裂，其中，约55%～63%的反应是可逆的烷基-氧键断裂，如上图所示。
图7头孢呋辛钠的降解过程
2.2.2开环降解
2.2.2.1一般水解过程
虽然与青霉素相比，头孢菌素β-内酰胺环中N原子上的未公用电子对与氢化噻嗪环的双键具有共轭体系，增加了稳定性。但是由于其母核上C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去。导致头孢类药物β-内酰胺环开环而失活，发生降解后可引起pH值的降低。如果C-3位连有强吸电子基团或者C-7位侧链酰胺键连接有供电子基团时，可增强内酰胺环受亲核攻击的敏感性。如果C-7位侧链酰胺键连接有吸电子基团，则反应敏感度降低。
图8亲核试剂导致β-内酰胺环开环机理
图9头孢唑林的开环过程以及可能产生的有关物质
2.2.2.2侧链参与开环降解反应
头孢菌素C-7位碳上R1位酰胺键能够发生断裂。C-7位侧链上含α-氨基的头孢菌素，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等能降解生成哌嗪二酮类降解产物。在碱性环境下（pH8），其水解速率是侧链中无α-氨基的10～20倍，提示可能存在分子内氨基亲核反应机制，开环后经分子内环合，产生2,5-哌嗪二酮衍生物．
图10分子内氨基亲核反应机理
图112,5-二酮哌嗪衍生物生成示意图
具有苯甘氨酸侧链结构的头孢菌素，如头孢克洛、氯碳头孢等。在水溶液状态以及固态下，C-7位侧链的氨基攻击C-6位水解后，形成苯基氨基乙酰-乙醛，然后通过复杂的分子内环化、氧化及羟醛缩合形成2-羟基-3-苯基吡嗪衍生物。
图12头孢克洛降解形成2-羟基-3-苯基吡嗪衍生物途径
另外，头孢菌素开环后，可进一步缩合形成噻唑结构。如头孢克洛，在酸性水溶液中，内酰胺环开环，分子内硫原子可对C-3位C进行跨环攻击，导致C-3位氯原子离去，形成了环硫中间体，再而丢失一个质子生成噻唑结构中间体，最终形成了噻唑衍生物。
图13头孢克洛降解形成噻唑衍生物途径
2.2.3侧链的其他降解反应
头孢克洛、头孢哌酮钠在C-7位侧链引入手性碳原子后，可形成R或S异构体，其中S异构体的抗菌活性要远远弱于R异构体，BP在头孢哌酮钠杂质栏中列出了S 异构体结构，中国药典在头孢哌酮钠含量测定时采用S异构体对照品进行了系统适用性试验。文献还显示，头孢哌酮常有一未知杂质容易被误为认为是S异构体，但是其UV吸收与S异构体不同，可采用二极管阵列检测器进行鉴别或者控制。
头孢孟多酯钠C-7位侧链为甲酰氧基-2-苯乙酰氨基，在保存过程中可形成脱甲酰氧基物。
2.2.4△异构化
部分在C-2位羧酸根酯化形成前体药物的口服头孢菌素，如头孢泊肟酯、头孢呋辛酯，头孢克洛，在保存过程中可能发生△异构现象。有文献认为当头孢菌素在C-2位羧基存在吸电子基团时，容易产生△异构现象，该反应受碱催化，在较高的pH值或者高温条件下更容易发生，而当C-2位为羧酸根时，在相同条件下则不会产生△异构化。有研究利用3-酯头孢唑林进一步对异构化的机理和影响条件进行了研究，并探讨了可能的降解途径，如下图所示。另有文献讨论了几种口服头孢菌素前体药物在口服后在体内发生△异构化导致生物利用度降低的现象。另外文献显示对于头孢克洛，除6，7位结构外，△异构体是头孢克洛在固态下的主要降解产物。
关于头孢菌素△异构化产生以及质控的详细情况，可见本文作者于2006年在第
三届药品技术审评研讨会论坛上的文章《β-内酰胺抗生素△异构体研究》。
2.2.5差向异构化
头孢菌素的6,7位碳为6R、7R构型，多数头孢菌素存在6R、7S型差向异构体，有文献认为在碱性条件下更容易产生差向异构化。另外，在头孢地尼中尚产生了6S、7R型差向异构体，未发现其他头孢菌素存在该类异构体。
2.2.6顺反异构化
部分第三代、第四代头孢菌素，具有顺式甲氧亚氨基以及类似结构，如头孢噻肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢曲松、头孢唑喃、头孢他啶、头孢克肟、头孢匹罗、头孢吡肟，头孢唑兰，以及单环类β－内酰胺氨曲南等等。研究显示该顺式甲氧亚氨基结构对于抗菌活性起着重要作用，如头孢噻肟（顺式结构）抗菌活性要比反式结构强40～100倍。在某些情况下，可能降解生成反式异构体。研究显示某些顺式异构体对紫外光敏感，如头孢噻肟钠水溶液（2×10-3m），254nm紫外光照射45分钟有50％降解，4小时后损失95％，感光降解产物主要是反式异构体。中国药典纳入的头孢曲松即采用将其在紫外线照射24小时后产生反式异构体进行系统适用
性试验。
图15头孢曲松在紫外线照射后产生反式异构体
2.2.7酯的水解
为适宜于口服，某些头孢菌素以前药形式存在，如头孢呋辛酯，头孢替安酯、头孢泊肟酯，头孢托仑酯等在C-2位羧基形成酯键前药。另外，头孢孟多酯钠，在给药后，药物受酯酶水解脱去羧基侧链形成活性成分。这些前体药物在某些条件下可水解成为活性成分。
2.2.8其他
头孢菌素的降解反应还包括5位硫原子氧化为亚砜，C-2位羧基氧化为羰基或者脱落，等等。
三、实例
英国药典头孢克洛中纳入的杂质及其结构
四、小结
上文初步分析了头孢菌素产生有关物质的不同途径以及可能的结构。由于头孢母核发酵技术以及头孢菌素合成工艺的不断完善，在生产过程中产生的杂质越来越能得到控制，对产品中的有关物质含量控制也越来越趋于严格。比如，盐酸头孢吡肟，美国药典对杂质A和杂质B（分别为E异构体和△异构体）的控制分别为不超过0.3%和0.2%，其他有关物质控制不超过0.1%。JP14对盐酸头孢吡肟总杂质的控制为不超过0.5%。
另一方面，随着分析技术的不断提高，对有关物质结构及可能产生原因的认识也越来越深入，也有助于不断提高对有关物质的控制。
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7、EP 2004
8、USP 28
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编号：TQC/K295 抗生素市场研究报告完整 版 Daily description of the work content, achievements, and shortcomings, and finally put forward reasonable suggestions or new direction of efforts, so that the overall process does not deviate from the direction, continue to move towards the established goal. 【适用信息传递/研究经验/相互监督/自我提升等场景】 编写：________________________ 审核：________________________ 时间：________________________ 部门：________________________
