脂质体肝素透皮吸收的初步观察

药剂学促进透皮吸收技术的机制【武汉大学中南医院方世平中国科学院武汉病毒研究所杨宝玉】摘要目的了解药剂学促进透皮吸取技术的机制。

方法选取国内外有代表性学术期刊中的有关报道进行综述。

结果促进药物经皮吸取的药剂学技术要紧包括两大类：一、可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：使用透皮吸取促进剂，其促透机理要紧有改变皮肤角质层细胞排列，阻碍皮肤角质层水合作用；对皮脂腺管内皮脂溶解作用；扩大汗腺和毛囊的开口以及使药物在皮肤局部的浓度增加等。

二、改变药物的物理特性如脂质体、传递体和β-环糊精等包封技术，其促透机理要紧有水合作用，融合作用，穿透作用，变形作用，渗透压驱动作用及改变药物分配系数等。

结论药剂学促透的机理要紧是阻碍皮肤角质层，作用于皮肤附属器以及改变药物的外在特性使之易透过皮肤，从而提高药物透皮吸取的速率和总量。

药物经皮吸取的专门优点：幸免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解；恒速释药，降低药物不良反应等。

近来，国内外研究较多。

经皮给药要达到临床的治疗作用，关键是提高药物的透皮速率和总量。

其方法目前有3种：促进透皮吸取（简称“促透”下同）的物理技术、生化技术和药剂学技术。

本文仅对药剂学促透技术的机制进行阐述。

一、以可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：1、促透剂的促透机制要紧有以下几种假说：（1 ）、改变皮肤角质层细胞排列作用认为促透剂渗入皮肤中，改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，使其类脂质完全流化。

促使药物分子顺利通过。

用扫描电镜观察月桂氮唑酮（Azone）所致小鼠表皮和S-180瘤细胞膜超微结构的改变时，发觉皮肤角质层细胞膜屑增加，小疱鼓起，表面裂隙增加，毛囊口周围皮屑脱落，显现裸细胞，并有小黑洞形成。

说明Azone使生物脂质膜的不连续性增大，甚至开裂。

其裂隙增加至0.2～0.5 μm 。

在用薄荷脑对胎儿皮肤作用试验中，用扫描电镜观看到：胎儿皮肤表面绉折增多，表皮细胞间隙由正常的0.86 μm增至2.6 μm。

外用药脂质体为载体的透皮制剂研究进展
杨路平;王唯红
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2004(35)2
【摘要】对脂质体作为外用透皮吸收药物的载体及其与角质层的相互作用、检测技术及临床应用等方面进行综述。

【总页数】5页(P118-122)
【关键词】脂质体;透皮制剂;局部给药;外用;综述
【作者】杨路平;王唯红
【作者单位】山东大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R944.9
【相关文献】
1.新型脂质体给药系统：脂质体作为控制药物透皮吸收的载体 [J], 楼永明;张莲莲
2.皮肤外用药脂质体制剂的研究进展 [J], 徐红;周晓兵;马培琴
3.皮肤外用药物脂质体制剂的研究进展 [J], 朱健平
4.三七脂质体凝胶制剂透皮给药多重功效的研究进展 [J], 刘玉丹;李超英
5.双氯芬酸钾脂质体制剂的大鼠体内透皮研究 [J], 赵凯;王昆;张敬如;蔡明志;黄复生
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脂质体（“ｌｉｐｏｓｏｍｅ）是由脂质双分子层构成的内部为水相的封闭囊泡。

Ｂａｎｇｈａｍ等在２０世纪６０年代发现磷脂分子分散在水相中能形成封闭的囊泡，囊泡的内相与外相均为水溶液，在双分子膜之间有一个疏水区，这种囊泡状结构就被称为脂质体。

脂质体可依其所包含的脂质双分子层的的层数，分为单室脂质体和多室脂质体。

含有单一双分子层的囊泡称为单室脂质体，粒径在０．０２～０．０８μｍ为小单室脂质体，粒径在０．１～１．０μｍ者为大单室脂质体。

含有多层双分子层的囊泡称为多室脂质体，粒径在１～５ｕｍ。

最初，脂质体由于它的磷脂双分子膜与细胞膜结构类似，使其具有某些与生物体相似的性质，从而作为细胞模型，用于生物膜及膜蛋白的研究。

在７０年代有人根据脂质体的主要原料磷脂是细胞的固有组分，有良好的生物相容性而没有免疫原性的特点，将脂质体用作药物的载体。

随后人们对脂质体进行了广泛和深入的研究，本文就其组成、特点、种类、制备方法以及应用作一介绍。

１．脂质体的组成多种脂质和脂质混合物均可用于制备脂质体，最常用的是磷脂。

磷脂包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂等，主要成分有磷脂酰胆碱（ＰＣ），磷脂酰乙醇胺（ＰＥ），磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酸等。

