caspase-1及下游炎性因子与急性肾缺血-再灌注损伤

综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８１６７０４２５)作者简介:周文琛ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药理学ꎬＥ－mail:150****1210＠１６３.ｃｏｍ通信作者:何朝勇ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:心血管药理ꎬTel:136****7442ꎬE －ｍａｉｌ:ｃｈａｏｙｏｎｇｈｅ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ细胞死亡在脓毒症引起的肾损伤中的作用周文琛ꎬ何朝勇(中国药科大学ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:脓毒症是一种由感染引起的全身炎症反应综合征ꎬ伴随着多个器官的急性损伤ꎮ脓毒症引起的急性肾损伤(ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎬＡＫＩ)是与脓毒症相关的最严重的并发症之一ꎬ并可能转化为慢性肾病(ｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓ￣ｅａｓｅꎬＣＫＤ)ꎮ其病理生理学涉及多种细胞ꎬ包括肾血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞和巨噬细胞等ꎮ这些细胞死亡之间的联系与脓毒症引起的肾损伤密切相关ꎮ内质网应激㊁线粒体动力学失衡和氧化应激等都是细胞死亡的主要诱因ꎮ关键词:脓毒症ꎻ肾损伤ꎻ细胞死亡中图分类号:Ｒ３２９.２＋５㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０１－００６０－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０１.０１２Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙＺＨＯＵＷｅｎｃｈｅｎꎬＨＥＣｈａｏｙｏｎｇ(ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｓｅｐｓｉｓｉｓａｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅｃａｕｓｅｄｂｙｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙａｃｕｔｅｉｎｊｕｒｙｔｏｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｓ.Ｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ(ＡＫＩ)ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｓｅｖｅｒｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｍａｙｔｕｒｎｉｎｔｏｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ(ＣＫＤ).Ｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｉｎｖｏｌｖｅｓａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｅｌｌｓꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｒｅｎａｌｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓꎬｔｕｂｕｌａｒｅｐｉ￣ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ.Ｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｅｃｅｌｌｓａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｒｅｓｔｒｏｎｇｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｓｅｐｓｉｓ.Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓꎬｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｉｍｂａｌａｎｃｅａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｒｅｔｈｅｍａｉｎｃａｕｓｅｓｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＳｅｐｓｉｓꎻＫｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎻＣｅｌｌｄｅａｔｈ㊀㊀脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征ꎬ是一种以严重的全身炎症和多器官功能障碍为特征的复杂疾病ꎮ脓毒症是急性肾损伤(ＡＫＩ)最常见的病因ꎬ占病例的４０％以上[１]ꎬＡＫＩ的主要特征是血清肌酐升高或尿量减少ꎬ代表肾脏功能丧失ꎮ脓毒症引起的系统性炎症起始于固有免疫系统对病原相关分子模式(ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＰＡＭＰｓ)如革兰阴性菌外膜的主要结构成分脂多糖(ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)的识别ꎮ之后通过Ｔｏｌｌ样受体(Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＴＬＲｓ)等信号通路触发炎症反应ꎬ释放多种炎症介质ꎬ导致细胞损伤或死亡ꎬ进一步释放损伤相关分子模式(ｄａｍａｇｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＤＡＭＰｓ)ꎬ引发持续的炎症反应ꎮ除了全身炎症外ꎬＤＡＭＰｓ和ＰＡＭＰｓ还能与肾脏近端小管中的受体相互作用ꎬ导致局部炎症反应ꎬ进而导致白细胞浸润和肾小管损伤ꎬ并伴有肾脏细胞死亡[２]ꎮ肾脏中多种细胞的损伤和死亡被认为是ＡＫＩ的促发因素[３]ꎬ而细胞的内质网应激㊁炎症反应和线粒体损伤等进一步促进ＡＫＩ向ＣＫＤ转变[４]ꎮ脓毒症引起肾损伤的机制极其复杂ꎬ且至今仍没有标准化和令人满意的治疗策略ꎮ１㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡肾小管和肾小球是肾脏的主要组成部分ꎬ主要由肾血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞㊁肾小球系膜细胞和肾间质成纤维细胞组成[５]ꎮ这些细胞在肾脏的功能维持中起着重要作用ꎬ同时其功能障碍或死亡与脓毒症引起的肾损伤密切相关ꎮ肾血管分布复杂ꎬ包括肾动脉㊁肾小球小动脉㊁肾小球毛细血管网㊁弓状动脉和肾毛细血管ꎮ肾血管内皮细胞覆盖在肾血管内部ꎬ通过对水㊁关键营养素和电解质的重新吸收ꎬ维持全身渗透性㊁酸碱平衡和细胞外液量的稳态ꎮ血浆中存在的内毒素㊁ＤＡＭＰｓ㊁炎性因子和活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎꎬＲＯＳ)等可导致血管内皮细胞功能障碍和死亡ꎬ内皮受损ꎬ受损的内皮屏障导致血管通透性增加㊁促凝血途径激活和多种促炎细胞因子如ＩＬ－１β㊁ＩＬ－６㊁ＴＮＦ－α的释放[６]ꎬ大量液体㊁内毒素和炎性因子渗入肾间质ꎬ损伤肾间质细胞ꎬ加重肾脏损伤ꎮ同时ꎬ浸润的炎性细胞和炎症因子攻击肾小管上皮细胞ꎬ肾小管的损伤阻碍肾小管内液体流动ꎬ使肾单位失去过滤功能ꎮ另外ꎬ肾小管上皮细胞既是炎症因子的主要靶点也是重要来源ꎬ损伤的肾小管上皮细胞释放一系列炎症因子和生长因子ꎬ导致巨噬细胞浸润ꎬ系膜细胞增殖ꎬ以及肾间质成纤维细胞增殖和表型转化ꎬ促进肾小球硬化[４]和肾间质纤维化[７]ꎮ而作为先天免疫核心的巨噬细胞同样在肾损伤中发挥重要作用ꎬ受损组织释放的ＰＡＭＰｓ或ＤＡＭＰｓ激活并促进巨噬细胞向促炎表型(Ｍ１)转化ꎬ促进炎性因子ꎬ趋化因子和ＲＯＳ的释放[８]ꎬ进一步影响上文提到的多种肾脏固有细胞ꎮ综上所述ꎬ肾脏中血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞㊁肾小球系膜细胞㊁肾间质成纤维细胞和巨噬细胞的损伤和功能障碍及其相互联系是脓毒症引起的ＡＫＩ发生的病理生理基础ꎬ也与ＡＫＩ转化为ＣＫＤ后肾结构与功能的进一步恶化密切相关ꎮ２㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡类型脓毒症引起的肾损伤涉及多种细胞死亡途径ꎬ这些途径的分子机制不同但相互关联(见图１)ꎬ细胞死亡形式大致可分为凋亡㊁坏死㊁焦亡和自噬等ꎬ不同死亡形式对于肾损伤的影响也有所不同ꎮ２.１㊀细胞凋亡㊀细胞凋亡途径是脓毒症诱导的肾损伤的重要分子机制之一ꎮ根据起始ｃａｓｐａｓｅ的不图１㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡途径同ꎬ哺乳细胞的凋亡可分为３种基本的途径ꎬ一种称为外在途径ꎬ由细胞表面的死亡受体如Ｆａｓ和肿瘤坏死因子受体家族(ＴＮＦＲ)引发ꎻ一种称为内在途径或线粒体途径ꎬ由细胞受到刺激后线粒体中凋亡相关因子如细胞色素Ｃ的释放引发ꎻ另一种是内质网应激所诱导的ＣＨＯＰ引发的凋亡ꎮ在死于感染性休克患者的肾脏活检样本的组织学检查中ꎬＴＵＮＥＬ染色显示在所有脓毒症样本的近端和远端小管中都发现了凋亡细胞[５]ꎮ在ＣＬＰ和ＬＰＳ诱导的脓毒症动物模型中ꎬ在肾小管细胞和血管内皮细胞中观察到了凋亡[９－１０]ꎮ而在ＬＰＳ处理的肾小管上皮细胞ＨＫ－２细胞中ꎬ肾小管细胞损伤标记物ＫＩＭ－１和ＮＧＡＬꎬｃａｓｐａｓｅ－３活性ꎬＴＵＮＥＬ阳性细胞均有所增加ꎬ同时与凋亡相关的ｐ５３㊁Ｂａｘ㊁Ｃ－ＰＡＲＰ蛋白表达增加[１１]ꎮ研究表明ꎬＬＰＳ刺激会导致ＴＮＦ－α和Ｆａｓ配体的水平上升ꎬ它们激活ＴＮＦＲ进而激活下游的ｃａｓｐａｓｅ－３[１２]ꎬ活化的ｃａｓｐａｓｅ－３移位进入细胞核ꎬ导致底物裂解㊁ＤＮＡ降解和蛋白质修饰ꎬ凋亡小体出现ꎮ同时ꎬ肾脏是最耗能的器官之一ꎬ富含线粒体ꎬ内毒素刺激也导致线粒体功能障碍和ＲＯＳ产生ꎬ过量ＲＯＳ会刺激ｐ５３和Ｂａｘ而诱导凋亡ꎬ同时Ｂａｘ可以促进线粒体跨膜电位的损失和细胞色素Ｃ向胞质的释放[１３]ꎬ触发凋亡的内源性途径[１４]ꎮ因此ꎬ凋亡信号通路与脓毒症引起的肾损伤密切相关ꎮ２.