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1922019 年第 6 卷第 12 期2019 Vol.6 No.12临床医药文献杂志Journal of Clinical Medical热熔挤出技术在药物制剂领域的应用孟 佳（辽宁医药职业学院，辽宁 沈阳 110101）【摘要】热熔挤出制剂是由功能性辅料与活性成分组成的药物制剂，其区别于传统固体分散体的制备方式在制作技术上具有工序少、不使用溶剂、可连续操作的优势，在临床应用上能够显著提高生物利用度。
本文以热熔挤出技术为研究对象，试探讨其在药物制剂领域中的应用状况。
【关键词】热熔挤出技术；药物制剂；应用【中图分类号】R943 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.12.192.02将药物、增塑剂、聚合物等辅料在熔融状态下混合到一起，经一定速度、压力与模具挤出成型药物，这种技术即为热熔挤出技术。
热熔挤出技术最初开发于塑料工业，用于生产橡胶、塑料和制造食品，进入二十世纪末，这种技术被推广至药物制剂领域，成为一项新的药物革新技术。
至今为止，热熔挤出技术已经被应用于片剂、丸剂、栓剂、颗粒剂、植入剂、经皮给药系统、支架及眼部植入剂的制备，在医药领域有着极为广泛的应用范围。
1 热熔挤出技术的处方1.1 载体载体具有辅助药物成型并使药物具有缓释、速释或肠溶等特性的作用，一般情况下，热熔挤出载体要求在挤出机中易于塑形，挤出后又易于固化。
目前，根据载体的溶解性可以分为水溶性载体、肠溶性载体以及难溶性载体。
常见的肠溶性载体药品名称及熔点如下：①乙酸纤维素酞酸酯：熔点192℃；②羟丙基甲基纤维素酞酸酯： 熔点150℃。
常见的难溶性载体药品名称及熔点如下：①聚乙烯：熔点140℃；②巴西棕榈蜡：熔点82～85℃；③聚乳酸：熔点156.7℃；④乙烯-醋酸乙烯共聚物：熔点29.4～72.8℃。
载体在选择时需要注意如下两点，其一是具有稳定性与可靠的物理化学性质，其玻璃转变温度不得高于药物降解温度，一般在50～180℃；二是载体、物体之间有较高的相容性。
制药热熔挤出
制药热熔挤出是一种常用的制药工艺，用于制备固体药物制剂。
该工艺使用高温熔融的药物物质，通过挤出机将其挤出成所需的形状，如片剂、颗粒或球形物。
热熔挤出可以实现药物粒度的控制，提高药物的溶解性和生物利用度。
在热熔挤出过程中，首先将药物和辅料混合均匀，并加热至熔融状态。
然后，将熔融的药物物质注入挤出机的进料部分。
通过挤压螺杆的旋转运动，将熔融的药物从进料部分推送到挤出机的挤出口。
在挤出过程中，药物物质会被加热和压缩，形成均匀的流体。
最后，将流体药物经过挤出机的模具，制成所需的形状，并通过冷却来固化。
热熔挤出具有以下优点：
1. 可以实现药物的均匀混合和分散。
2. 能够实现药物的微细化处理，提高溶解性和生物利用度。
3. 可以实现连续生产，并具有较高的生产效率。
4. 操作简单，易于控制工艺参数。
然而，热熔挤出也存在一些限制和挑战：
1. 部分药物可能会在高温下发生分解或降解，影响药物的质量和稳定性。
2. 部分药物可能具有粘性，使得挤出过程困难。
3. 热熔挤出的工艺参数需要进行严格控制，以确保制备出的药物制剂质量稳定。
总之，制药热熔挤出是一种常用的制药工艺，适用于制备固体
药物制剂。
它可以实现药物的混合、分散和微细化处理，提高药物的溶解性和生物利用度，并具有连续生产和高效率的优点。
然而，该工艺也存在一些限制和挑战，需要严格控制工艺参数以确保药物制剂的质量和稳定性。
热熔挤出机OMCON12设备工艺原理热熔挤出机，是一种以塑料颗粒为原料，通过高温高压的方式将其熔融，并通过模头挤出成型的设备。