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头孢类抗生素市场发展分析 1、头孢类抗生素产品概述 2、头孢类抗生素总体趋势 3、头孢类抗生素的分类与分代 4、头孢类抗生素作用特点 5、二代头孢基药代表——头孢呋辛市场情况 6、三代头孢基药代表——头孢曲松市场情况 7、中国上市头孢药物分布 8、头孢类药物市场规模增长趋势 8.1 市场规模和增长率 8.2 用药趋势 8.2.1 口服与注射 8.2.2 各代趋势 9、头孢类药品种品牌分析 9.1 销售额领先通用名品种 9.2 销售额领先品牌品种 10、影响抗感染药物市场发展的因素分析 10.1 促进抗感染药物市场需求因素 10.2 抑制抗感染药物市场扩张的因素分析 10.2.1 合理用药抑制抗感染药的扩张 10.2.2 国家政策管制日益严格 1、头孢类抗生素产品概述 抗生素是微生物的代谢产物，是由真菌、细菌或其他生物在繁殖过程中所产生的一类具有杀灭或抑制微生物生长的物质，也可用人工合成的方法制造，用很小的剂量就能抑制或杀灭病原微生物。抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种，主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造，主要有以下几种分氨基糖甙类、
四环素类、氯类：B -内酰胺类（主要包括青霉素类与头抱菌素类等）霉素类、大环内脂类等几类。 头抱菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头抱菌素在20 世纪60年代问世，目前上市品种已达60 余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上。头抱菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头抱菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。需要指出的是，代的划分主要是根据产品问世年代的先后和药理性能的不同。这种分类并不表示第四代产品就比三代产品好，一、二代产品就属于淘汰产品，而是各有不同用途。 2、头抱类抗生素总体趋势 2008年，全国22 个重点城市样本医院购药总金额已达到533 亿元，同比上一年增长了24.7%，而其中头抱菌素类药物增长最为迅速，其销售额占购药总金额13.18%，增长率仍高达27.01%。2009 年全球药品市场销售增长约7%，销售额达到8370亿美元。而且，在未来的5年，仍将以5-8%的速度增长，销售额有望达到11000亿美元。2009 年全球抗感染药品市场销售额为370 亿美元。而其中头抱类抗生素占23.5%，据各类抗感染药物之首。 据统计，2009 年中国药品市场总额达到了4000 多亿元，而其中抗感染类药物是使用量和金额最大，占23.71%，在我国15 大类药物中居于首位。抗感染类药物的9 个小类中，市场份额最大的是头抱类抗生素，占了50%以上， 5 年平均增长率为 25.36%。头抱类抗生素类药物不论在全球，还是在国内都占据重要的地位。 国家卫生部新公布的《2009年国家基本药物目录（基层医疗机构配备部分）》中，抗微生物药有33 个品种，占205 个化学药品和生物制品总数的48.78%。在这33个药物中，头抱氨苄、头抱唑林、头抱呋辛、头抱曲松占据了四席，分别是临床常用药物中第一代至第三代头抱类抗生素中的代表性品种，也是抗菌谱广、肾脏毒性较低的药物。 其中，头抱呋辛和头抱曲松还具有对B -内酰胺酶较高的稳定性、体内分布广、血浆半衰期长、组织穿透力强的优势，在临床治疗上疗效确切、使用方便，从而被广泛用于由抗敏感细菌引起的各类感染性疾病，是临床使用中的主流品种，有着较好的市场前景。 在公共卫生和经济基础相对薄弱等诸多因素影响下，抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品种。作为抗细菌类药物主要品种的头孢类抗生素制剂，已占据了抗感染类药物市场的半壁江山。
头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸（6-APA），这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶，这是头孢菌素的一大特点。 根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代[1]。 第一代头孢菌素[2,3]较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。代表药有头孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻(cefalotin)、头孢拉定(cefradine）。 第二代头孢菌素[2,3]除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外，由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定，抗菌谱也较第一代广，所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌，除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第
头孢类抗菌素的分类及特点 笫一代头孢菌素 ①对革兰阳性菌（包括对青霉素敏感或耐药的金葡菌）的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌的作用较差； ②对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的β-内酰胺酶所破坏； ③对肾脏有一定毒性。 第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等微生物无效。 本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。 第一代头孢抗革兰阳性需氧菌活性强（MSSA、PSSP、链球菌组、草绿色链球菌），抗少数革兰阴性需氧杆菌活性（大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌）。 肾毒性较第二、三代大。对β-内酰胺酶较稳定，不及第二、三代。