２㊀细胞焦亡㊀相比细胞凋亡ꎬ细胞焦亡会导致大量ＤＡＭＰｓ和促炎因子的释放以及炎症细胞的活化ꎬ从而加剧炎症反应和各种组织的损伤ꎮＰＡＭＰｓ如ＬＰＳ刺激会导致中枢炎症反应和炎症小体激活ꎬ包括ＮＯＤ样受体蛋白３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)㊁ｃａｓｐａｓｅ－１和凋亡相关斑点样蛋白(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＣＡＲＤꎬＡＳＣ)ꎬ进而促进促炎细胞因子ＩＬ－１β和ＩＬ－１８等的成熟ꎮ激活的ｃａｓｐａｓｅ－１切割ＧＳＤＭＤꎬＧＳＤ￣ＭＤ的Ｎ端序列结合到膜上并产生膜孔ꎬ导致细胞肿胀㊁膜破裂和细胞死亡ꎮ另外ꎬＬＰＳ也可直接激活人ｃａｓｐａｓｅ－４ꎬ５或小鼠ｃａｓｐａｓｅ－１１ꎬ进而裂解ＧＳＤＭＤꎬ而不依赖于ＮＬＰＲ３和ｃａｓｐａｓｅ－１的激活ꎬ且ｃａｓｐａｓｅ－１１激活诱导的细胞焦亡对小鼠的脓毒症休克至关重要[１５]ꎮ巨噬细胞和肾小管上皮细胞中的细胞焦亡在脓毒症相关ＡＫＩ的发病机制中起重要作用ꎮ研究表明ꎬＭ１型巨噬细胞释放的大量炎症介质是脓毒症时器官损害的重要原因之一[１６]ꎬ而通过抑制Ｍ１型巨噬细胞的ＴＮＦ－α/ＨＭＧＢ１信号通路可抑制ＬＰＳ诱导的焦亡并改善肾功能[１７]ꎮ条件性敲除小鼠单核/巨噬细胞㊁中性粒细胞和树突状细胞ｃａｓｐａｓｅ－１１后ꎬＧＳＤＭＤ㊁ＩＬ－１β和ＩＬ－１８的激活均有所减弱[１８]ꎮ在野生型小鼠肾小管上皮细胞中ꎬＬＰＳ处理后出现显著的细胞焦亡ꎬ伴随着ｃａｓｐａｓｅ－１１蛋白表达增加ꎬ而来源于ｃａｓｐａｓｅ－１１敲除小鼠的肾小管上皮细胞中焦亡细胞显著减少ꎮ同时ꎬＬＰＳ诱导的野生型小鼠肾脏损伤严重ꎬ其特征为肾小管变性和扩张ꎬ失去刷状缘ꎮ而ｃａｓｐａｓｅ－１１敲除小鼠中观察到的ＬＰＳ诱导的肾损伤程度显著降低[１９]ꎮＣａｓｐａｓｅ－１抑制剂的使用也减少了ＮＬＲＰ１炎症小体的表达和肾小管上皮细胞的焦亡ꎬ并改善ＣＬＰ诱导的小鼠ＡＫＩ[２０]ꎮ另外ꎬ研究表明Ｒｈｏ相关卷曲螺旋蛋白激酶１(Ｒｈｏａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ１ꎬＲＯＣＫ１)可能通过ＴＬＲ２介导的内质网应激/细胞焦亡轴调节脓毒症诱导的ＡＫＩ[２１]ꎮＲＯＣＫ１在ＣＬＰ诱导的小鼠肾脏和ＬＰＳ处理的ＨＫ－２细胞中表达显著上升ꎬ而敲低ＲＯＣＫ１显著降低ＬＰＳ诱导的ＨＫ－２细胞焦亡ꎮ这些结果表明肾脏细胞焦亡可能是脓毒症引起肾损伤的主要机制之一ꎮ２.３㊀细胞坏死㊀细胞坏死是严重的病理性因素诱发的病理性细胞死亡ꎮ受体相互作用蛋白激酶１(ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１ꎬＲＩＰＫ１)通过激酶依赖性和非依赖性功能调节细胞死亡和炎症ꎬ可作用于ＲＩＰＫ３和混合谱系激酶结构域样蛋白(ｍｉｘｅｄ－ｌｉｎｅａｇｅｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎꎬＭＬＫＬ)[２２]ꎬＭＬＫＬ是细胞坏死的下游效应器ꎬＲＩＰＫ３介导其磷酸化[２３]ꎬｐ－ＭＬＫＬ形成寡聚体并转运至细胞质膜ꎬ导致细胞膜通透性增加ꎬ细胞肿胀ꎬ最终细胞裂解并释放出内含物ꎬ引起炎症反应[２４]ꎮ在ＬＰＳ诱导的脓毒血症小鼠模型中ꎬＲＩＰＫ１突变提高了小鼠的存活率ꎬ且ＲＩＰＫ１突变小鼠的原代巨噬细胞受到ＬＰＳ刺激后的坏死减少[２５]ꎮ在ＣＬＰ小鼠模型中肾脏ｐ－ＲＩＰＫ３和ｐ－ＭＬＫＬ水平显著升高ꎬ而ＲＩＰＫ３敲除减缓了肾小管的损伤ꎬ同时在ＨＫ－２细胞中ꎬ使用ＲＩＰＫ３抑制剂进行前处理或敲除ＲＩＰＫ３均改善了ＬＰＳ诱导的线粒体功能障碍[２６]ꎮ另外ꎬ在肾缺血/再灌注小鼠模型中ꎬ使用ＲＩＰＫ１抑制剂Ｎｅｃ－１减少肾小管细胞坏死并改善了肾损伤[２７]ꎮ另外ꎬＲＩＰＫ３介导的坏死和ＧＳＤＭＤ介导的焦亡在脓毒症中ꎬ协同促进巨噬细胞和内皮细胞中的炎症和组织因子释放ꎬ从而导致组织损伤[２８]ꎮ２.４㊀细胞自噬㊀与其他形式的细胞死亡不同ꎬ细胞自噬可能改善脓毒症引起的肾损伤ꎮ在饥饿㊁缺氧㊁压力等应激条件下ꎬ细胞通过ＰＩ３Ｋ㊁ＰＴＥＮ㊁Ａｋｔ和ｍＴＯＲ等关键分子调控自噬[２９]ꎬｐ５３也可通过负调控ｍＴＯＲ促进自噬ꎮ细胞内的病原体㊁受损的蛋白质和功能失调的细胞器被包裹在自噬体中ꎬ并在溶酶体中被清除ꎬ因此自噬被认为是维持细胞内稳态和应激反应的必要因素[３０]ꎮ自噬的过程主要包括自噬体的形成㊁溶酶体与自噬体融合形成自噬溶酶体以及自噬溶酶体中底物的降解ꎮ研究表明ꎬ与自噬密切相关的ＳＩＲＴ６和ＬＣ３Ｂ－ＩＩ/ＬＣ３Ｂ－Ｉ的表达水平在ＬＰＳ处理后的小鼠肾脏中显著增加ꎬ表明在脓毒症引起的肾损伤中细胞自噬的存在ꎮ而在ＨＫ－２细胞中过表达ＳＩＲＴ６降低了ＬＰＳ诱导的ＴＮＦ－α和ＩＬ－６的表达ꎬ并减少了细胞凋亡[３１]ꎮ另外ꎬα２－肾上腺素受体激动剂右美托咪定(ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅꎬＤＥＸ)可通过α２－ＡＭＰＫ－ｍＴＯＲ信号通路增强自噬ꎬ抑制ＮＬＲＰ３炎症小体的激活以及ＩＬ－１β和ＩＬ－１８的表达ꎬ进而缓解ＬＰＳ诱导的ＡＫＩꎬ而自噬抑制剂３－ＭＡ减弱了ＤＥＸ的作用[３２]ꎮ在ＣＬＰ大鼠模型ＤＥＸ中同样抑制了炎症因子的上调ꎬ改善肾损伤[３３]ꎮ另外ꎬ受损的线粒体可以通过被称为线粒体自噬的选择性自噬作用降解ꎬ通过被吞噬到自噬体中进行降解来促进受损线粒体的更新ꎮ由ＰＩＮＫ１－Ｐａｒｋｉｎ途径介导的线粒体自噬可清除线粒体ＲＯＳ并阻止随后的ＮＬＲＰ３炎症小体的活化ꎬ进而减少肾小管上皮细胞死亡和组织损伤[３４]ꎮ这些研究表明ꎬ自噬可以通过抑制细胞凋亡和焦亡来减缓脓毒症引起的肾损伤ꎮ３㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡机制在脓毒症引起的肾损伤中ꎬ内质网应激㊁线粒体动力学失衡㊁氧化应激和线粒体功能障碍都参与对细胞死亡的调节ꎮ深入理解脓毒症引起的肾损伤中细胞死亡机制可以促进有效治疗和预防方法的发展ꎮ３.１㊀内质网应激㊀在一些异常损伤因素的影响下ꎬ内质网不能正常转运蛋白质ꎬ导致未折叠蛋白的积累和内质网应激ꎬ引发未折叠蛋白反应(ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅａｃｔｉｏｎꎬＵＰＲ)以维持细胞稳态ꎮ肌醇需求酶１㊁ＰＫＲ样内质网激酶(ＰＫＲ－ｌｉｋｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅ￣ｔｉｃｕｌｕｍｋｉｎａｓｅꎬＰＥＲＫ)和激活转录因子６(ａｃｔｉｖａｔｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ６ꎬＡＴＦ６)３种跨膜蛋白在内质网应激时被激活并激活下游的ＡＴＦ４㊁Ｃ/ＥＢＰ同源蛋白(Ｃ/ＥＢＰｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＨＯＰ)和葡萄糖调节蛋白７８(ｇｌｕｃｏｓｅ－ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ７８ꎬＧＲＰ７８)等ꎬ加速ＵＰＲ[３５]ꎮ但过度的内质网应激会导致ＣＨＯＰ介导的细胞凋亡[３６]等ꎮ在脓毒症诱导的ＡＫＩ过程中ꎬ内质网应激同样起着重要作用[３７]ꎮ在ＬＰＳ处理的ＨＫ－２细胞中ꎬ内质网应激的重要标记物ＡＴＦ４ꎬＣＨＯＰ和ｐ－ｅＩＦ２α水平显著上调ꎬ使用黄酮类药物松属素(ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎꎬＰＩＮＯ)显著改善了ＬＰＳ引起的内质网应激并减少了细胞凋亡和炎症因子的产生ꎬ而在内质网应激激动剂衣霉素的作用下ꎬＰＩＮＯ的保护作用被减弱[３８]ꎮ在ＣＬＰ小鼠模型中ꎬ含甲烷的盐水溶液可通过抑制内质网应激相关的ＧＲＰ７８/ＡＴＦ４/ＣＨＯＰ/ｃａｓｐａｓｅ－１２凋亡信号通路ꎬ发挥其抗炎㊁抗氧化和抗凋亡作用ꎬ改善脓毒症诱导的ＡＫＩ[３５]ꎮ而在肾小管上皮细胞中敲低ＧＲＰ７８抑制了ＣＨＯＰ和ｃａｓｐａｓｅ－１２的激活ꎬ减少了ＬＰＳ诱导的细胞凋亡[３９]ꎮ另外ꎬ使用牛磺酸脱氧酸盐抑制内质网应激ꎬ降低了对乙酰氨基酚诱导的肝细胞ＩＬ－１β的分泌和活性ｃａｓｐａｓｅ－１的产生ꎬ减少了细胞死亡ꎬ表明细胞焦亡也与内质网应激显著相关[４０]ꎮ另有研究表明ꎬＲＯＣＫ１在调节细胞焦亡㊁炎症和内质网应激中起着至关重要的作用[４１]ꎬ在ＨＫ－２细胞中ꎬＲＯＣＫ１敲除可抑制ＬＰＳ诱导的ＴＬＲ２㊁ＣＨＯＰ和ＧＲＰ７８蛋白水平ꎬ同时ＨＫ－２细胞焦亡率下降ꎬ使用ＴＬＲ２激动剂ＰＡＭ３ＣＳＫ４则减弱了这种抑制作用ꎮ在ＣＬＰ小鼠模型中ＲＯＣＫ１敲除同样了减轻了小鼠肾组织细胞的内质网应激和细胞焦亡ꎬ同时改善了肾功能ꎬ提高小鼠的存活率[２１]ꎮ这些结果表明ＲＯＣＫ１通过ＴＬＲ２介导的内质网应激调节细胞焦亡进而改善了脓毒症诱导的肾损伤ꎮ３.２㊀线粒体动力学失衡㊀线粒体是一类高度动态的细胞器ꎮ在生理条件下ꎬ线粒体的分裂和融合是一个持续进行的过程ꎬ在线粒体质量控制和细胞能量代谢中起着关键作用ꎬ融合通过将部分受损的线粒体内容物作为一种补充形式进行混合来帮助缓解压力ꎻ分裂产生新的线粒体ꎬ同时将线粒体受损的部分与正常部分分开[４２]ꎮ在哺乳动物细胞中ꎬ线粒体融合涉及线粒体融合蛋白１㊁线粒体融合蛋白２和ＯＰＡ１ꎬ分裂则依赖于动力蛋白相关蛋白１(ｄｙｎａｍｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＤｒｐ１)㊁线粒体分裂蛋白１(ｍｉｔｏ￣ｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＦｉｓ１)等ꎮ在应激条件下ꎬ细胞可能出现线粒体动力学失衡ꎬ在脓毒症引起的ＡＫＩ中表现为线粒体分裂增加而融合减少ꎬ进而造成一系列负面影响ꎮ在ＣＬＰ诱导的ＡＫＩ小鼠模型中ꎬ肾脏线粒体生物合成和融合受到抑制ꎬ而裂变增加ꎬ其特征是过氧化物酶体增殖激活受体辅激活因子－１α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１αꎬＰＧＣ－１α)和ＯＰＡ１水平降低ꎬＤｒｐ１水平升高ꎬ同时晚期ＣＬＰ小鼠肾脏中的线粒体自噬功能受损ꎬ表现为ＣＯＸＩＶ和ＬＣ３的共定位减少ꎬ进一步导致了受损线粒体的积累㊁氧化应激和细胞死亡[４３]ꎮ在肾脏缺血/再灌注和顺铂诱导的肾毒性实验模型中ꎬＤＲＰ１在肾小管细胞损伤早期易位至线粒体ꎬ随后发生线粒体断裂㊁Ｂａｘ/Ｂａｋ激活㊁细胞色素Ｃ释放以及ｃａｓｐａｓｅ酶的激活ꎬ进而引起细胞凋亡ꎬ使用Ｄｒｐ１药物抑制剂ｍｄｉｖｉ－１减少了肾小管细胞的凋亡ꎬ改善小鼠的肾损伤[４４]ꎮ而在ＬＰＳ诱导的脓毒症小鼠模型中ꎬｍｄｉｖｉ－１下调了ＮＬＲＰ３炎症小体相关蛋白表达ꎬ改善线粒体功能并减轻了肾小管上皮细胞的焦亡[４５]ꎮ３.