热熔挤出技术被广泛应用于塑料制品生产，包括各种管道、板材、膜材、拉丝和各种型材的生产。
OMCON12热熔挤出机是一种先进的设备，具有高效、稳定、可靠的特点。
下面将具体介绍其工艺原理。
热熔挤出原理热熔挤出过程主要包含以下几步：加料、塑化、挤出、冷却、成型等。
第一步，将塑料颗粒通过加料口输入设备中，加料口的大小可以根据塑料颗粒的大小进行调节。
第二步，塑料颗粒在设备中加热，温度一般在150 ~ 200℃之间，直到塑料颗粒全部熔化并形成熔融状态。
这一步称为塑化，塑化的好坏影响着盘管背压大小，其大小也会影响到挤出速率和挤出质量。
第三步，熔融塑料从挤出机的模头中挤出，模头的形状根据所需产品的形状来定制。
挤出过程需要保持一定的压力，以保证产品的质量和挤出速度。
第四步，塑料挤出后需要通过冷却系统进行冷却，以获取产品所需的硬度、强度等物理性质。
第五步，熔融塑料通过模头形成所需的产品形状，成型后通过切割机进行切割、收集、计数和包装。
热熔挤出机的工艺流程简单、高效，具有生产效率高、质量稳定、产品一致性好等优点。
但也存在一些问题，如塑料颗粒不均匀、温度不稳定等问题，需要调整和控制生产过程中的各项参数。
OMCON12热熔挤出机OMCON12是一款先进的热熔挤出机设备，具有以下特点：高效稳定：OMCON12采用先进的PLC控制技术，能够自动化调节挤出量、背压、速度和温度等参数，提高生产效率和生产质量。
易操作：OMCON12设备人性化设计，界面简单易懂，操作方便快捷，无需专业技术人员即可掌握操作技巧。
智能控制：OMCON12配备了高精度压力传感器、温度传感器等智能控制设备，能够实时监测和调整生产过程中的各项参数，保证生产过程的稳定性和可靠性。
安全可靠：OMCON12采用全封闭设计，工作状态下无尘、无污染，符合环保要求。
热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用张彩丽;李晓琴;张亦斌;邓盛齐【摘要】热熔挤出技术作为一种可连续操作的工业化大生产技术,在过去的十几年间被广泛用于药剂学领域,如用于提高难溶药物的溶解性能、增加药物的稳定性、掩盖药物的不良气味等方面,也用于速释制剂、缓释制剂、局部植入制剂的制备.目前,热熔挤出技术已经成功地应用于提高难溶性药物的溶解度∕溶出度上,根据难溶性药物的物理化学性质,热熔挤出技术提高溶解性能的机理主要为,降低粒径、使用水溶性载体、制备无定型或共无定型化固体分散体、制备结晶或共结晶型固体分散体等.就热熔挤出技术应用于提高药物溶解性能进行了综述,着重强调热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用.【期刊名称】《成都大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(036)004【总页数】5页(P369-372,381)【关键词】热熔挤出技术;固体分散体;无定型化;结晶;增溶【作者】张彩丽;李晓琴;张亦斌;邓盛齐【作者单位】成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052【正文语种】中文【中图分类】R943根据药物在水中的溶解度和肠道内渗透性的不同，生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification system,BCS)把药物分为4类[1]，其中，BCS II类药物指渗透性能较好、溶解性能较差的一类药物，所以提高BCS Ⅱ类药物的生物利用度只需增加其溶解性能.