抗高血压药联合应用的现状及评价

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专论与综述抗高血压药联合应用的现状及评价Ξ窦学廉(天津市环湖医院,天津 300060)摘 要 目的:介绍抗高血压药联合应用的现状及疗效评价。

方法:根据近几年国内外文献,综述几种治疗高血压可以采用的小剂量联合用药方案。

结论:抗高血压药要合应用,可以提高病人依从性,稳定疗效,减少不良反应,同时治疗简单,便于推广。

关键词 高血压,联合用药,抗高血压药中图分类号:R972+.4 文献标识码:A 文章编号:100625687(2002)0520001203 高血压是常见病,我国人群的发病率逐年增加,同时治疗与控制水平不尽人意[1]。

现阶段高血压治疗的主要手段仍然是药物。

单一药物治疗具有局限性,因此联合用药受到关注,已成为国内外药物治疗的重要原则之一[2]。

1 高血压的治疗方式影响血压控制的因素包括药物效果、药物不良反应(ADR)、患者依从性、以及其他危险因素控制的情况等,但更应该重视治疗方式。

药物控制高血压的基本方式有:阶梯治疗、序贯治疗、联合治疗。

其中前两种治疗都以单一药物治疗为基础。

单一治疗的优点是简便、花费少、对部分患者有效。

单一治疗的缺点是:①仅可使40%~60%的患者血压得到控制,对重度高血压效果甚差;②常用药的量效曲线低平,增加剂量,疗效不增,ADR却以对数级增加;③机体容易出现反调节,即药物降压后机体出现代偿,其结果降低或抵消药物的降压效果;④单一治疗不能兼顾患者并存的疾病或危险,从而限制充足剂量的使用。

世界卫生组织(W HO)和国际高血压联盟(ISH)以及我国都推荐使用小剂量联合应用的药物治疗方法,W HO还做了专项研究,并提出若干联合的方式,FDA已批准两种固定联合的药物作为一线治疗,即Β阻断剂+利尿剂。

联合用药从理论上有如下优点:①作用机制不同的药物降压作用可以累加、协同或互补;②小剂量联合能减少单一药物剂量过大导致的ADR;③联合用药能“纯化”反调节,相互制约另一药物诱发的不良代偿;④有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病;⑤改善或提高患者的生活质量;最终结果是促进预后的改善,减少或延缓靶器官损害。

联合用药虽有以上优点,但是具体某些药物的合用是否优于单用,哪种联合是最佳组合,联合后对机体生化、生理、代谢、心脏重构、生活质量和对患者生存时间及死亡率有何影响,以及药物安全性等均有待澄清。

国内迄今极少有大系列、随机双盲对照的不同联合用药方式的比较。

2 联合治疗的药物评价早期联合常以利尿药为基础。

最近W HO ISH先后推荐了几种可能有益的联合方案[3~6]。

211 以利尿药为基础的联合治疗 指征:①以血容量增多为基本特征时,如肾功能不全;②单用药物治疗出现水钠潴留导致血容量升高。

如服用中枢Α2受体激动剂可乐定;③对血管扩张剂出现耐药的患者;④单用利尿药需要较大剂量时才有效,而由于存在其他危险因素又不能大剂量使用。

以上情况下,可选择小剂量利尿药作为基础药。

文献报道极小量利尿药就能明显强化其他降压药物的作用。

已报道的与利尿药联用的降压药物有:Β受体阻断剂、血管紧张与转移酶抑制剂(A2 CE I)或血管紧张 受体阻断剂、其他肾上腺素能神经阻断药、不同利尿药的合用、钙拮抗剂等。

2.1.1 利尿药+Β受体阻断剂 该两药单用的长期临床疗效已有定论,主要问题是单用时,降压效果受药物诱导的反调节影响而有所抵消〔如利尿药增加肾素醛固酮系统(RA S)活性,Β受体阻断剂增加血脂〕;两药合用时,利尿药增加交感神经活动,刺激RA S作用能增强Β受体阻断剂的作用,而Β受体阻断剂有能抑制(钝化)利尿药的反调节,而且因合用减少剂量,使得Β受体阻断剂本身ADR减少。