３㊀氧化应激和线粒体功能障碍㊀普遍认为ꎬ急性和慢性肾脏疾病的发展可能均主要归因于控制氧化应激的分子机制失衡[４６]ꎬ而超氧阴离子介导的肾小管损伤可能是ＡＫＩ进展的重要因素[４７]ꎮ正常情况下ꎬ通过糖酵解和脂肪酸的β－氧化进行的葡萄糖代谢是肾脏的主要能量来源ꎬ近端小管细胞主要将脂肪酸作为量来源ꎬ产生ＡＴＰ的主要机制是有氧呼吸[４８]ꎮ而在脓毒症和缺氧状态下ꎬ近端小管细胞通过将丙酮酸转化为乳酸这种效率更低的机制产生ＡＴＰꎬ同时三羧酸循环被阻断ꎬ这种代谢变化是由ＡＫＴ/ｍＴＯＲＣ１/ＨＩＦ－１α信号通路介导的[４９]ꎮ糖酵解的增加会产生大量丙酮酸ꎬ丙酮酸在线粒体内积聚并形成琥珀酸ꎬ而当组织重新供氧时ꎬ琥珀酸被迅速氧化ꎬ大量超氧阴离子产生[３]ꎮ在正常条件下ꎬ超氧阴离子可被超氧化物歧化酶(ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓ￣ｍｕｔａｓｅꎬＳＯＤ)转化为Ｈ２Ｏ２ꎬ随后被过氧化氢酶(ｃａｔ￣ａｌａｓｅꎬＣＡＴ)分解为Ｈ２Ｏꎬ但在脓毒症状态下ꎬ肾组织ＳＯＤ和ＣＡＴ水平显著降低ꎬＲＯＳ水平显著增加ꎬ这通常是由酶诱导的ＲＯＳ产生和抗氧化剂消耗的结果[５０]ꎮ过量的ＲＯＳ导致氧化应激并进一步引起线粒体功能障碍ꎬ影响细胞的凋亡和焦亡等ꎮＲＯＳ可激活ｐ５３ꎬ抑制ＢＣＬ－２ꎬ进一步激活ＢＡＸ复合物并在线粒体形成膜孔而诱导凋亡[５１]ꎮ同时ＲＯＳ㊁受损的线粒体膜脂和氧化形式的ｍｔＤＮＡ均是ＮＬＲＰ３的活化配体ꎬ会诱导ＮＬＲＰ３的激活进而促进细胞凋亡和焦亡[３４]ꎮ在许多与肾脏中ＲＯＳ生成有关的酶系统中ꎬ烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅ￣ｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅｏｘｉｄａｓｅꎬＮＯＸ)似乎是最重要的贡献者ꎬ通过消耗ＮＡＤＰＨ产生超氧阴离子和ＲＯＳ[５２]ꎮ在小鼠肺内皮细胞中ꎬ脓毒症导致ＮＯＸ１㊁ＮＯＸ２和ＮＯＸ４显著上调ꎬ使用ｓｉＲＮＡ干扰ＮＯＸ１和ＮＯＸ４能显著减少ＲＯＳ的产生ꎬ且ＮＯＸ４干扰降低了ＣＬＰ诱导的脓毒症小鼠的死亡率[５３]ꎮ而在ＬＰＳ或顺铂刺激的肾小管上皮细胞中ꎬＮＯＸ的亚单位ｐ４７ｐｈｏｘ㊁ｐ２２ｐｈｏｘ和ＮＯＸ４表达上调ꎬ且ｐ４７ｐｈｏｘ的膜转位和ＲＯＳ的产生明显增加[１１]ꎮ另外ꎬ在ＣＬＰ诱导的ＡＫＩ模型中ꎬＲＩＰＫ３在肾小管上皮细胞中表达增加且促进肾小管损伤ꎮ同时ꎬＲＩＰＫ３增强了ＮＯＸ４的表达并促进ＮＯＸ４向线粒体转运ꎬ进而促进氧化应激和线粒体功能障碍ꎬ而ＲＩＰＫ３和ＮＯＸ４敲除均显著改善了小鼠肾小管损伤[２６]ꎮ这些结果均表明了氧化应激和线粒体功能障碍在脓毒症诱导的肾损伤中的重要作用ꎮ４㊀总结与展望脓毒症引起的肾损伤是一个非常复杂的过程ꎬ涉及肾血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞和巨噬细胞等多种细胞的参与ꎮ其中ꎬ肾血管内皮细胞功能障碍和死亡导致内皮受损ꎬ肾微循环障碍ꎬ炎性因子渗入肾间质ꎻ肾小管上皮细胞死亡导致肾小管的结构和功能异常ꎻ巨噬细胞的焦亡和坏死可全身或局部放大炎症反应ꎬ这些都是脓毒症引起的肾损伤的病理生理基础ꎮ而内质网应激㊁线粒体动力学失衡和氧化应激等被认为是细胞死亡的主要诱因ꎮ相信通过针对肾脏细胞死亡探索有效的治疗靶点并开发有效的治疗药物ꎬ有望改善脓毒症引起的肾损伤并降低脓毒症的死亡率ꎮ参考文献:[１]㊀ＺＨＯＮＧＸꎬＨＥＪꎬＺＨＡＮＧＸꎬｅｔａｌ.ＵＣＰ２ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｂｙｄｅｃｒｅａｓｉｎｇＲＯＳｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１９(１１５):１０８９１４. [２]ＨＵＭＭＥＫＥ－ＯＰＰＥＲＳＦꎬＨＥＭＥＬＡＡＲＰꎬＰＩＣＫＫＥＲＳＰ.ＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＤｒｕｇｓｔｏＴａｒｇｅｔＲｅｎａｌＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＳｅｐｓｉｓ:ＡｌｋａｌｉｎｅＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９(１０):９１９.[３]ＬＩＣꎬＷＡＮＧＷꎬＸＩＥＳＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＣｅｌｌＤｅａｔｈｏｆＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎬＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓꎬａｎｄＴｕｂｕｌａｒＥｐ￣ｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓｉｎＳｅｐｓｉｓ－ＡＫＩ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｅｄ(Ｌａｕｓａｎｎｅ)ꎬ２０２１(８):７９６７２４.[４]ＬＩＡＮＧＹꎬＬＩＡＮＧＬꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＩＲＥ１/ＪＮＫｐａｔｈｗａｙｉｎＨＫ－２ｃｅｌｌｓｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏｈｙｐｏｘｉａ－ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌｓ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｔｒａｃｅｌ￣ｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ２４(２２):１３４０８－１３４２０.[５]ＬＥＲＯＬＬＥＮꎬＮＯＣＨＹＤꎬＧＵＥＲＯＴＥꎬｅｔａｌ.Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ:ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｌｅｕｋｏｃｙｔｉｃｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄꎬ２０１０ꎬ３６(３):４７１－４７８.[６]ＣＨＥＮＧＫＴꎬＸＩＯＮＧＳꎬＹＥＺꎬｅｔａｌ.Ｃａｓｐａｓｅ－１１－ｍｅｄｉａｔｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓｕｎｄｅｒｌｉｅｓｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１７ꎬ１２７(１１):４１２４－４１３５.[７]ＶＥＮＫＡＴＡＣＨＡＬＡＭＭＡꎬＷＥＩＮＢＥＲＧＪＭꎬＫＲＩＺＷꎬｅｔａｌ.ＦａｉｌｅｄＴｕｂｕｌｅＲｅｃｏｖｅｒｙꎬＡＫＩ－ＣＫＤＴｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１５ꎬ２６(８):１７６５－１７７６.[８]ＫＡＲＡＫＩＫＥＥꎬＧＩＡＭＡＲＥＬＬＯＳ－ＢＯＵＲＢＯＵＬＩＳＥＪ.ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ＬｉｋｅＳｙｎｄｒｏｍｅ:ＡＤｉｓｔｉｎｃｔＥｎｔｉｔｙＬｅａｄｉｎｇｔｏＥａｒｌｙＤｅａｔｈｉｎＳｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):５５.[９]ＣＯＮＤＯＲＪＭꎬＲＯＤＲＩＧＵＥＳＣＥꎬＳＯＵＳＡＭＯＲＥＩＲＡＲꎬｅｔａｌ.ＴｒｅａｔｍｅｎｔＷｉｔｈＨｕｍａｎＷｈａｒｔｏｎᶄｓＪｅｌｌｙ－ＤｅｒｉｖｅｄＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＳｔｅｍＣｅｌｌｓＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＳｅｐｓｉｓ－ＩｎｄｕｃｅｄＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙꎬＬｉｖｅｒＩｎｊｕｒｙꎬａｎｄＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０１６ꎬ５(８):１０４８－１０５７. [１０]ＨＵＡＮＧＧꎬＢＡＯＪꎬＳＨＡＯＸꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｐａｎｎｅｘｉｎ－１ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｖｉａｄｅｃｒｅａｓｉｎｇＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌａｐ￣ｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓꎬ２０２０(２５４):１１７７９１.[１１]ＬＵＱＢꎬＤＵＱꎬＷＡＮＧＨＰꎬｅｔａｌ.Ｓａｌｕｓｉｎ－ｂｅｔａｍｅｄｉａｔｅｓｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ:ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＰＫＣ/ＲＯＳｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０２０(３０):１０１４１１.[１２]ＢＡＮＮＥＲＭＡＮＤＤꎬＧＯＬＤＢＬＵＭＳＥ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２００３ꎬ２８４(６):Ｌ８９９－Ｌ９１４.[１３]ＱＵＯＩＬＩＮＣꎬＭＯＵＩＴＨＹＳ－ＭＩＣＫＡＬＡＤＡꎬＬＥＣＡＲＴＳꎬｅｔａｌ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｃｈａｉｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａｎｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｏｆｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１４ꎬ１８３７(１０):１７９０－１８００.[１４]ＮＥＺＩＣＬꎬＳＫＲＢＩＣＲꎬＡＭＩＤＺＩＣＬꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆＳｉｍｖａｓｔａｔｉｎｏｎＥｎｄｏｔｏｘｉｎ－ＩｎｄｕｃｅｄＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙｔｈｒｏｕｇｈＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＴｕｂｕｌａｒＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓᶄＳｕｒｖｉｖａｌａｎｄＨｉｎｄｅｒｉｎｇＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣ－ＭｅｄｉａｔｅｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(１９):７２３６.[１５]ＳＨＩＪꎬＺＨＡＯＹꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃａｓｐａｓｅｓａｒｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＬＰＳ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１４ꎬ５１４(７５２１):１８７－１９２.