许多药理活性很高的药物，由于其难溶性特点常常限制了它们的使用，如何提高难溶性药物的溶解性能给药剂学研究带来了巨大的挑战[2].目前，常用的增加药物溶解性能的方法有合成水溶性先导化合物、加入增溶剂、制备磷脂复合物、制备固体分散体、制备环糊精包合物或脂质体等.但是，因其制备过程的复杂和有机溶剂的使用却常常限制了它们在工业化生产中的应用. 热熔挤出(hot-melt extrusion，HME)技术，是指在一个轴向空间内连续设置多个操作单元，使多组分物料在经过此空间的过程中粒径不断减小，同时彼此间进行空间位置的对称互换和渗透，最终实现分子水平混合的技术.作为一种可连续操作的工业化大生产技术，HME技术被广泛用于提高难溶药物的溶解性能、增加药物的稳定性及掩盖药物的不良气味等方面.HME技术因制备工艺简单、自动化程度较高和不需要有机溶剂的加入等优势，使得其被广泛用于提高药物的溶解性能，其具体的增溶方式主要体现在降低药物粒径、使用水溶性载体、制备固体分散体等方面. 目前，除药物微粉化技术和喷雾干燥技术等常用的降低粒径的方法外，HME技术在降低药物粒径方面也有明显优势.HME技术通过物料输送、熔融、剪切、混合、熔体输送和挤出成型等[3]多个单元的操作，在高温熔融和强剪切力的作用下，使多组分物料的粒径不断减小，同时彼此间进行对称互换和渗透，从而达到分子水平的充分混合，在降低粒径的同时增加了固体药物的表面积，从而大大增加了其溶解度.例如，Patil等[4]通过HME技术和高压均质(high pressure homogenization,HPH)技术相结合，制备了难溶性药物非诺贝特的固体脂质纳米粒，透射电镜结果显示，所得固体脂质纳米粒的粒径可以小于200 nm，对利用HME-HPH法制备的FBT固体脂质纳米粒、粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂进行溶出度考查结果显示，在5 h内，FBT固体脂质纳米粒释放达92%～93%，粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂的释放量为45%～60%.此外，药代动力学研究结果显示，与粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂相比，FBT固体脂质纳米粒的吸收速率中，Cmax、Tmax和AUC0～24 h有统计学意义上的增大.HME技术中常用的水溶性载体有：聚维酮类(PVP类)、聚丙烯酸树脂类、纤维素类、聚乙二醇类(PEG类)和表面活性剂类，主要作为增溶剂、助溶剂和增塑剂使用[5].水溶性载体增溶原理为：药物高度分散在水溶性载体中而被载体材料包裹，从而改善药物的润湿性，到达肠道环境后，载体材料快速溶解，随后药物因润湿而快速溶出；水溶性载体材料有抑制药物晶核形成和长大的作用，使药物以无定型状态高度分散于载体材料内，保证了药物的高度分散，使药物的溶出加快，吸收速率增加.由于HME技术对药物的热稳定性和热塑性等要求较高，因此除具有适宜的物理化学性质和稳定性外，载体与药物必须具有良好的相容性，且载体的玻璃转变温度应低于药物的热降解温度.朱丽等[6]在利用HME技术制备泊沙康唑固体分散体的实验中，筛选了HPMC、PEG6000、Kolindon VA64、Eudragit L100和Soluplus 等备选载体，发现Kolindon VA64和Eudragit L100联合用药与药物泊沙康唑的相容性最好，且能显著提高BCS II类药物泊沙康唑的溶出度.