文献报道小剂量比索洛而与氢氧噻嗪(HCT Z)联用时,对收缩压和舒张压的降压均有累加作用,合用结果与常规剂量的络活喜或依那普利的降压效果相当,而比索洛尔常见的倦怠、失眠或性功能障碍减少,对脂代谢等不利影响也明显降低。

目前FDA已批准这两个药固定联合作为一线抗高血压药。

其他已证实有益的Β受体阻断即包括美托洛尔、阿替洛尔、噻吗心安、普萘洛尔等。

2.1.2 利尿药与A CE I或血管紧张素 受体拮抗剂(A ng II RBS) 利尿药促进RA S而限制降压,A CE I类抑制RA S活化,并减轻醛固酮的继发性增高,从而减少水钠潴留以及醛固酮作为生长因子的不良作用,利尿药用量减少,有助于减少尿酸、血糖、血钾、血脂等指标异常,文献报道两类药合用的总有效率可达80%。

曾报道一项双盲多中心大系列研究(527例),比较培多普利、卡托普利、伊拉普利合用利尿药的效果,提示三者作用相似,均优于单用(合用安慰剂)。

国外报道利尿药与卡托普利或依那普利合用,对降低左心室体积指数(LV2 M I)的作用相似,而24小时血压控制率似乎比卡托普利组更1天津药学 2002年10月 第14卷第5期Ξ收稿日期:2002205224强。

其它已证实与利尿药联用有效的A CE I包括:赖诺普利、苯那普利、雷米普利等。

利尿药与A ng II RBS合用的大规模临床资料欠缺,但上市的洛沙坦和缬沙坦已经证实效果良好,安全性增大,并有钝化高尿酸和低血钾的作用。

2.1.3 利尿药与钙拮抗剂(CCB) 两药均是目前常用的有效降压药,国内常有联用报道,W HO ISH指南没有推荐这种联合方式。

因为理论上讲,利尿药降压作用主要是通过钠利尿和轻度扩张血管,CCB类药物降压主要通过扩张血管和轻度钠利尿,因此叠加降压效果不明显。

但临床试验中,不少报道关于使用利尿药与二氢吡啶类(DH P)或非DH P类CCB联用,多数联用效果优于单用,但也有相反的报道。

2.1.4 利尿药与其它药物合用 HCT Z与胍乙啶;HCT Z与肼屈嗪;H TCZ与甲基多巴或利血平;以及氯噻酮加哌唑嗪。

212 其它药物间的联合应用[7~11] 近年来有一些对现有新药的联合应用报道与研究,但样本量小观察时间短,终点不是患者发生心血管事件就是死亡。

2.2.1 CCB与Β受体阻断剂 作用机制不同,联合应用有协同或加强作用。

从血流动力学角度分析:CCB减少外周阻力,Β受体阻断剂减慢心律,进而减少心输出量,因此联用的降压效果可以累加,同时彼此中和降压触发的反调节,如: CCB可逆转Β受体阻断剂的外周缩血管作用(因Α占优势)和防止心率过缓;而Β受体阻断剂可消除CCB的心率加快作用,对伴有心绞痛患者更有利。

比较有代表性的联用是非洛地平加美托洛尔缓释片,血压控制率70%以上。

研究证实劳力性心绞痛患者并用CCB和Β受体阻断剂,有助于降压并减少心性死亡、心绞痛发作及PTCA,即使使用短效的心痛定与Β受体阻断剂并用,也能增加疗效和安全性。

国内学者进行的双盲、随机研究也证明二者并用具有良好降压效果。

应该指出的是,以DH P类CCB与Β受体阻断剂合用,比非DH P类CCB合用更有利于避免对心脏传导系统的不良影响。

2.2.2 CCB与A CE I合用 早已证实,心痛定与开博通合用降压效果增强。

近年来又先后报道使用络活喜、非洛地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫艹卓等CCB类药物与苯那普利、培多普利、赖诺普利、雷米普利等A CE I类药物合用,临床疗效肯定。