[１６]ＣＨＯＵＨＬꎬＨＡＮＳＴꎬＹＥＨＣＦꎬｅｔａｌ.Ｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅｉｓｍｏｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｂａｃｔｅｒｅｍｉａｉｎｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｕｓｐｅｃｔｅｄｓｅｐｓｉｓｉｎｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｅ￣ｐａｒｔｍｅｎｔｓ[Ｊ].Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２０１６ꎬ９５(４９):ｅ５６３４.[１７]ＷＡＮＧＹꎬＺＨＡＮＧＨꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.ＴＮＦ－ａｌｐｈａ/ＨＭＧＢ１ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｐｙｒｏｐ￣ｔｏｓｉｓｄｕｒｉｎｇｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅａｎｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆꎬ２０２０ꎬ５３(６):ｅ１２８２９.[１８]ＫＵＭＡＲＩＰꎬＲＵＳＳＯＡＪꎬＷＲＩＧＨＴＳＳꎬｅｔａｌ.Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌｃｅｌｌ－ｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｃａｓｐａｓｅ－１１ｉｎＬＰＳｓｈｏｃｋａｎｄａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｈｏｓｔｄｅｆｅｎｓｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０２１ꎬ３５(３):１０９０１２.[１９]ＹＥＺꎬＺＨＡＮＧＬꎬＬＩＲꎬｅｔａｌ.Ｃａｓｐａｓｅ－１１ＭｅｄｉａｔｅｓＰｙｒｏｐ￣ｔｏｓｉｓｏｆＴｕｂｕｌａｒＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓａｎｄＳｅｐｔｉｃＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓＲｅｓꎬ２０１９ꎬ４４(４):４６５－４７８.[２０]ＹＡＮＧＭꎬＦＡＮＧＪＴꎬＺＨＡＮＧＮＳꎬｅｔａｌ.Ｃａｓｐａｓｅ－１－Ｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒＡＣ－ＹＶＡＤ－ＣＭＫＩｎｈｉｂｉｔｓＰｙｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄＡｍｅｌｉｏ￣ｒａｔｅｓＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙｉｎａＭｏｄｅｌｏｆＳｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０２１(２０２１):６６３６６２１.[２１]ＷＡＮＧＱＬꎬＸＩＮＧＷꎬＹＵＣꎬｅｔａｌ.ＲＯＣＫ１ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｖｉａＴＬＲ２－ｍｅｄｉａｔｅｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ/ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓａｘｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２０２１(１３８):９９－１０９.[２２]ＬＩＮＪꎬＫＵＭＡＲＩＳꎬＫＩＭＣꎬｅｔａｌ.ＲＩＰＫ１ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｓＺＢＰ１－ｍｅｄｉａｔｅｄｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５４０(７６３１):１２４－１２８.[２３]ＢＥＬＡＶＧＥＮＩＡꎬＭＥＹＥＲＣꎬＳＴＵＭＰＦＪꎬｅｔａｌ.ＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄＮｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｈｅＫｉｄｎｅｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０２０ꎬ２７(４):４４８－４６２.[２４]ＣＯＮＯＳＳＡꎬＣＨＥＮＫＷꎬＤＥＮＡＲＤＯＤꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖｅＭＬＫＬｔｒｉｇｇｅｒｓｔｈｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎａｃｅｌｌ－ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｍａｎｎｅｒ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１７ꎬ１１４(６):Ｅ９６１－Ｅ９６９.[２５]ＳＨＵＴＩＮＯＳＫＩＢꎬＡＬＴＵＲＫＩＮＡꎬＲＩＪＡＬＤꎬｅｔａｌ.Ｋ４５ＡｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＲＩＰＫ１Ｒｅｓｕｌｔｓｉｎｐｏｏｒｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎬｗｈｉｃｈｉｍｐａｃｔｓｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒꎬ２０１６ꎬ２３(１０):１６２８－１６３７.[２６]ＳＵＲＥＳＨＢＡＢＵＡꎬＰＡＴＩＮＯＥꎬＭＡＫＣꎬｅｔａｌ.ＲＩＰＫ３ｐｒｏ￣ｍｏｔｅｓｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｖｉａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔꎬ２０１８ꎬ３(１１):ｅ９８４１１.[２７]ＬＩＮＫＥＲＭＡＮＮＡꎬＢＲＡＳＥＮＪＨꎬＨＩＭＭＥＲＫＵＳＮꎬｅｔａｌ.Ｒｉｐ１(ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１)ｍｅｄｉａｔｅｓｎｅｃ￣ｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１２ꎬ８１(８):７５１－７６１.[２８]ＣＨＥＮＨꎬＬＩＹꎬＷＵＪꎬｅｔａｌ.ＲＩＰＫ３ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｅｓｗｉｔｈＧＳ￣ＤＭＤｔｏｄｒｉｖｅｔｉｓｓｕｅｉｎｊｕｒｙｉｎｌｅｔｈａｌｐｏｌｙｍｉｃｒｏｂｉａｌｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬ２０２０ꎬ２７(９):２５６８－２５８５. [２９]ＡＬＥＲＳＳꎬＬＯＦＦＬＥＲＡＳꎬＷＥＳＳＥＬＢＯＲＧＳꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＡＭＰＫ－ｍＴＯＲ－Ｕｌｋ１/２ｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ:ｃｒｏｓｓｔａｌｋꎬｓｈｏｒｔｃｕｔｓꎬａｎｄｆｅｅｄｂａｃｋｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１２ꎬ３２(１):２－１１.[３０]ＬＥＮＯＩＲＯꎬＴＨＡＲＡＵＸＰ－ＬꎬＨＵＢＥＲＴＢ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄａｇｉｎｇ:ｌｅｓｓｏｎｓｆｒｏｍｒｏｄｅｎｔｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬ２０１６ꎬ９０(５):９５０－９６４.[３１]ＺＨＡＮＧＹꎬＷＡＮＧＬꎬＭＥＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｓｉｒｔｕｉｎ６ｏｖｅｒｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｌｉｅｖｅｓｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１９ꎬ１８(４):４２５－４３６.[３２]ＹＡＮＧＴꎬＦＥＮＧＸꎬＺＨＡＯＹꎬｅｔａｌ.ＤｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅＥｎ￣ｈａｎｃｅｓＡｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａａｌｐｈａ２－ＡＲ/ＡＭＰＫ/ｍＴＯＲＰａｔｈｗａｙｔｏＩｎｈｉｂｉｔｔｈｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｎｄＳｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙＡｌｌｅｖｉａｔｅｓＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ＩｎｄｕｃｅｄＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２０(１１):７９０.[３３]ＱＩＵＲꎬＹＡＯＷꎬＪＩＨꎬｅｔａｌ.Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅｒｅｓｔｏｒｅｓｓｅｐｔｉｃｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｖｉａｐｒｏｍｏｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｉｎａｒａｔｓｅｐｓｉｓｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＬｉｆｅＳｃｉꎬ２０１８(２０４):１－８. [３４]ＬＩＮＱꎬＬＩＳꎬＪＩＡＮＧＮꎬｅｔａｌ.