高显峰等[7]采用同向双螺杆HME技术备了硝苯地平固体分散体，以丙烯酸树脂IV号、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、高取代羟丙基纤维素(H-HPC)为载体，考察了不同载体挤出物在不同介质中的累积溶出度，结果表明，利用HME技术制备的固体分散体均能显著提高硝苯地平的溶出度，其中以HPMCAS在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度最好.Krier等[8]在利用热熔挤出技术制备伊曲康唑环糊精包合物的实验中，采用聚乙二醇—醋酸乙烯酯—乙烯己内酰胺接枝共聚物作为水溶性载体，制备的三元复合物能显著提高BCS II类药物伊曲康唑的溶出度及生物利用度.对于不能成盐的非离子化合物，形成无定型固体分散体是改善药物溶解性能的可靠方法之一.在无定型固体分散体中，药物分子排列无序，表面能较大，因而具有较高的溶解性能.在HME过程中，药物分子通过强烈的混合作用溶解在熔融的基质中，熔融物在离开挤出机之后迅速冷却，温度降至玻璃化温度以下，从动力学方面阻止了药物分子重结晶.由于良好的热稳定性和较低的溶解性，伊曲康唑被作为HME的模型药物得到了广泛研究.研究发现，HME技术制备的伊曲康唑-HPMC系统能够提高药物的溶解度[9-10].通过筛选不同的载药量，以伊曲康唑-HPMC(40∶60)为最终载药量进行挤出，其X射线衍射和差示扫描量热法结果显示，挤出物为无定型状态，与简单的物理混合物相比溶出速率显著提高，其临床结果显示，伊曲康唑-HPMC热熔挤出物在健康志愿者体内吸收效果与市售口服胶囊Sporanox存在生物等效性[11].随后的研究结果显示，伊曲康唑与HPMC的热熔挤出物并非是单相系统，而是以药物层和载体层的状态存在，推测可能是挤出物中潜藏的水诱导了相分离，因此也强调了热熔挤出过程中药物与载体相容性的重要性.Frank等[12]制备了镇痛药ABT-102的热熔挤出物，研究发现，ABT-102是低溶解性、高熔点(225 ℃)药物，因此需要一个相容性良好的载体，使其能够在低于熔点的温度下由晶体转变为无定型状态.同时，在实验过程中，发现采用共聚维酮混合物、蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、聚山梨酯80和Aerosil 200作为载体，在107 ℃下热熔挤出，挤出的无定型固体分散体在水中的溶解度是ABT-102晶体的200倍.对水中的分散物进行研究结果显示，ABT-102形成了纳米聚集体和载体胶束，因而显著的增大了药物的溶解度[13].无定型化通常作为提高药物水溶性和溶出速度的方式，但是常规的无定型制剂具有较差的稳定性，导致其在存放过程中药物分子的重结晶现象时有发生[14].近年来，共无定型化作为无定型化的替代品已引起科研人员的广泛关注.在共无定型化中，药物通过使用至少一种低分子量化合物而稳定存在其无定形状态中，旨在克服无定型制剂的不足之处，如由于药物在载体中有限的溶解度而导致的载药量太低问题.目前，制备共无定型的方法有，喷雾干燥技术和热熔挤出技术等.例如，Lenz等[15]通过可连续化操作的HME技术，以共聚维酮为载体，制备了吲哚美辛-精氨酸的共无定型体系，其与只有共聚维酮或精氨酸的制剂相比，溶解性能显著提高. 与无定型固体分散体相比，结晶型固体分散体为没有重结晶问题的热力学稳定体系，药物和载体之间强烈的混合作用和高度的分散作用改善了化合物的润湿性和溶解速率，从而促进了药物的口服吸收[16].Thommes等[17]研究了用于制备结晶型固体分散体的结晶型载体，以与药物不相容的甘露醇为载体，制备了载药量为50%灰黄霉素、苯妥英钠和螺内酯的热熔挤出物，并通过调整过程温度和剪切力制备了粒径减小的结晶型药物混悬物.DSC和XRD结果显示，混合物的组成中缺少了共晶体，但是溶出度却显著提高.