其结构由一个离子型基团（或是强极性）的“极性端”和两条疏水性高级脂肪烃长链组成，在某一特定浓度条件下，其极性端部分与另分子的极性端相结合，非极性端与非极性端相结合，形成一个稳定的双分子层结构。

构成中脂质的另一种物质是胆固醇，它在膜中主要起着调节磷脂双分子膜“流动性”的作用。

当低于相变温度（脂质双分子层中脂酰基侧链从有序排列变为无序排列时的温度）时，胆固醇可使膜减少有序排列，增加流动性；高于相变温度时，胆固醇可增加膜的有序排列而减少膜的流动性。

２ 脂质体的特点脂质体的研究与应用概况脂质体有包封脂溶性药物或水溶性药物的特性，药物被脂质体包封后，在体内呈现出与药物本身不同的特点。

２．１　靶向性和淋巴定向性　脂质体进入体内后，集中于肝、脾、骨髓等内皮网状系统丰富的组织，呈现被动靶向性；当脂质体经肌肉、皮下或腹腔注射后，首先进入局部淋巴结中，表现出淋巴的定向性。

氮酮对低分子量肝素钠离体大鼠皮肤透皮吸收的研究1.西安交通大学第二附属医院眼科，陕西西安710004；2.陕西省人民医院眼科，陕西西安710068；3.第四軍医大学唐都医院药剂科，陕西西安710038目的研究氮酮对低分子量肝素钠离体大鼠皮肤透皮吸收的影响。

方法建立比浊法测定低分子量肝素钠含量。

以离体大鼠皮肤为渗透屏障，Franz扩散池法考察氮酮对低分子量肝素钠透皮吸收的影响。

结果 1.0%～5.0%的氮酮对低分子量肝素钠均有显著促透作用。

结论氮酮可作为低分子量肝素钠透皮给药制剂的促透剂。

[Abstract] Objective To study the percutaneous permeability of low molecular weight heparin sodium by Azone with rat skin in vitro. Methods The turbidimetric technique was used to determine the low molecular weight heparin sodium. Rat skin was used as permeation barrier. Permeation studies in vitro were carried out by using Franz-diffusion cells to investigate the cumulative permeation content of low molecular weight heparin sodium. Results 1.0%-5.0% Azone could enhance the percutaneous absorption of low molecular weight heparin sodiumin. Conclusion Azone can be used as transdermal enhancers for low molecular weight heparin sodium intransdermal drug delivery formulations.[Key words] Low molecular weight heparin sodium；Azone；Transdermal permeation眼睑黄色瘤是一种常见的眼睑皮肤良性病变，属于脂质代谢障碍性皮肤病，近年来有增多的趋势，病变部位大小随病程而变厚增大[1]。

第46卷第3期2021年3月贵州医科大学学报Vol.44 No.3JOURNAL OF GUIZHOU MEDICAL UNIVERSITY2021.3肝素脂质体温敏水凝胶的制备及其体外释放性能*** ［基金项目］贵州省大学生创新创业项目(20152200395)* *贵州医科大学2013级硕士研究生* * *通信作者 E-mail ：779900429@qq. com陈思忆8** ,李莉2胡一新4,麦小斌5,黄家宇8***(5贵州医科大学药学院，贵州贵阳550024； 4.贵阳市第二人民医院骨科，贵州贵阳552024； 5.广东药科大学生命科学与生物制药学院基础医学研究所，广东广州515006 )［摘要］目的探讨局部注射用肝素脂质体温敏水凝胶的制备方法及其体外释放性能。

方法以大豆卵磷脂和胆固醇作为壁材、壳聚糖作为凝胶载体，制备肝素脂质体温敏水凝胶缓释制剂;采用紫外可见分光光度法测定肝素脂质体温敏水凝胶中肝素的含量；以卵磷脂与胆固醇的质量比(A 因素)、卵磷脂与药物的质量比(B 因 素)及水化时间(C 因素)为正交试验的3个因素，筛选优化最佳处方与工艺;采用恒温振荡法测定肝素脂质体温敏水凝胶缓释制剂的释放度。

结果 肝素脂质体最佳制备工艺条件是卵磷脂与胆固醇的质量比为6 : 1,卵磷脂与药物的质量比为5： 1,水化时间为1. 9 h;肝素脂质体温敏水凝胶释药行为符合一级方程和R0gepPeppos 模 型。