ＰＩＮＫ１－ｐａｒｋｉｎｐａｔｈｗａｙｏｆｍｉｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｃｏｎｔｒａｓｔ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｖｉａｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＲＯＳａｎｄＮＬＲＰ３ｉｎ￣ｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１９(２６):１０１２５４.[３５]ＪＩＡＹꎬＬＩＺꎬＦＥＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈａｎｅ－ＲｉｃｈＳａｌｉｎｅＡｍｅｌｉｏ￣ｒａｔｅｓＳｅｐｓｉｓ－ＩｎｄｕｃｅｄＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙｔｈｒｏｕｇｈＡｎｔｉ－ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬＡｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅꎬａｎｄＡｎｔｉａｐｏｐｔｏｓｉｓＥｆｆｅｃｔｓｂｙＲｅｇｕｌａｔｉｎｇＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃＲｅｔｉｃｕｌｕｍＳｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＯｘｉｄＭｅｄＣｅｌｌＬｏｎｇｅｖꎬ２０１８(２０１８):４７５６８４６.[３６]ＨＥＴＺＣ.Ｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ:ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｃｅｌｌｆａｔｅｄｅｃｉｓｉｏｎｓｕｎｄｅｒＥＲｓｔｒｅｓｓａｎｄｂｅｙｏｎｄ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１２ꎬ１３(２):８９－１０２.[３７]ＫＨＡＮＭＭꎬＹＡＮＧＷＬꎬＷＡＮＧＰ.ＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃＲｅｔｉｃｕ￣ｌｕｍＳｔｒｅｓｓｉｎＳｅｐｓｉｓ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１５ꎬ４４(４):２９４－３０４. [３８]ＺＨＡＮＧＹꎬＹＵＣꎬＦＥＮＧＹ.Ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｌｉ￣ｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄＨＫ－２ｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＥｘｐＴｈｅｒＭｅｄꎬ２０２２ꎬ２４(２):５１３.[３９]ＴＥＮＧＪꎬＬＩＵＭꎬＳＵＹꎬｅｔａｌ.Ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＧＲＰ７８ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＩｎｔＵｒｏｌＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１８ꎬ５０(１１):２０９９－２１０７.[４０]ＫＩＭＥＨꎬＰＡＲＫＰＨ.Ｇｌｏｂｕｌａｒａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎｐｒｏｔｅｃｔｓｒａｔｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓａｇａｉｎｓｔａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄＥＲｓｔｒｅｓｓ:Ｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａ￣ｃｏｌꎬ２０１８(１５４):２７８－２９２.[４１]ＬＩＡＮＧＨꎬＬＩＡＯＭꎬＺＨＡＯＷꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＬ１６/ＲＯＣＫ１ｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１８(９８):３４７－３５６.[４２]ＹＯＵＬＥＲＪꎬＶＡＮＤＥＲＢＬＩＥＫＡＭ.Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓｓｉｏｎꎬｆｕｓｉｏｎꎬａｎｄｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２ꎬ３３７(６０９８):１０６２－５１０６.[４３]ＬＩＵＪＸꎬＹＡＮＧＣꎬＺＨＡＮＧＷＨꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｓａｎｄｍｉｔｏｐｈａｇｙｉｎｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＬｉｆｅＳｃｉꎬ２０１９(２３５):１１６８２８. [４４]ＢＲＯＯＫＳＣꎬＷＥＩＱꎬＣＨＯＳＧꎬｅｔａｌ.Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏ￣ｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｓｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｉｎｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅａｎｄｒｏｄｅｎｔｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００９ꎬ１１９(５):１２７５－１２８５.[４５]ＬＩＵＲꎬＷＡＮＧＳＣꎬＬＩＭꎬｅｔａｌ.ＡｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＤＲＰ１(Ｍｄｉｖｉ－１)ＡｌｌｅｖｉａｔｅｓＬＰＳ－ＩｎｄｕｃｅｄＳｅｐｔｉｃＡＫＩｂｙＩｎｈｉｂｉ￣ｔｉｎｇＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０２０(２０２０):２３９８４２０.[４６]ＲＡＪＡＲＡＭＲＤꎬＤＩＳＳＡＲＤＲꎬＦＡＩＶＲＥＡꎬｅｔａｌ.ＴｕｂｕｌａｒＮＯＸ４ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｅｃｒｅａｓｅｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｂｕｔｄｏｅｓｎｏｔｍｏｄｉｆｙｆｉｂｒｏｓｉｓｅｖｏｌｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１９(２６):１０１２３４.[４７]ＭＡＰＵＳＫＡＲＫＡꎬＷＥＮＨꎬＨＯＬＡＮＤＡＤＧꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｓｉｓ￣ｔｅｎｔｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｍｅｄｉａｔｅｓｃｉｓｐｌａｔｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１９(２０):９８－１０６.[４８]ＨＯＵＴＥＮＳＭꎬＶＩＯＬＡＮＴＥＳꎬＶＥＮＴＵＲＡＦＶꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＦａｔｔｙＡｃｉｄｂｅｔａ－ＯｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄＩｔｓＧｅｎｅｔｉｃＤｉｓｏｒｄｅｒｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１６(７８):２３－４４.[４９]ＣＨＥＮＧＳＣꎬＱＵＩＮＴＩＮＪꎬＣＲＡＭＥＲＲＡꎬｅｔａｌ.ｍＴＯＲ－ａｎｄＨＩＦ－１ａｌｐｈａ－ｍｅｄｉａｔｅｄａｅｒｏｂｉｃｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓａｓｍｅｔａｂｏｌｉｃｂａｓｉｓｆｏｒｔｒａｉｎｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１４ꎬ３４５(６２０４):１２５０６８４.[５０]ＳＡＬＡＲＩＳꎬＧＨＯＲＢＡＮＰＯＵＲＡꎬＭＡＲＥＦＡＴＩＮꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｌｙｃｏｐｅｎｅｉｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｎｅｐｈ￣ｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＭｏｌＢｉｏｌＲｅｐꎬ２０２２ꎬ４９(９):８４２９－８４３８.[５１]ＨＵＡＮＧＨꎬＸＵＣꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｌｅｔｈａｌ(３)ｍａｌｉｇｎａｎｔｂｒａｉｎｔｕｍｏｒ－ｌｉｋｅ２(Ｌ３ＭＢＴＬ２)ｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＤＮＡｄａｍａｇｅ－ｐ５３－ａｐｏｐｔｏｓｉｓｐａｔｈｗａｙｉｎｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１８ꎬ９３(４):８５５－８７０.[５２]ＪＨＡＪＣꎬＢＡＮＡＬＣꎬＣＨＯＷＢＳꎬｅｔａｌ.ＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅ:ＲｏｌｅｏｆＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＡｎｔｉｏｘｉｄＲｅｄｏｘＳｉｇｎａｌꎬ２０１６ꎬ２５(１２):６５７－６８４.[５３]ＪＩＡＮＧＪꎬＨＵＡＮＧＫꎬＸＵＳꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＮＯＸ４ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｖｉａａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｒｅｄｏｘ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＣａＭＫＩＩ/ＥＲＫ１/２/ＭＬＣＫａｎｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０２０(３６):１０１６３８.(收稿日期:２０２３－０２－１５)。