在加速加湿3个月的储存条件下，溶出曲线依旧提高. 药物共晶，是指药物分子与其他离子或分子以氢键、π键堆积作用、范德华力等非共价键形式相结合在同一晶格中，药物与共结晶形成物在室温下为固体，药物共结晶能够提高不能成盐的非离子型药物分子的溶出度[18-20].目前，HME技术被作为可以连续生产共结晶型固体分散体的技术而受到广泛研究.固体晶体混悬液为共结晶的一种形式，是指晶体药物悬浮在另一种结晶载体的基质中而形成的稳定制剂.与传统的固体分散体不同，固体晶体混悬液不存在无定型相，因此具有高度的物理化学稳定性.通过HME工艺，高亲水性结晶载体的熔融物可溶解系统内的不溶性药物，并形成药物的晶体混悬剂，与通过热熔挤出形成的其他类型的药物相比，具有更快地溶解速率[16,20].固体晶体混悬液方法增大溶出速率的原理为：药物分散于高水溶性的结晶载体后，粒径的降低和润湿性的改善增大了药物的溶解度.Pawar等[21]，以甘露醇和木糖醇为结晶载体，制备了依法韦仑的固体晶体混悬液，通过SEM、DSC和热阶段显微镜对固体晶体混悬液的物理化学性质进行表征，证实其为晶体状态.固体晶体混悬液制剂与简单的物理混合物相比，其溶解度增大81倍，溶出速率增大4.1倍，从加速实验可以推断，固体晶体混悬液的稳定性可以长达1年.由于HME技术具有可连续化操作、减少粉尘、挤出效率高、无有机溶剂及无需加热干燥等优势，在提高难溶性药物溶出度、增加药物稳定性与掩盖药物不良气味等方面得到广泛应用，具体可用于速释制剂、缓释制剂、肠溶制剂和经皮给药制剂的制备.虽然HME技术要求所制备的药物具有一定的热稳定性和热塑性，但是一些热稳定性差的药物也可通过加入增塑剂等方法进行热熔挤出[22].目前，HME技术在提高药物溶解性能方面逐渐显现出巨大优势，已经有多种创新药物经FDA批准上市(见表1).在药物的制剂研究中，溶解度和溶出度关系密切，药物溶解度越大，溶出速度就越快，溶解度越小，溶出速度就越慢，因此，提高溶解度对于提高药物的溶出度及生物利用度有着重要的意义.HME技术中，药物与载体在熔融状态下充分混合，不仅可以通过降低粒径的方式增大药物的溶解性能，还可以通过生成无定型和共无定型固体分散体、结晶和共结晶型固体分散体等改变药物晶型的方式增溶，可以在同一台设备上混合、熔融和挤出成型的优势，使HME技术广泛用于制备片剂、胶囊剂、微丸、植入剂、固体分散体等多种剂型.目前，已经有越来越多应用HME技术的药物经相关机构批准上市.同时，随着中药基础研究的不断深入，大量溶解度小或味道差的活性物质的制剂在临床应用中受到限制，如黄连素、灯盏花素、紫杉醇、青蒿素等，如果HME技术能够成功应用于这些中药活性物质，将提高中药制剂的可控性和顺应性，并推动中药制剂的国际化.但是，由于热熔挤出技术对药物的热稳定性和热塑性要求较高，实现工业化生产仍需要做大量的理论与实验研究.【相关文献】[1]Amidon 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![热熔挤出技术提高水飞蓟素溶出度的初步研究[1]](https://img.taocdn.com/s1/m/37f22c4d852458fb770b562c.png)
热熔挤出技术的发展历史热熔挤出技术是一种常用的塑料加工方法，它的发展历史可以追溯到20世纪初。
以下是热熔挤出技术的主要里程碑和发展阶段：1. 19世纪末：最早的挤出机问世。
在19世纪末，人们开始尝试使用手动操作的挤出机将橡胶材料挤出成型。
2. 1935年：首台现代化挤出机的诞生。