结论本实验制备的肝素脂质体温敏水凝胶缓释制剂工艺稳定，释放性能效果良好。

［关键词］肝素；脂质体；缓释制剂；温敏水凝胶；体外释放；下肢深静脉血栓［中图分类号］R944. 4 ［文献标识码］A ［文章编号］2096-8388(2021 )43-4299P6DOI ：10. J9367/j. cnkk 2099-8338 2021.03.009Preyarrtion oS heyarin liposome temperature -sevshivehydregei and iis in vitro releese prapertiesCHEN Siyi 1, LI Li 1, HU Yixin 5, MAI Xiaobid 2, HUANG Jigyu 1(5. S c O oo O l P0armoco , Guizhl Medical UOwpOy , Guyng 550004 , Guizhol , China ； 5. Depart/nent l Orthopenies ,G il W —o SecolO Peoples HospOol, Guiyang 555004, Guizhol , China ； 3. l Baste MedicWe , ScOool l LifeScieocps anO Biopparmocenticois, Guangdolg P0armocenticai Unwersiw , Guanozhol 510006, Guanodono , China)［Abstrace ］ Objective To observe the preparation method and in vitro remase perfomianco of h —d/n(Hep) liposome thevnoseositive hyy/ue- for local mjection. M ethodsAccording to the p/nUple ofcompmxxtion and faPing /action between mvhymne blue and Hep , the content of Hep in Hepliposome thermoseositive hyy/ue- was detevnineO by uOraviomt-visibie spvU/ppommV/； the L9 ( 35 )orthogonal design method was useO to determine the mass ratio of mUthin and chomste/l ( Factor A), the mass ratio of mUthin, and the dmu ( Factor B) , and the hyymtmn time ( Factor C ) were 3 factorsto screen and optimiza the best p/scription and process ; the constant temperature oscillation methodwas useO to determine the deyree of release in Hep Oposome theDnosensitive hyy/ue- susmineO-remase. Results The best preparation process condition of Hep liposomes was when the mass ratio of lecithin to chomste/l was 6 ： 1, the mass ratio of mUthib to meXicine was 12 ： 1, and the hyymtiontime was 5 5 h. The release beOavior of Hep liposome themoseositive hyy/ue- was in confovnity with the first-vrdar equdtion and the RiWer-Peppos model. Conclusion Hep Oposoma themoseositive hyy/Ue- shstaineX-relexse preparatiox has good release peDomianco and staPia prexaratiox process , laying a good foundatiox for Oirthar in vive expe/mexts.299贵州医科大学学报44卷[Key words]hepaen(Hep);liposomes；sastaideV release preparation;themosevsitivv yyp/p2；in vitro release;lowe^extremity deep venons thrombosis(DVT)下肢深静脉血栓（Uwes extremity deep vevons thrombosis,DVT）是一种静脉内血凝块阻塞而引起的周围血管病，常继发于创伤、分娩、肿瘤及手术等，是骨科手术患者常见的并发症［1-2］，且易导致肺栓塞，严重者甚至危及生命J T°肝素（hepaen, Hep）是一种经典的抗凝血药物［5］,临床上常用于预防血栓的形成和治疗急性静脉血栓,但是目前肝素在预防DVT时存在一些明显的缺陷，如注射后出血、药效作用时间短、给药频繁及病人顺应性差等,造成肝素的使用受到了限制，因此肝素缓释材料研究逐渐受到关注。

体外透皮吸收透皮治疗系统Transdermal Therapeutic System；TTS 透皮治疗系统（又称透皮治疗贮库制剂）是经皮肤给药发挥全身治疗作用的一类控释膜制剂。

药物是否适合制成透皮制剂透皮制剂的质量标准怎样促进透皮制剂的体外吸收体外透皮吸收常用的研究方法与仪器设备和具体步骤。

随着医用高分子化合物材料的不断开拓，控释给药系统迅速发展的同时，透皮治疗系统受到医药界的瞩目，发展很快。

目前已研究成功或商品化的TTS已有十多种，主要优点是：1.可避免口服给药，免药物受到胃肠道生理因素的影响，且吸收、代谢的个体差异性较小。

2.可持续给药，因此，对生物半衰期较短的药物也适用。

3.可避免肝脏“首过效应”的影响，代谢幅度减少，生物利用度高，副作用相对减轻。

4.可提供一个治疗所需要的、接近零级的释药速率。

5.使用方便，病人易于接收。

6.可随时移去给药系统，终止给药。

因此，TTS是一种新颖、可行、有相当潜力的药物制剂，现已成为第三代制剂开发研究的中心课题之一。

皮肤对药物透过的影响和药物的选择在透皮吸收过程中，有三个因素是限速的主要因子1．药物的载体或赋形剂；2．表皮的角质层；3：透过真皮层进入全身循环。

药物能否具有稳定的血药浓度取决于上述三个限速因子在总体扩散中所占的比重，而药物达到稳态血药浓度的时间和维持该浓度的时间，以及以“日”为单位的给药终止后血药浓度的跌落速度都取决于上述三个因素。

TTs的类型与制备特点鉴于释药机制与工艺特点的不同，可将现有的TTS 归纳为四类: 膜控释型（Membrane Permeation-Controlled TTS）、骨架控释型（Matrix Doffusion-Controlled TTS）、微小贮库溶解控释型（Microreservioir Dissolusion-Controlled TTS）、粘合剂中分散型（Adhesive Dispersion Type TTS）。