Sestrin2在缺血再灌注损伤中作用的研究进展罗杰，廖师师，潘锐，陈榕，孟庆涛武汉大学人民医院麻醉科，武汉430060摘要：Sestrin2是一种重要的细胞因子，参与多种细胞功能活动。

缺血再灌注（IR）损伤是多种疾病的病理过程，可引起一系列严重的临床后果，如缺血性肠坏死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中等。

Sestrin2在IR损伤中主要参与调节内质网应激反应、细胞凋亡、炎症反应、细胞间信号转导通路、氧化应激等。

Sestrin2表达量受到多种转录因子调控，包括缺氧诱导因子1、p53、核因子e2相关因子2、激活转录因子4、ATF6等，其被诱导表达后，通常激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶并抑制雷帕霉素复合物1。

Sestrin2作为IR损伤的早期标志，其表达变化可为IR损伤早期干预提供靶点。

关键词：缺血再灌注损伤；Sestrin2；内质网应激；线粒体自噬；缺氧；氧化应激doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.28.027中图分类号：R365 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）28-0107-05缺血再灌注（IR）损伤常见于围手术期，如严重感染、创伤、休克、肠梗阻、肠系膜动脉栓塞、腹主动脉瘤手术、体外循环手术、肝肾移植等，其发病率和病死率较高［1］。

IR亦可造成肠道局部损伤，改变肠黏膜屏障功能，导致肠内细菌的内毒素和自由基迁移至肠外器官，从而引发多器官功能障碍甚至衰竭［2-3］。

目前，IR发病机制尚未完全阐明，其病理机制主要包括内质网应激、线粒体自噬、自身免疫反应、细胞死亡、细胞凋亡等［4］。

近来研究发现，Sestrin2是一种新型的应激诱导蛋白，已被证明具有两个重要功能：C末端结构域抑制雷帕霉素复合物1（mTORC1），N末端结构域抑制氧化应激，这两种功能对于预防和治疗心血管疾病至关重要，包括IR损伤和心肌细胞肥大［5］。

Sestrin2表达在炎症反应期间明显增加，以预防氧化应激并限制进行性器官损伤。

天麻治疗脑缺血再灌注损伤的研究进展作者：张光云童英杨丽萍来源：《中国民族民间医药·下半月》2020年第05期【摘要】脑缺血再灌注损伤在临床上属于常见病，因其发病机制复杂，目前在治疗上较为棘手，伴随着致残率和致死率的升高，脑缺血再灌注损伤已成为医学治疗的一大难题。

天麻为云南的道地药材，民间认为服用天麻可以治疗头痛、眩晕、癫痫、中风、偏瘫等多种心脑血管相关的疾病。

随着医学技术的不断进步，天麻的有效成分被不断分离出来，从不同溶剂的提取物到单体，天麻在脑血管疾病治疗上的优势已越来越突出。

文章通过知网、万方、sciencedirect收集整理国内外近20年来关于天麻在脑缺血再灌注损伤的相关文献，以期为天麻的进一步研究提供理论参考。

【关键词】脑缺血再灌注损伤;天麻;提取物;化合物【中图分类号】R285.6 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2020）10-0069-06Abstract：Cerebral ischemia reperfusion injury is a common disease in clinic， and its pathogenesis is complicated， leading to the treatment is difficult at present. With the increase of disability rate and mortality， cerebral ischemia reperfusion injury has become a difficult problem in medical treatment. Gastrodia elata Blume is a kind of genuine medicinal material in Yunnan. It is believed that Gastrodia elata Blume can be used to treat headache， vertigo， epilepsy， stroke，hemiplegia and other cardiovascular and cerebrovascular diseases. With the continuous progress of medical technology， the effective components of Gastrodia elata Blume have been separated， from the extracts of different solvents to monomers， the advantages of Gastrodia elata Blume in the treatment of cerebrovascular diseases have become more and more prominent. In order to provide a theoretical reference for further study of Gastrodia elata Blume， this paper collected and sorted out the literature about Gastrodia elata Blume in cerebral ischemia reperfusion injury in recent 20 years at home and abroad through HowNet， Wanfang and ScienceDirect.Keywords：Cerebral Ischemia Reperfusion Injury; Gastrodia elata Blume; The Extracts; Monomers脑缺血再灌注损伤（Cerebral Ischemia Reperfusion Injury，CIRI）是指脑组织缺血后一定时间恢复血液供应，出现的更加严重的脑机能障碍现象，是在脑缺血基础上发生的病理过程。