主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等。 头孢噻吩（先锋霉素1号） 头孢噻啶（先锋2号） 头孢氨苄（先锋4号） 头孢拉定（先锋6号） 头孢来星（先锋霉素3、头孢甘酸） 头孢唑啉钠（先锋5号）其特点是耐酶、高效、低毒，对革兰阳性菌及阴性菌一般均有效，临床适应证非常广泛。 头孢乙腈（头孢氰甲，头孢赛曲，头孢菌素7） 头孢匹林（头孢吡硫、头孢菌素8、吡硫头孢菌素、头孢吡硫钠） 头孢硫脒（先锋霉素18、头孢菌素18）本品为第一代头孢菌素，为我国首先创用于临床。 头孢羟氨苄（头孢氯氨苄、希刻芳、单水头孢氯氨苄） 笫二代头孢菌素 ①对革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对多数革兰阴性菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效； ②对多种β-内酰胺酶比较稳定； ③对肾脏的毒性较第一代有所降低。 （l）抗酶性能强一些革兰阴性菌（如大肠杆菌、奇异变形杆菌等）易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。
一二三四代头孢类抗生 素的分类 集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]
第一代 第一代头孢菌素是较温和的抗生素，能抵抗包括能生产青霉素酶及敏感甲氧西林的葡萄球菌属及链球菌等细菌，纵然它们不是这种细菌感染的首选治疗药物。它们另外亦会抵抗一些大肠杆菌、克雷白氏肺炎杆菌及奇异变型杆菌，但对脆弱拟杆菌、肠球菌、抗药性葡萄球菌、假单胞菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、引朵阳性变型杆菌或沙雷氏菌没有功效。第一代头孢菌素包括： 头孢氰甲 头孢羟氨苄 头孢氨苄 头孢来星 头孢洛宁 头孢噻啶 头孢噻吩 头孢匹林 头孢曲秦
头孢西酮 头孢唑林 头孢拉定 头孢沙定 头孢替唑 作用于特点临床应用。 1.肾毒性较第二、三代大。 2.对B-内先胺酶较稳定，不及第二、三代。 3.主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等 第二代 第二代头孢菌素有较大的革兰氏阴性菌的抗菌性，且保留一些革兰氏阳性菌的抗菌性。它们对β内醘胺酶有更大的抵抗力。 头孢克洛 头孢尼西
头孢呋辛 头孢唑南 第二代头孢菌素有着抗厌氧性生物性的包括： 头孢孟多 头孢雷特 头孢替安 以下的头孢烯有时亦被分类为第二代头孢菌素： 碳头孢烯：氯碳头孢 头霉素：头孢拉宗、头孢美唑 头孢米诺、头孢替坦、头孢西丁 作用特点应用。 1.对革阳菌较弟一代略差，对革阴菌做用明显增强，，部分厌氧菌高效。 2.对B-内先胺酶较稳定。 3.对肾毒素较第一代小。 4.主要用于敏感菌所致的呼吸道，胆道及泌尿感染等
第三代 第三代的头孢菌素有广泛的抗菌性，且增加了抵抗革兰氏阴性菌的能力。某些头孢菌素，尤其是口服的及具抗假单胞菌属能力的，对革兰氏阳性菌有减少了的抗菌性。虽然扩展了的药性，β内醘胺酶使得它们在临床的用途减少，但它们仍特别适用于治疗院内感染。 头孢卡品 头孢达肟 头孢地尼 头孢托仑 头孢他美 头孢克肟 头孢甲肟 头孢地秦 头孢哌酮 头孢噻肟 头孢咪唑
我院抗菌药物使用强度分析报告 [摘要]目的：分析我院住院患者抗菌药物使用情况，促进我院抗菌药物合理应用。方法：收集我院2012年1月—2013年12月住院患者使用的抗菌药物，计算抗菌药物使用强度并进行分析。结果：住院患者抗菌药物使用强度总体呈下降趋势。结论：医院加强了抗菌药物的管理，抗菌药物的使用逐步转向合理用药，但还是存在用药过于集中，应继续加强抗菌药物临床应用管理，达到合理用药[1]。 [关键词] 住院患者抗菌药物使用强度控制 为了加强我院抗菌药物临床应用管理，规范抗菌药物临床应用行为，提高抗菌药物临床应用水平，促进临床合理应用抗菌药物，控制细菌耐药，保障医疗质量安全，我院根据《抗菌药物临床应用管理办法》等相关卫生法律法规，制定了有关抗菌药物使用的一系列规章制度。其中抗菌药物使用强度是评价医院抗菌药物合理使用的重要指标之一，我院已在严格执行中，从我院监管的这两年来看，还是取得了一定的成绩，现报告如下： 1资料与方法 1.1 一般资料收集我院2012年1月—2013年12月住院患者使用的抗菌药物，主要科室有外一科，外二科（2012年8月成立），内一科，内二科（2013年9月成立），儿科（2012年6月成立），急诊科（在2012年前两季度基本上不收住院患者，所以没有统计意义，从2012年第三季度开始统计），妇产科。
1.2 方法利用我院中联软件系统对院科两级住院患者使用的抗菌药物按季度进行统计，把数据导出EXCEL2003，由于我院的信息系统收集到的数据包含了抗菌药物的规格，数量，金额，人工把规格转换为数字形式的含量，才可以作数据处理[2]。用含量乘以该抗菌药物总的使用数量就可以得出该抗菌药物在这一季度的消耗量，用消耗量除以该抗菌药物的DDD值（根据WHO推定的限定日剂量），就可以计算出该抗菌药物的DDD数，各科抗菌药物使用强度由各科抗菌药物消耗量（累计DDD数）乘以100除以各科同期患者住院总天数得出。全院的抗菌药物也是由此方法计算。 1.3 数据处理本组研究中，所有数据与资料均采用中联软件信息系统处理分析，具有比较意义： 院科两级住院患者抗菌药物使用强度，见表（1）： 用折线图形式表示，更加可以清晰地看出各科室在各季度的住院患者使用强度。见表（2）：
头孢类抗生素的分类及特点 头孢菌素类抗生素(cephalosporins )是分子中含有头孢烯的半合成抗生素,属于β－ 根据其抗菌作用的特点，一般将头孢菌素分为一、二、三,四代（见1表）。 头孢菌素抗菌作用比较(表1) 项 目 常用品种 抗 菌 谱 及 作 用 特 点 备注 第一代 头孢氨苄、头孢拉啶、头孢羟氨苄、头孢唑林(注射) 抗革兰氏阳性菌, 尤其是对金黄色葡萄球菌所致的感染。对大肠杆菌、痢疾杆菌等阴性杆菌所致的感染较弱。 可口服, 注射 第二代 甲氧头孢噻吩、头孢美唑、头孢孟多、头孢尼西钠等。 抗菌范围较第一代广，对球菌感染的抗菌作用与第一代相仿或略弱。对革兰氏阴性菌所致的感染的抗菌作用比第一代强。 较少用 应 第三代 头孢噻呋钠(动物专用),头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠等。 抗菌范围较第一、二代更广，对所有致病菌都有抗菌作用，但对革兰阳性菌的球菌的抗菌作用不如第一、二代，其特点是对绝大多数革兰氏阴性菌有强大抗菌作用，。 