二者都能扩张血管、降低外周阻力,同时A CE I能减少水钠潴留,减弱CCB导致的肾素活性增高;有利于缓解心衰、糖尿病、肾病、心绞痛、左室重构等。

而CCB类对缓解心绞痛或某些心律失常有益。

国外报道联合用药对蛋白尿的减少更明显,能够保护血管、减少踝部水肿。

从提高控制率、提高依从性及生活质量角度,这一联用方式可能是最佳方案之一。

2.2.3 Β受体阻断剂与A CE I合用 理论上讲,两药均作用RA S,因此临床获益不大或较A CE I与其它类药物合用效果差。

但应该指出的是,A CE I对非经典途径产生的A ng II没有作用,而Β受体阻断剂对肾素的影响能减少经典途径与非经典途径的共同底物。

高交感活性或高肾素患者、心肌梗死后患者、左心室肥厚者可能获益更大,因此对这两个药的联用应进行再评价。

国外报道西拉普利与心得安合用,24小时动态血压监测证明有累加效应。

2.2.4 Α受体阻断剂与其他药物 Α2受体阻断剂不是最常用,但JN C2V I J I及W HO指南还是将Α2受体阻断剂单独列为一类。

从现有资料来看,Α2受体阻断剂的主要优点有:①降压作用长期有效,无耐药;②降压作用平稳,时间长,很少有首剂低血压现象(新一代Α2受体阻断剂如:多沙唑嗪与特拉唑嗪);③是目前唯一对脂代谢及胰岛素敏感有正效应的一类药;④对前列腺肥大,外周血管痉挛有效。

之所以应用受到限制,主要是第一代Α2受体阻滞剂哌唑嗪有明显的首剂低血压效应及药物的耐受,同时也缺乏大样本观察。

已有研究证明:这类药物与利尿药、A CE I、CCB、Β2受体阻断剂等并用有效,估计今后合并用药中会逐步增加。

2.2.5 同类药物的合用 理论上讲,同类药物最好不联合应用。

最近报道有两类降压药物,在同类药联用中有肯定而显著的作用。

一类是利尿药:噻唑类利尿药与袢利尿药或保钾利尿药合用,能增强疗效、减少副作用,尤其对肾功能障碍者,同时减少低血钾症;另一类是CCB:DH P与非DH P作用位点互补,产生协同降压作用。

有报道硝苯地平与地尔硫艹卓合用的效果,优于单用心痛定或心痛定与异搏定并用。

3 联合治疗中需要注意的问题[12]联合用药的基础是小剂量用药,剂量过大则不良反应与治疗费用超过单独用药,而不可取。

应注意辨证关系,单用疗效好的药物,联用未必好;单用效果差,合用不一定差。

应注意药物的序2效关系,在单一用药基础上加药顺序不同有可能影响疗效(地尔硫艹卓基础上加用卡托普里,有效率97%,相反则只有88%,机理不清)。

联用的临床益处远非只是增强降压效果,同时还应体现不良反应少、依从性增加、生活质量改善、反调节减少,血压控制更平稳。

单用可控制40%~60%的轻中度高血压,因此并非所有患者都要联合应用,同时某些联用从理论上是有害或可能有害(CCB+血管扩张药;Β受体阻断剂+非DH P;短效Β受体阻断剂+利尿药;Α2受体阻断剂+血管扩张药)。

联合用药应该以下列情况为条件:单独用药治疗后效果不满意;有靶器官损伤;中重度高血压,又不能经常随访者;同时存在其它疾病而限制某些药物用量。

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