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.16.031网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20210526.1123.002.h t m l(2021-05-26)C a s p a s e-1及其在心血管疾病中的作用研究进展*姜艳娇,孙增先,胡盼盼综述,刘云ә审校(徐州医科大学附属连云港医院药学部,江苏连云港222061)[摘要]细胞焦亡作为一种新发现的细胞程序性死亡方式,可由天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1 (c a s p a s e-1)介导㊂越来越多的研究表明,在心血管疾病(C V D)的病理过程中,c a s p a s e-1介导的细胞焦亡参与动脉粥样硬化㊁缺血/再灌注损伤㊁心力衰竭㊁肺动脉高压等多种C V D的发生与发展㊂本文就c a s p a s e-1的结构与功能㊁其与细胞焦亡的关系,以及其在C V D中的研究进展作一综述㊂[关键词]细胞焦亡;半胱氨酸蛋白酶-1;动脉粥样硬化;心肌缺血/再灌注损伤;心力衰竭;心肌梗死;肺动脉高压[中图法分类号] R54[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)16-2844-04R e s e a r c h p r o g r e s s o f c a s p a s e-1a n d i t s r o l e i n c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s*J I A N G Y a n j i a o,S U N Z e n g x i a n,HU P a n p a n,L I U Y u nә(D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y,T h e A f f i l i a t e d L i a n y u n g a n g H o s p i t a l o f X u z h o u M e d i c a lU n i v e r s i t y,L i a n y u n g a n g,J i a n g s u222061,C h i n a)[A b s t r a c t] P y r o p t o s i s i s a n e w l y d i s c o v e r e d w a y o f p r o g r a mm e d c e l l d e a t h,w h i c h c a n b e m e d i a t e d b y c a s p a s e-1.M o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t i n t h e p a t h o l o g i c a l p r o c e s s o f c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s (C V D),p y r o p t o s i s m e d i a t e d b y c a s p a s e-1i s i n v o l v e d i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f a t h e r o s c l e r o s i s,i s-c h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y,h e a r t f a i l u r e,p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n,a n d o t h e r C V D s.T h i s a r t i c l e r e v i e w e d t h e s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n o f c a s p a s e-1,i t s r e l a t i o n s h i p w i t h p y r o p t o s i s,a n d i t s r e s e a r c h p r o g r e s s i n C V D.[K e y w o r d s]p y r o p t o s i s;c a s p a s e-1;a t h e r o s c l e r o s i s;m y o c a r d i a l i s c h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y;h e a r t f a i l-u r e;m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n;p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式,被认为是针对细胞内病原体的重要的先天免疫反应[1],以天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(c a s p a s e-1)介导㊁质膜破坏及细胞成分和促炎性介质释放为特征[2]㊂C a s p a s e-1在体内无活性,需经炎症小体N O D样受体热蛋白结构域相关蛋白3(N O D-l i k e r e c e p t o r t h e r m a l p r o t e i n d o m a i n a s s o c i a t e d p r o t e i n3,N L R P3)将其激活为具有两个p20和两个p10亚基的异四聚体[3],激活后的c a s p a s e-1紧接着将白细胞介素(I L)-1β前体和I L-18前体裂解为成熟的活性I L-1β和I L-18[2]㊂此外, c a s p a s e-1可裂解g a s d e r m i n D(G S D M D)形成其N末端结构域片段,其N末端片段富集促进膜孔形成,从而导致炎性因子释放,引起细胞焦亡[4]㊂如今,心血管疾病(c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e,C V D)是全球范围内威胁人类健康㊁造成人类死亡的主要原因之一,主要包括肺动脉高压(p u l m o n a r y a r t e r i a l h y-p e r t e n s i o n,P A H)㊁动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s,A S)㊁心力衰竭(h e a r t f a i l u r e,H F)㊁心肌缺血/再灌注损伤(m y o c a r d i a l i s c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r y,M I/ R I)和心肌梗死(m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n,M I)㊂近年来研究发现,c a s p a s e-1参与的细胞焦亡相关的炎症免疫因素在C V D发生㊁发展过程中扮演着重要角色,深入探索c a s p a s e-1在C V D中的作用机制,将有利于为C V D的预防和治疗提供新的靶点和治疗措施㊂1 C a s p a s e-1的结构及其功能C a s p a s e-1是与炎症小体相关的c a s p a s e家族成员,具有一个氨基末端半胱天冬酶募集结构域(c a s p a s e r e c r u i t m e n t d o m a i n,C A R D)㊁一个中央大催化结构域和一个羧基末端小催化亚基结构域,它们共同参与了酶活性中心的形成[5]㊂早期研究已确定c a s p a s e-1可自动加工形成活性p20/p10复合物㊂此外,线粒体功能障碍可致炎症小体N L R P3活化寡聚,以激活c a s p a s e-1[6]㊂C a s p a s e-1激活后可促进成熟I L-1β和I L-18的产生和分泌[7]㊂在体外,c a s p a s e-14482重庆医学2021年8月第50卷第16期*基金项目:国家自然科学基金项目(31871155)㊂作者简介:姜艳娇(1993-),初级药师,在读硕士研究生,主要从事肺动脉高压发病机制的基础研究㊂ә通信作者,E-m a i l:y u n l i u211315@163.c o m㊂Copyright©博看网 . All Rights Reserved.切割的重组G S D M D N-末端片段紧密结合脂质体并形成大的细胞膜通透性孔,从而诱导细胞焦亡,引起炎性反应㊂1.1 C a s p a s e-1与I L-1βI L-1β属于I L-1超家族[8],可由活化的巨噬细胞产生㊂作为一种促炎细胞因子,其生物活性受炎症小体控制[9]㊂I L-1β在实验模型中对心肌重塑和功能发挥具有负面影响,I L-1βm R N A的过表达可能造成小鼠急性M I后心脏重塑障碍和收缩功能障碍[3]㊂有证据表明,I L-1β的拮抗作用可能对H F患者的心脏重构和预后产生有利影响[10]㊂C a s p a s e-1可将细胞因子I L-1β水解激活㊂有报道显示,c a s p a s e-1选择性抑制剂(V X-765)降低了活化的c a s p a s e-1水平,并抑制了I L-18和I L-1β的成熟[11]㊂反之,可以推测I L-1β在炎性反应中发挥重要作用,控制心肌细胞中I L-1βm R N A的过表达有利于机体发挥保护作用㊂1.2 C a s p a s e-1与N L R P3炎症小体N L R P3在细胞质内发挥免疫监视作用,是由N L R P3㊁凋亡相关斑点样蛋白(a p o p t o s i s-a s-s o c i a t e d s p e c k-l i k e p r o t e i n c o n t a i n i n g a C A R D,A S C)和c a s p a s e-1组成的多蛋白复合物[12]㊂N L R P3在结构上由C端富含亮氨酸的重复序列㊁中间核苷酸结合寡聚域(n u c l e o t i d e-b i n d i n g o l i g o m e r i z a t i o n d o m a i n, N O D)和N端含吡啶的效应子结构域组成[13]㊂化学上广泛的刺激可以激活N L R P3炎症小体,包括细菌和病毒病原体相关的分子模式,以及受损或垂死细胞释放的内源性相关分子模式,后者的刺激是引发无菌炎症的基础[14]㊂在适当的刺激下,N L R P3发生寡聚,并通过两种热蛋白结构域的相互作用进一步募集A S C,形成螺旋状A S C细丝,组装成大A S C 斑点 [15]㊂在形成A S C斑点后,通过同型C A R D-C A R D相互作用募集c a s p a s e-1,诱导c a s p a s e-1在p20-p10接头区域的切割[16],从而诱导细胞焦亡的发生,引起炎性反应㊂近年来,越来越多的研究证明, N L R P3炎症小体的激活与高脂血症㊁糖尿病㊁肥胖症和高同型半胱氨酸血症[1]等多种心血管危险因素有关㊂因此,深入研究N L R P3在C V D中的作用机制有助于了解与细胞死亡相关疾病的发生和发展,这可能为C V D的预防和治疗提供新的策略㊂1.3 C a s p a s e-1与G S D M DG S D M D属于g a s d e r m i n家族,是c a s p a s e-1的底物和细胞焦亡的介质[17],含有约480个氨基酸㊂其可分为两个结构域,G S D M D-N末端结构域和G S D M D-C末端结构域,它们通过长环连接㊂由于其C端结构域对N端结构的抑制作用,全长G S D M D无活性㊂活化的c a s p a s e-1可在连接环内的天冬氨酸位点有效切割G S D M D形成N末端片段,而N末端片段具有膜孔形成活性,其在哺乳动物细胞内聚集能够诱导细胞焦亡[18-19]㊂在体内,c a s p a s e-1对G S D M D的识别和裂解是在典型的和非典型的炎症小体信号传导途径下游引发的炎性细胞死亡的重要步骤[20]㊂因此,不断探索G S D M D与c a s p a s e-1在细胞中的作用机制有助于了解与细胞死亡相关的疾病的发生和发展,这可能为C V D的预防和治疗提供新的策略㊂2 C a s p a s e-1与C V D2.1 C a s p a s e-1与A SA S以中型和大型动脉病变为主要特征,其病因是高血脂症引起斑块产生,以及脂蛋白颗粒从血管壁的清除功能障碍[5]㊂此外,慢性无菌炎症是A S的另一重要致病机制㊂一项研究表明,涉及内皮细胞㊁巨噬细胞和平滑肌细胞的焦亡在A S的形成和发展中起着重要作用[21]㊂例如,低密度脂蛋白和胆固醇晶体可以触发N L R P3炎症小体和c a s p a s e-1的产生,并导致c a