临床广泛用应 第四代 头孢匹罗,头孢奎诺(动物专用) 对革兰阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的作用，且能用于控制金黄色葡萄球菌感染，同时具有第一’二’三代头孢菌素的抗菌优良性能。 价格昂 贵 1第一代头孢菌素的抗菌范围及作用与青霉素相同，常用于革兰氏阳性菌，尤其是球菌所致的感染，也可用于青霉素耐药的球菌。对大肠杆菌、痢疾杆菌等阴性杆菌所致的烧伤及其他部位的感染较弱。对绿脓杆菌所致的烧伤及其他部位的感染无效。常用的第一代头孢菌素品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等。其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称为口服头孢.第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染，治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。 2 第二代头孢菌素的抗菌范围较第一代广，对球菌的抗菌作用与第一代相仿或略弱。对流感嗜血杆菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性菌所致的下呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染的抗菌作用比第一代强。对青霉素或第一代头孢菌素耐药的抗菌作用比第一代好。常用的品种有头孢夫辛钠、头孢替安、甲氧头孢噻吩、头孢美唑、头孢孟多、头孢尼西钠等。 3 第三代头孢菌素的抗菌范围较第一、二代更广，几乎对所有致病菌都有抗菌作用，但对革兰阳性菌的球菌尤其是葡萄球菌的抗菌作用不如第一、二代，其特点是对绝大多数革兰氏阴性菌有强大抗菌作用，包括对绿脓杆菌、沙门氏菌和脆弱拟杆菌等也具有抗菌作用。第三代头孢菌素常用于革兰氏阴性菌所致的肠道感染,肺炎、胸膜炎以及皮肤和软组织等部位的感染。常用的品种有：头孢噻呋钠(动物专用),头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠、头孢他定、头孢克肟、头孢唑肟等。
头孢类抗生素行业分析及未来发展趋势 2009年6月 头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上。头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。需要指出的是，代的划分主要是根据产品问世年代的先后和药理性能的不同。这种分类并不表示第四代产品就比三代产品好，一、二代产品就属于淘汰产品，而是各有不同用途。 1、头孢菌素主要品种 从1964年礼莱公司上市第一个头孢菌素头孢噻吩以来，到目前为止，已上市品种达60余种。头孢菌素类已出现第一至第三代产品，第二代产品引入了肟基,提高了对β-内酰胺酶的稳定性。第三代头孢类提高了抗绿脓杆菌的活性，延长了半衰期，减轻了对肾的毒性。近年又出现了第四代头孢菌素。 第一代产品常用的有头孢氨苄(原称先锋4号)、头孢唑啉(原称先锋5号)和头孢拉定(原称先锋6号)。它们对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用稍差。头孢氨苄的抗菌作用稍弱，一般口服。用以治疗敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮肤软组织感染。 头孢唑啉是注射剂，它的抗菌作用比头孢氨苄强，头孢拉定既有静脉点滴，也可口服，使用方便。头孢唑啉和头孢拉定的适应症与头孢氨苄基本相同。 第二代产品常用的有头孢呋辛(西力欣)、头孢西丁(美福仙)等。第二代头孢的抗菌谱比一代头孢广些，对革兰阳性菌的作用与一代头孢大致相当，而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广，抗菌作用也强。比起一代头孢来，对肝肾的毒性也小些。根据这些特点，二代头孢多用在病原菌不太明确，不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，或者属于混合感染情况。 第三代产品常用的有头孢噻肟钠(凯福隆)、头孢哌酮钠(先锋必)、头孢他啶(复达欣)、头孢曲松(罗氏芬)等。口服的有头孢布烯(先力腾)、头孢克肟(世福素)等。三代头孢主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。有的品种对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力，但对革兰阳性菌的作用却不如一、二代头孢。 第四代产品第四代头孢菌素是近年来开始应用于国外临床的新一代头孢菌素，与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。目前尚未开始在国内应用，但估计很快就会应用于国内临床。第四代头孢菌素有头孢派姆(cefepime,CFP)即Maxisime、头孢克列定(cefaclidine)、头孢匹罗(cefpirome)及E1077等。
目录 摘要................................................ 前言................................................ 第一章我国抗生素的发展现状......................... 1.青霉素类出口翻身得益于国际产业链转移 ............. 2.头孢类原料药向外扩张刚刚起步 ..................... 3.大环内酯类抗生素成为新的出口增长点................ 4.氨基糖苷类和四环素族老当益壮 ..................... 5.兽用抗生素前景不容乐观 ........................... 第二章国内抗生素市场概述.................................................... 1.2003年抗生素产业总体情况.......................... 2.2003年国内抗生素的生产情况........................ 3.抗生素主要生产企业情况............................ 4.国内抗生素市场现状综合分析........................ 第三章国内企业的发展方向.................................................. 参考文献...........................................