美国机械工程师Paul Troester成功地发明了第一台现代化挤出机，并开始将该技术应用于橡胶和塑料的生产中。
3. 1940年代-1950年代：热熔挤出技术的广泛应用。
随着塑料工业的快速发展，热熔挤出技术逐渐成为主流的塑料加工方法。
在这一时期，挤出机的结构和设计不断改进，使得挤出速度和精度有了显著提升。
4. 1960年代：单螺杆挤出机的引入。
单螺杆挤出机的出现使得热熔挤出技术更加高效和可控。
这种挤出机通过螺杆的旋转和加热筒的加热，将塑料材料熔化后挤出成型。
5. 1970年代-1980年代：多层挤出技术的发展。
为了生产更复杂的塑料制品，人们开始研究和应用多层挤出技术。
这种技术可以通过控制不同层次的塑料材料挤出厚度和比例，实现具有不同性能要求的复合材料的生产。
6. 1990年代至今：高速、高精度挤出技术的发展。
随着电子技术和自动化技术的进步，热熔挤出技术在速度和精度方面得到了显著提升。
现代的挤出机配备了先进的控制系统和传感器，可以实现更高效、更稳定的生产过程。
总体而言，热熔挤出技术的发展历史经历了从手动操作到自动化控制的演进，从单一材料挤出到多层复合材料挤出的拓展。
随着科学技术的不断进步，热熔挤出技术将继续发展，为塑料制品的生产提供更高效、更可持续的解决方案。
热熔挤出技术原理 嘿，朋友们！今天咱来聊聊热熔挤出技术原理呀。 你看啊，热熔挤出就好像是一个神奇的魔法过程。想象一下，各种材料就像一群调皮的小精灵，被一股神秘的力量推动着，在一个特定的通道里挤来挤去。这通道呢，就像是一条魔法隧道，小精灵们在里面经历着各种奇妙的变化。
这些材料原本可能是互不相关的，但在热熔挤出的过程中，它们被加热到一定温度，变得软软的，就像被施了魔法一样。然后呢，它们被强大的压力推着往前走，就好像在进行一场激烈的赛跑。在这个过程中，它们相互融合、相互作用，最后变成了一个全新的东西。
这就好比我们做饭呀，把各种食材放在锅里一起煮，最后煮出一道美味的菜肴。只不过热熔挤出这个“大厨”更加厉害，它能把各种不同性质的材料完美地融合在一起。
你说神奇不神奇？而且啊，这个技术可牛了！它能让原本很难加工的材料变得容易处理，就像给它们施了魔法一样。它还能改善材料的性能，让它们变得更加强大、更加耐用。
比如说，有一种材料原本很脆，容易断裂，但是经过热熔挤出的魔法加持后，它就变得坚韧无比，就像钢铁侠穿上了他的超级铠甲一样！这可不是开玩笑哦，这是实实在在的技术突破。 还有啊，热熔挤出还能让我们制造出各种形状奇特的东西。就像我们小时候玩的泥巴，可以捏出各种各样的形状。只不过热熔挤出玩的不是泥巴，而是高科技材料！
你想想，我们可以用它制造出各种复杂的零件，用于各种高科技产品中。这难道不是很厉害吗？这就好像我们拥有了一个超级工厂，可以生产出任何我们想要的东西。
总之，热熔挤出技术原理真的是太神奇、太重要了！它就像一把神奇的钥匙，打开了无数的可能性之门。它让我们的生活变得更加丰富多彩，让我们的科技更加先进发达。难道我们不应该为这样的技术点赞吗？难道我们不应该好好研究它、利用它吗？我相信，随着我们对热熔挤出技术的不断深入了解和应用，我们的未来一定会更加美好！
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热熔挤出工艺的制剂
热熔挤出工艺是一种常见的无定形固体分散体（ASD）的制剂技术，具有连续化、生产效率高、能耗低，环境友好等优点，可以满足多种难溶药物制剂的制备需求。
在热熔挤出制备过程中，药物与热塑性聚合物载体及其他辅料预混后填料于单螺杆或双螺杆挤出机中，旋转的螺杆推动物理混合物进一步挤压，同时挤出机夹层施以高温加热。
在强烈的热力与剪切力的作用下，药物与辅料达到良好的相容性，由进料口的多相状态转化为出料处的单相状态，并通过出口模孔挤出。