s p a s e-1介导巨噬细胞中I L-1β和I L-18的活化,通过N L R P3/c a s p a e-1/I L-1β信号通路促进内皮细胞活化和功能障碍,从而促进A S的发生和发展㊂有动物模型实验表明,c a s p a s e-1基因敲除小鼠的A S症状明显减轻[22],这提示c a s p a s e-1在血管细胞炎症病变所致A S中发挥重要作用㊂因此,深入探究c a s p a s e-1与A S之间的关系,有益于A S的预防和治疗㊂2.2 C a s p a s e-1与M I/R IM I/R I的标志是程序性细胞死亡,包括凋亡㊁自噬及炎性反应㊂炎性反应是M I/R I引起的微血管损伤和功能障碍的关键特征[23],抑制炎性反应对损伤修复有益[24]㊂体外实验表明,活性氧产生和钾离子外排可激活心肌组织成纤维细胞中的N L R P3炎症小体,导致c a s p a s e-1激活和G S D M D裂解[25]㊂C a s p a s e-1的激活在一定程度上加重了M I/R I㊂N L R P3炎性小体激活c a s p a s e-1后,一方面c a s p a s e-1可活化促炎细胞因子I L-1β和I L-18前体;另一方面,其可作用于另一个底物G S D M D促进膜孔形成㊂这些孔形成后可破坏细胞膜完整性,增加细胞膜对I L-1β和I L-18的通透性㊂而I L-1β和I L-18被释放到细胞外后,放大了炎性反应并进一步加重M I/R I[25-26]㊂因此, c a s p a s e-1在M I/R I中发挥了举足轻重的作用,有望成为未来心脏保护疗法的靶标㊂2.3 C a s p a s e-1与H F病理性心肌肥大是心脏病中发生的变化,可致H F㊂C a s p a s e-1的激活通过诱导I L-1β分泌可加重血管紧张素Ⅱ(a n g i o t e n s i nⅡ,A n gⅡ)诱导的心肌肥大,最终引发H F㊂体外实验表明,心肌肥大模型中c a s p a s e-1和I L-1β表达水平显著上调[26]㊂用c a s p a s e-1抑制剂处理心肌细胞显示c a s p a s e-1抑制剂减弱了A n gⅡ的促肥大作用,这与c a s p a s e-1和I L-1β的下调相呼应㊂另外,有实验证明,扩张型心肌病患者心肌细胞通过N L R P3/c a s p a s e-1/G S D M D信号通路发生细胞焦亡,引起机体免疫反应[27]㊂因此,可以推断c a s p a s e-1介导的细胞焦亡参与了H F的发病机5482重庆医学2021年8月第50卷第16期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.制[28],靶向抑制c a s p a s e-1激活可阻断心肌细胞焦亡,有望成为治疗H F的潜在策略㊂2.4 C a s p a s e-1与M IM I具有高发病率和高病死率㊂在急性M I期间,心肌细胞死亡,M I面积增加㊂已有证据支持M I通过产生活性氧和(或)钾外排激活N L R P3炎症小体[18]㊂N L R P3炎症小体可激活c a s p a s e-1,诱导I L-1β从心肌细胞释放,加重M I㊂因此认为,由c a s p a s e-1介导的心肌细胞焦亡在M I中发挥重要作用[29-30]㊂此外,有学者表明,使用c a s p a s e-1抑制剂V X-765通过磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(P I3K/A K T)信号通路保护了离体灌注的大鼠心脏,减小了大鼠M I面积,可保护心脏以免损伤加重[31]㊂因此,c a s p a s e-1可能成为未来预防和治疗M I的新靶点㊂2.5 C a s p a s e-1与P A HP A H是一种破坏性疾病,其特征为血管周围炎性细胞浸润和肺血管重塑,最终导致右心衰竭和死亡[32],被称为心血管系统的 恶性肿瘤 ㊂有学者证明,在缺氧条件下小鼠肺动脉平滑肌中炎症小体N L-R P3激活c a s p a s e-1,其通过c a s p a s e-1/I L-18/I L-6/信号转导子与激活子3(S T A T3)途径诱导肺动脉平滑肌细胞增殖,从而诱导缺氧小鼠P A H[33-34]㊂另外,使用c a s p a s e-1抑制剂可减弱P A H的炎症症状[7],还可抑制肺血管纤维化㊂因此,推测c a s p a s e-1在P A H的发生和发展中发挥重要作用,深入研究c a s p a s e-1在P A H中的作用机制,其有望成为治疗P A H的有效靶点㊂3小结C a s p a s e-1可协同I L-1β㊁N L R P3㊁G SD M D等多种细胞因子参与细胞焦亡和炎性反应,而这些因子在A S㊁H F㊁M I/R I㊁M I和P A H中发挥重要作用㊂迄今为止,c a s p a s e-1的确切作用及其在上述疾病病理过程发生㊁发展中的机制,尚有待深入研究探讨,其结果有望为临床C V D提供新的治疗方向和策略㊂参考文献[1]Z E N G C,WA N G R,T A N H.R o l e o f p y r o p t o-s i s i n c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s a n d i t s t h e r a p e u t i ci m p l i c a t i o n s[J].I n t J B i o l S c i,2019,15(7):1345-1357.[2]A N A N D P K.L i p i d s,i n f l a mm a s o m e s,m e t a b o-l i s m,a n d d i s e a s e[J].I mm u n o l R e v,2020,297(1):108-122.[3]S A C H D E V U,F E R R A R I R,C U I X D,e t a l.C a s p a s e1/11s i g n a l i n g a f f e c t s m u s c l e r e g e n e r a-t i o n a n d r e c o v e r y f o l l o w i n g i s c h e m i a,a n d c a nb e m o d u l a t e d b yc h l o r o q u i n e[J].(2020-05-04)[2020-09-21].f i l e:///C:/U s e r s/H P/D o w n-l o a d s/v1.p d f.[4]S U N W,L U H,L Y U L,e t a l.G a s t r o d i n a m e l i o-r a t e s m i c r o v a s c u l a r r e p e r f u s i o n i n j u r y-i n d u c e d p y-r o p t o s i s b y r e g u l a t i n g t h e N L R P3/c a s p a s e-1p a t h-w a y[J].J P h y s i o l B i o c h e m,2019,75(4):531-547.[5]P F E I L E R S,W I N K E L S H,K E L M M,e t a l.I L-1f a m i l y c y t o k i n e s i n c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e[J].C y t o k i n e,2019,122:154215.[6]E L L I O T T E I,S U T T E RWA L A F S.I n i t i a t i o na n d p e r p e t u a t i o n o f N L R P3i n f l a mm a s o m e a c t i-v a t i o n a n d a s s e mb l y[J].I mm u n o l R e v,2015, 265(1):35-52.[7]Z H A N G M,X I N W,Y U Y,e t a l.P r o g r a mm e dd e a t h-l i g a n d1t r i g g e r s P A S M C s p y r o p t o s i s a n dp u l m o n a r y v a s c u l a r f i b r o s i s i n p u l m o n a r y h y-p e r t e n s i o n[J].J M o l C e l l C a r d i o l,2020,138: 23-33.[8]S I M S J E,S M I T H D E.T h e I L-1f a m i l y:r e g u-l a t o r s o f i mm u n i t y[J].N a t R e v I mm u n o l, 2010,10(2):89-102.[9]G A I D T M M,E B E R T T S,C H A U H A N D,e t a l.H u m a n m o n o c y t e s e n g a g e a n a l t e r n a t i v e i n f l a m m a-s o m e p a t h w a y[J].I m m u n i t y,2016,44(4):833-846.[10]P A S C U A L-F I G A L D A,B A Y E S-G E N I S A,A S EN S I O-L O P E Z M C,e t a l.T h e i n t e r l e u k i n-1a x i sa n d r i s k o f d e a t h i n p a t i e n t s w i t h a c u t e l y d e c o m-p e n s a t e d h e a r t f a i l u r e[J].J A m C o l l C a r d i o l,2019, 73(9):1016-1025.[11]WU X,Z H A N G H,Q I W,e t a l.N i c o t i n e p r o-m o t e s a t h e r o s c l e r o s i s v i a R O S-N L R P3-m e d i a-t e d e n d o t h e l i a l c e l l p y r o p t o s i s[J].C e l l D e a t hD i s,2018,9(2):171.[12]G O R F U G,C I R E L L I K M,M E L O M B,e t a l.D u a l r o l e f o r i n f l a mm a s o m e s e n s o r s N L R P1 a n d N L R P3i n m u r i n e r e s i s t a n c e t o T o x o p l a s-m a g o n d i i[J].m B i o,2014,5(1):e01117-13.[13]T O L D O S,MA U R O A G,C U T T E R Z,e t a l.I n f l a mm a s o m e,p y r o p t o s i s,a n d c y t o k i n e s i nm y o c a r d i a l i s c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r y[J].A mJ P h y s i o l H e a r t C i r c P h y s i o l,2018,315(6):H1553-1568.[14]A N A N D P K.L i p i d s,i n f l a mm a s o m e s,m e t a b o-l i s m,a n d d i s e a s e[J].I mm u n o l R e v,2020,297(1):108-122.[15]N AM B A Y A N R J T,S A N D I N S I,Q U I N T DA,e t a l.T h e i n f l a mm a s o m e a d a p t e r A S C a s-s e m b l e s i n t o f i l a m e n t s w i t h i n t e g r a l p a r t i c i p a-t i o n o f i t s t w o D e a t h D o m a i n s,P Y D a n d C A R D6482重庆医学2021年8月第50卷第16期Copyright©博看网 . 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