致谢............................................... 摘要 抗生素是中国医药产业中规模最大、临床应用最普遍的一大类药物，也是中国医药产品出口比例最大的一类。2006年抗生素类原料药出口总额为15亿美元，同比去年增长了66.4%，占全部医药类商品出口总额的21.76%。 按数量规模划分，兽用抗生素、青霉素、四环素族是出口量较大的前3类产品；在出口价值上，青霉素、四环素类、头孢类、大环内酯类是占主要份额的产品。 在成长性上，大环内酯类、头孢类出口数量同比增长率在150%；在出口价值上，大环内酯类同比增长率则达到了169%。除此之外，青霉素类、头孢类出口额同比增长率分别达到98%和96%。可见，大环内酯类、头孢类和青霉素类是去年出口最活跃的抗生素。 【关键词】抗生素出口现状分析
头孢菌素类抗菌药最新研究进展 作者：lizz 国际药业来源：文献点击数： 42 更新时间：2011-6-27 [关键字]：抗生素头孢菌素礼来ADM Basilea Abraham Ceftaroline头孢噻吩 健康网讯： 1 头孢菌素类抗生素简介 1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956 年Abraham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。美国礼来公司于19 62年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位。 根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代： 第一代头孢菌素是上世纪60年代及70年代初开发的，多为半广谱抗生素，耐青霉素酶，对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性。因此，主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染。代表药有头孢唑林(cefa zolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢拉定(cefradine)。 第二代头孢菌素为上世纪70年代中期开发，其对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，其特点是对革兰阴性菌的抗菌效能较强，主要表现在抗β-内酰胺酶性能强和抗菌谱广，如革兰阴性菌(如大肠埃希菌、奇异变形菌等) 易对第一代头孢菌素耐药，而第二代头孢菌素对这些耐药菌株较有效；且对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部
第一代 第一代头孢菌素是较温和的抗生素，能抵抗包括能生产青霉素酶及敏感甲氧西林的葡萄球菌属及链球菌等细菌，纵然它们不是这种细菌感染的首选治疗药物。它们另外亦会抵抗一些大肠杆菌、克雷白氏肺炎杆菌及奇异变型杆菌，但对脆弱拟杆菌、肠球菌、抗药性葡萄球菌、假单胞菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、引朵阳性变型杆菌或沙雷氏菌没有功效。第一代头孢菌素包括： ? 头孢氰甲 ? 头孢羟氨苄 ? 头孢氨苄 ? 头孢来星 ? 头孢洛宁 ? 头孢噻啶 ? 头孢噻吩 ? 头孢匹林 ? 头孢曲秦 ? 头孢氮氟
? 头孢唑林 ? 头孢拉定 ? 头孢沙定 ? 头孢替唑 作用于特点临床应用。 1.肾毒性较第二、三代大。 2.对B-内先胺酶较稳定，不及第二、三代。 3.主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等 第二代 第二代头孢菌素有较大的革兰氏阴性菌的抗菌性，且保留一些革兰氏阳性菌的抗菌性。它们对β内醘胺酶有更大的抵抗力。 ? 头孢克洛 ? 头孢尼西 ? 头孢丙烯
? 头孢唑南 第二代头孢菌素有着抗厌氧性生物性的包括： ? 头孢孟多 ? 头孢雷特 ? 头孢替安 以下的头孢烯有时亦被分类为第二代头孢菌素： ? 碳头孢烯：氯碳头孢 ? 头霉素：头孢拉宗、头孢美唑 ? 头孢米诺、头孢替坦、头孢西丁 作用特点应用。 1.对革阳菌较弟一代略差，对革阴菌做用明显增强，，部分厌氧菌高效。 2.对B-内先胺酶较稳定。 3.对肾毒素较第一代小。 4.主要用于敏感菌所致的呼吸道，胆道及泌尿感染等
第三代 第三代的头孢菌素有广泛的抗菌性，且增加了抵抗革兰氏阴性菌的能力。某些头孢菌素，尤其是口服的及具抗假单胞菌属能力的，对革兰氏阳性菌有减少了的抗菌性。虽然扩展了的药性，β内醘胺酶使得它们在临床的用途减少，但它们仍特别适用于治疗院内感染。 ? 头孢卡品 ? 头孢达肟 ? 头孢地尼 ? 头孢托仑 ? 头孢他美 ? 头孢克肟 ? 头孢甲肟 ? 头孢地秦 ? 头孢哌酮 ? 头孢噻肟 ? 头孢咪唑 ? 头孢泊肟
2014年头孢抗生素类药物行业分析报告 2014年10月
目录 一、行业管理体制和行业政策 (3) 1、行业主管部门 (3) 2、行业管理制度 (3) 二、行业基本情况 (4) 1、医药行业基本情况 (4) 2、头孢类抗生素市场情况 (6) 三、行业竞争格局 (7) 四、行业风险 (8) 1、行业监管风险 (8) 2、新药研发与推广的风险 (9) 3、人力资源风险 (9) 五、影响医药行业发展的有利和不利因素 (10) 1、有利因素 (10) （1）医药卫生体制改革的深入 (10) （2）人均卫生费用支出稳步提高 (10) （3）生活水平及用药水平不断提高 (10) 2、不利因素 (11) （1）药品价格调控的不利影响 (11) （2）研发投入不足，创新能力弱 (11) （3）实施限制抗生素政策产生不利影响 (12)
一、行业管理体制和行业政策 1、行业主管部门 医药行业的主管部门为国家卫生计生委、国家药监局、国家发改委、人力资源和社会保障部。 国家卫生计生委负责组织制订医药行业发展战略和长远规划，对医药行业经济运行进行宏观调控，统筹规划与协调全国卫生资源配置，起草与卫生、药品、医疗器械相关的法律法规草案，建立国家基本药物制度并组织实施。 国家药监局主要负责对药品以及医疗器械的研究、生产、流通及使用进行行政监督和技术监督，包括市场监管、新药审批、GMP 及GSP 等认证、推行OTC制度、药品安全性评价等。 国家发改委负责研究拟定医药行业发展规划，组织实施医药工业产业政策，指导行业结构调整和实施行业管理，制订药品价格政策，监督价格政策的执行，调控药品价格总水平。 人力资源和社会保障部主要负责拟定医疗保险的规则和政策，编制《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》。 2、行业管理制度 医药行业需按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产质量管理规范》、《药品注册管理办法》及相关医药法律法规的规定进行生产经营。抗生素行业特有的《抗菌药物临床应用管理办法》和《关
抗生素行业分析报告
目录 一、主管部门、监管体制、主要法律法规及政策 (4) 1、行业主管部门 (4) 2、行业监管体制 (4) （1）药品生产许可证制度 (4) （2）药品生产质量管理规范 (4) （3）药品注册制度 (5) （4）国家药品标准 (5) （5）药品定价 (6) （6）药用辅料管理制度 (6) 3、行业鼓励发展政策 (8) 4、主要法律法规及政策 (9) 二、医药市场状况 (10) 1、全球医药市场概述 (10) （1）新兴医药市场增长迅速 (11) （2）专利药过期达顶峰，主要治疗领域仿制药竞争加剧 (11) （3）来自政府和私人医药支付者更多的制约将抑制药品开支预算的增长 (11) （4）产品创新周期和需求的增加驱动治疗领域的发展 (11) 2、我国医药市场概述 (12) 三、抗生素行业发展状况 (13) 1、抗生素行业概况 (13) （1）抗生素简介 (13) （2）抗生素制剂市场规模 (14) （3）抗生素制剂行业发展前景 (15) 2、青霉素行业概况 (16) （1）青霉素简介 (16) （2）我国青霉素制剂市场规模分析 (18) （3）未来六年我国青霉素制剂行业发展趋势 (19)
3、磺苄西林钠市场状况 (20) （1）磺苄西林钠简介 (20) （2）磺苄西林钠市场现状 (21) 4、磺苄西林钠未来发展趋势 (23) 四、进入本行业的主要障碍 (25) 1、政策性壁垒 (25) 2、技术壁垒 (25) 3、资金壁垒 (26) 五、市场供求状况及变动原因 (26) 六、行业利润水平的变动趋势及变动原因 (27) 七、影响行业发展的有利和不利因素 (27) 1、有利因素 (27) （1）国家产业政策 (27) （2）全球医药行业保持持续高速增长 (28) （3）我国人口增长与老龄化对医药产品的需求 (28) 2、不利因素 (29) （1）企业规模普遍偏小、产业集中度低、技术水平不高 (29) （2）跨国医药企业产品对国内产品的竞争威胁 (29) （3）医药企业创新能力较弱 (30) 八、行业技术水平及技术特点 (30) 九、行业经营模式与行业特征 (31) 1、行业经营模式 (31) 2、行业的周期性、区域性和季节性特征 (31) 十、与上下游行业的关联性及对本行业的影响 (32) 1、上游行业与本行业的关联性及影响 (32) 2、下游行业与本行业的关联性及影响 (32)
头孢类抗生素市场发展分析 2012-04-20 1、头孢类抗生素产品概述 2 、头孢类抗生素总体趋势 3、头孢类抗生素的分类与分代 4 、头孢类抗生素作用特点 5、二代头孢基药代表——头孢呋辛市场情况 6、三代头孢基药代表——头孢曲松市场情况 7、中国上市头孢药物分布 8、头孢类药物市场规模增长趋势 8.1 市场规模和增长率 8.2 用药趋势 8.2.1 口服与注射 8.2.2 各代趋势 9、头孢类药品种品牌分析 9.1 销售额领先通用名品种 9.2 销售额领先品牌品种 10 、影响抗感染药物市场发展的因素分析 10.1 促进抗感染药物市场需求因素 10.2 抑制抗感染药物市场扩张的因素分析 10.2.1 合理用药抑制抗感染药的扩张 10.2.2 国家政策管制日益严格
1、头孢类抗生素产品概述 抗生素是微生物的代谢产物，是由真菌、细菌或其他生物在繁殖过程中所产生的一类具有杀灭或抑制微生物生长的物质，也可用人工合成的方法制造，用很小的剂量就能抑制或杀灭病原微生物。抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种，主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造，主要有以下几种分氨基糖甙类、四环素类、氯类：B -内酰胺类（主要包括青霉素类与头抱菌素类等）霉素类、大环内脂类等几类。 头抱菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头抱菌素在20 世纪60 年代问世，目前上市品种已达60 余种。产量占世界上抗生素产量的60% 以上。头抱菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头抱菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。需要指出的是，代的划分主要是根据产品问世年代的先后和药理性能的不同。这种分类并不表示第四代产品就比三代产品好，一、二代产品就属于淘汰产品，而是各有不同用途。 2、头抱类抗生素总体趋势 2008 年，全国22 个重点城市样本医院购药总金额已达到533 亿元，同比上一年增长了24.7% ，而其中头抱菌素类药物增长最为迅速，其销售额占购药总金额13.18% ，增长率仍高达27.01% 。2009 年全球药品市场销售增长约7% ，销售额达到8370 亿美元。而且，在未来的5 年，仍将以5-8% 的速度增长，销售额有望达到11000 亿美元。2009 年全球抗感染药品市场销售额为370 亿美元。而其中头抱类抗生素占23.5% ，据各类抗感染药物之首据统计，2009 年中国药品市场总额达到了4000 多亿元，而其中抗感染类药物是使用量和金额最大，占23.71% ，在我国15 大类药物中居于首位。抗感染类药物的9 个小类中，市场份额最大的是头孢类抗生素，占了50%以上，5 年平均增长率为25.36% 。头孢类抗生素类药物不论在全球，还是在国内都占据重要的地位。 国家卫生部新公布的《2009 年国家基本药物目录（基层医疗机构配备部分）》中，抗
抗菌药物分类90282
抗菌药物（Antimicrobial agents） 能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染性疾病的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药物。抗生素（antibiotics）： 是某些微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物。 抗菌药的分类： 第I类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类 第II类：静止期杀菌剂：如氨基糖苷类、多粘菌素类 第Ⅲ类：速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类 第Ⅳ类：慢效抑菌药：如磺胺类 I+II：协同（增强） I+Ⅲ：拮抗（可能） II+Ⅲ：协同（增强或相加） I+Ⅳ：协同 β-内酰胺类抗生素(Beta-lactam antibiotics) 包括：1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的b-内酰胺类抗生素 抗菌机制： 阻碍细胞壁粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损；激活细菌自溶酶。 一、青霉素类抗生素（Penicillins） （一）天然青霉素类（窄谱青霉素）Natural Penicillin 青霉素G 抗菌谱： ★大多数G+球菌：溶血链球菌，草绿色链球菌，肺炎双球菌。 ★G+杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌。 ★G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌。 ★少数G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌。 ★螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 ★放线菌。 临床应用 首选： ★溶血链球菌A组、B组感染：蜂窝组织炎、丹毒、猩红热、扁桃体炎等。 ★敏感葡萄球菌感染、鼠咬热。 ★草绿色链球菌心内膜炎（与链霉素联用）。 ★淋病。 ★梅毒、回归热。 ★流行性脑膜炎（首选SD，SD无效时才首选）。 ★破伤风、白喉（与抗毒素合用）。 ★钩瑞螺旋体病、放线菌病。 （二）半合成青霉素Semisynthetic Penicillins 1．耐酶类青霉素（异恶唑类青霉素） 药物：氟氯西林 抗菌特点：①耐酶，耐酸；对G－菌无效。 ②耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对该类药可产生耐药性。 应用：耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染。 不良反应：与青霉素G有交叉过敏反应。 2．广谱青霉素类 代表药物：氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄西林）
抗菌药物分类 主要分为八大类，β-内酰胺类：包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、含酶抑制剂的β-内酰胺类及单环酰胺类等；氨基糖苷类；四环素类；氟喹诺酮类；叶酸途径抑制剂类；氯霉素；糖肽类：包括万古霉素和替考拉宁；大环内酯类。抗菌药物的应用需根据不同的感染性疾病进行合理选择。 青霉素类 常用的有青霉素G、青霉素V、甲氧西林（新青I）、氨苄西林（氨苄青霉素）、阿莫西林（羟氨苄青霉素）、替卡西林（羧噻吩青霉素）、哌拉西林（氧哌嗪青霉素）等。适用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖道感染等。青霉素类药物的主要优点为杀菌作用强，毒副作用少，孕妇及儿童使用较为安全，不影响肝功能。但应注意的是其主要不良反应为过敏反应，包括过敏性皮炎。血清病、皮疹、接触性皮炎等。严重肾功能损害者慎用。 头孢菌素类 可分为四代。第一代头孢菌素注射用的有头孢唑啉（先锋5号）、头孢拉定（先锋6号）等，口服的有头孢氨苄（先锋4号）、头孢拉定（先锋6号）、头孢羟氨苄等。适用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖道感染等。
第二代头孢菌素较第一代抗菌谱广、抗菌作用强，肾脏毒性低。注射用的有头孢呋辛（头孢呋肟）、头孢孟多、头孢西丁、头孢美唑等，口服的有头孢呋辛酯、头孢克洛等。 第三代头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌活性强、体内分布广、对人体毒性低等特点。注射用的有头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢地嗪等，口服的有头孢克肟。头孢泊肟脂、头孢特仑酯、头孢他美酯等。可用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖系、胃肠道感染和败血症等。 第四代头孢菌素以其特殊的作用方式、广泛的抗菌谱而优于前三代。因与青霉素发生交叉过敏的可能性很小，可用于对青霉素过敏的病人。目前已上市的有注射用的头孢吡肟、头抱匹罗。 头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，但价格较为昂贵。有可能发生青霉素交叉过敏反应，有青霉素过敏史者慎用。应用第三代、第四代头孢菌素后因其可将体内正常有益细菌杀死，易发生菌群失调、引起二重感染等，应引起重视。 另外有多种β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦、克拉维酸与青霉素类、头孢菌素类组成的复方制剂，如阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦等，联合使用时有增强抗菌作用和扩大抗菌谱的作用。
抗生素市场分析 抗生素市场分析： 抗生素(antibiotics)是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。它不仅能杀死细菌而且对霉菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次氏体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外;还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种非病毒感染的药物。 尚普咨询行业分析师指出中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用(包括医疗与农业使用)，人均年消费量138克左右(美国仅13克)。 据2006~2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率高达74%。而世界上没有哪个国家如此大规模地使用抗生素，在美英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为22%~25%。中国的妇产科长期以来都是抗生素滥用的重灾区，上海市长宁区中心医院妇产科多年的统计显示，目前青霉素的耐药性几乎达到100%。而中国的住院患者中，抗生素的使用率则高达70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%。
近些年，世界抗生素市场的品均年增长率为8%左右，全球抗生素的市场份额约为250~260亿美元。其中，美国位居第一，在抗生素领域的销售额约为84亿美元;其次是欧洲，销售额约63亿美元。抗生素类别中，头孢菌素占比最大，约25%，其次是青霉素类，约20%和氟喹诺酮类药物，约15%。现阶段，抗生素耐药和非专利药竞争是影响全球抗生素市场的两大重要因素。近年来，抗生素耐药现象的频发影响了一些主要类别的抗生素的使用。同时世界卫生组织也对各国使用抗生素提出了建议，各国抗生素市场受到一定程度制约。 尚普咨询发布的《2014-2018年中国7-aca头孢类抗生素行业预测及投资策略研究报告》显示：我国抗生素市场将不会因为抗药性问题，而受到太大影响，反而会扩大抗生素市场的规模。同时，我国要推动由“中国制造”到“中国智造“的升级，是转变策略，探索创新，从新的领域探索抗生素制造，力求研发高效、低毒、广潜的抗菌药物。 抗生素市场分析： 昨日，广东团代表在分组审议政府工作报告时，中国工程院院士钟南山说，目前中国已经是全球细菌耐药最严重的国家之一，有一些病人可以说是“刀枪不入”，就是因为抗生素耐药性过高，对病人使用多样抗生素都无效。但抗生素过高的原因，不仅是因为有些医院滥用抗生素，还有另一方面就是国内的养殖业与畜牧业也存在滥用抗生素的现象。这番话引发了代表的热议。(3月8日《广州日报》) 中国已经是全球细菌耐药最严重的国家之一，有些患者体内
头孢菌素类 1.头孢氨苄胶囊 【适应症】适用于金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、痢疾杆菌等敏感菌株引起的下列部位的轻、中度感染：1.扁桃体炎、扁桃体周炎、咽喉炎、支气管炎、肺炎、支气管肺炎、哮喘和支气管扩张感染以及手术后胸腔感染；2.急性及慢性肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎及泌尿生殖系感染；3.中耳炎、外耳炎、鼻窦炎。4.上颌骨周炎、上颌骨骨膜炎、上颌骨骨髓炎、急性腭炎、牙槽脓肿、根尖性牙周炎、智齿周围炎、拔牙后感染； 5.睑腺炎、睑炎、急性泪囊炎。 6.毛囊炎、疖、丹毒、蜂窝组织炎、脓疱、痈、痤疮感染、皮下脓肿、创伤感染、乳腺炎、淋巴管炎等。 【用法】1.成人及体重20Kg以上儿童，常用量每日1～2g，分2次于早、晚餐后口服。2.20Kg体重以下儿童，一日每公斤体重40～60mg，分2次于早、晚餐后口服，或遵医嘱。 【不良反应】偶见恶心、呕吐、腹泻、软便、腹痛、食欲不振、胃部不适感等症状。 【禁忌】对头孢菌素类抗生素过敏者禁用。 【注意事项】1.对青霉素过敏者慎用。2.肾功能严重损害者应酌情减量。
2.头孢羟氨苄片 【适应症】适用于敏感细菌所致的尿路感染，皮肤软组织感染以及急性扁桃体炎、急性咽炎、中耳炎和肺部感染等。本品为口服制剂，不宜用于重症感染。 【用法用量】1.成人常用量：口服，一次0.5-1.0g（0.25g:2-4片；0.5g：1-2片），一日2次。2.儿童常用量：一次按体重15-20mg/kg，一日2次。A组溶血性链球菌咽炎及扁桃体炎每12小时15mg/kg，疗程至少10天；3.成人肾功能减退者首次剂量为1g饱和量，然后根据肾功能减退程度予以延长给药间期。肌酐清除率为25-50ml/min、10-25ml/min和0-10ml/min时，分别每12小时、24小时和36小时服药500mg。 【不良反应】1.本品不良反应发生率约为5%，以恶心、上腹部不适等胃肠道反应为主，少数患者尚可发生皮疹等过敏反应。2.偶可发生过敏性休克，也可出现尿素氮、血清氨基转移酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。 【禁忌】对有头孢菌素类药物过敏史者和有青霉素过敏性休克史者或即刻反应史者禁用。 【注意事项】1.在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品。2.有胃肠道疾病史的患者，尤其有溃疡性结肠炎，局限性肠炎或抗菌药物相关性结肠炎（头孢菌素很
头孢菌素类抗生素因有共同的母核——7-氨基头孢烷酸而得名，不同种类的头孢菌素所带侧链不同，而侧链是人工接上的，所以头孢菌素是一种半合成抗生素。之所以又叫“先锋”，那是从“头孢”的原文Ceph=.cefo译音而来。可见头孢、先锋是一回事。 特点 先锋霉素之所以应用很广，是和它的特点分不开的。它抗菌谱广（能对付不同特性的细菌），杀菌能力强，对胃酸稳定（有利于口服应用），对β-内酰胺酶（一种破坏抗生素的酶）稳定，副作用较小。先锋霉素杀菌的主要机制是破坏细菌细胞壁的合成——细菌的躯壳被破坏了，必死无疑。 区别 先锋霉素（头孢菌素）类抗生素是临床上常用的抗菌药物，按发现年代以及抗菌性质可分为一、二、三、四代。1962～1970年发现生产的为第一代，如头孢噻吩（先锋霉素1号）、头孢噻啶（先锋霉素2号）、头孢氨苄（先锋霉素4号）。头孢脞啉（先锋霉素5号）、头孢拉啶（先锋霉素6号）。1970～1976年生产的为第二代，如头孢盂多、头孢替定、头孢呋新等。1976～1983年发现生产的为第三代，如头孢隆胎、头抱哌酮（先锋必），头抱三臻（菌必治），头孢他啶（复达欣）等。第四代是80年代中期开发的，大多数品种尚在试验中，目前主要的有头孢脞喃等。 第一、二、三代头孢的主要差别在于： 1.开发年代有先后1962-1969年间开发的为第一代；第二、三代开发时间分别为1970-1976年和1976年以后，新近已有第四代面市。不要把先锋几号（常以罗马字标出）误为几代先锋，列如先锋VI（六号，即头孢拉定）不是“第六代”而属第一代先锋。 2.抗菌谱不同第一代对格兰阳性菌（列如引起疖肿、脓包的葡萄球菌，引起风湿的链球菌）较敏感；第三代对格兰阴性菌（如大肠杆菌、沙门菌、痢疾杆菌等）较敏感；而第二代对二者虽都敏感，但对阳性菌不如一代，对阴性菌明显逊色于第三代，可谓居中。 3.对B-内酰胺酶的稳定性第三代>第二代>第一代。 4.进入血脑屏障容易程度第三代多可进入，第二代少数大剂量时可入，一般都不进入。这一点对脑膜炎、颅内脓肿的选药至关重要，不能进入，怎起作用？ 5.肾毒性第三代<第二代<第一代，其中第三代基本无肾毒性。与肾毒性较大的药物合用时要注意这一特点，肾功能不好的患者更要注意。 6.对绿脓杆菌（常为烧伤致死原因，极易抗药）、厌氧菌等特殊感染，第二代无效，第三代作用较强。 7.价格一般第三代>第二代>第一代。 【药理作用】抗菌谱主要包括葡萄糖球菌、链球菌、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等。 【适应症】应用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤和软组织、胆道、泌尿生殖系统的感染和胸膜炎、败血症，严重葡萄球菌感染的心内膜炎等。 【用量用法】 1.肌注：用于一般感染，每次０．５ｇ，以注射用水２．５～３ｍｌ溶解，深部肌注，１日４次。2.静注：每次１ｇ，溶于等渗盐水或葡萄糖注射液２０ｍｌ中，缓缓推注，１日４～６次。 3.静滴：每次１～２ｇ，以等渗盐水或葡萄糖注射液１００ｍｌ溶解，在１小时内滴完，１日４次。小儿剂量：每日每千克体重４０～８０ｍｇ，分次给予。4.重症感染，可每４小时用２ｇ。【注意事项】1.青霉素过敏者部分对本品过敏，可