挤出后成型的中间体经后处理可制备成不同固体制剂，包括片剂、胶囊、膜剂、丹剂及颗粒剂等，可广泛应用在诸如提高难溶性药物的生物利用度、掩味及获得药物控释等剂型的生产中。
如需更多关于热熔挤出工艺制剂的信息，建议咨询药剂师或查阅相关文献资料。
本文共9页 第1页 热熔挤出技术处方设计与典型高聚物在热熔挤出技术中的应用
（HME formulation development and the typical
polymer use in Hot Melt Extrusion） [摘要] 近一个世纪以来热熔挤出技术一直是在塑料、橡胶、食品行业广泛运用的加工技术之一；现在，它又被广泛运用于制药领域，比如颗粒剂、冲剂、片剂、栓剂、植入剂、透皮系统和眼科插入等<1>。需要实现这一技术，热熔挤出机是必不可少的设备，尤其是在混合不同的物质时，双螺杆挤出机几乎做到了完美。这篇文章主要介绍了热熔挤出技术处方的设计所遵循的原理、高聚物的作用以及处方筛选的两个重要原则，同时也详细介绍了三种典型高聚物（聚乙烯氧化物、乙基纤维素，羟丙甲纤维素）在热熔挤出技术中的应用与优势。 [关键词] 热熔挤出技术 处方设计 高聚物
Key words: hot—melt extrusion technique、formulation development、
polymer。 概述： 18世纪末期JosephBrama为了生产铅管发明了挤出工艺。一直到19世纪中
期，热熔挤出技术才开始应用于塑料工业，它首次用于电线的绝缘聚合物涂层的生产。如今热熔挤出技术不仅广泛用于聚合物制品的生产，而且也用于聚合物本身的生产与混合中。目前包括塑料袋、塑料布及塑料管等在内的超过半数的塑料制品的生产都采用了这项工艺。后来，这种技术也慢慢的在制药领域兴起，并且逐步成为不可或缺的一门技术，现在人们都用热熔挤出技术制备颗粒、缓释片剂、透皮和透黏膜的药物转运系统等。为什么现在人们都比较青睐这种技术呢？原因主要是因为和过去传统的生产工艺相比，热熔挤出技术主要有以下优势：<2> 1.提高难溶药物溶出度 2.植被缓释制剂有优势 3. 制备胃肠释放剂定位准确 4.改善辅料可压性 5.切片工艺实现一步到位 6. 为制备微丸开辟新径 这么多的优点克服了以前制药行业的许多难题，似乎给这个领域带来了一个新的春天，下面本文将会从热熔挤出技术的处方设计中药物载体与载体的几个重要因数来介绍这种技术在进行处方设计时需要知道的知识，并且以三种典型的高聚物为例，详细说明高聚物在这个技术中的应用。 一：热熔挤出技术处方的设计 本文共9页 第2页
热熔挤出技术的处方由药物、高分子和功能性辅料组成，以上组分在受热的过程中需要具备一定的物理和化学稳定性。当某些组分对热不稳定时，可以加入增塑剂，以降低高分子的熔点、操作温度和所需提供的剪切力，常用的增塑剂有PEG类和柠檬酸酯类。 药物在载体中的高度分散，与载体的紧密结合，或与载体形成氢键，对药物溶出度的提高起着至关重要的作用，这就要求药物在热熔状态与载体具有良好的相容性，形成均匀黏流体或真液体，固化后形成稳定的固态溶液，在放置过程中，需要找到合适的参数，来预测药物和载体的相容性。 溶解度参数(solubilityparameter)是反映物质基本结构信息的参数，表征了同种分子间的内聚能，包含了偶极力、色散力和氢键对内聚能的贡献之和，物质的结构和性质之间存在着必然的联系，在物质溶解过程中，溶质和溶剂的溶解度参数越接近，溶解能力越强，溶液的均一性和溶质的分散性越好。当药物和载体熔为液态后，有一个互相溶解的过程，药物相当于溶质，载体相当于溶剂，也存在着类似的规律。 Forster等研究发现，当药物和载体的溶解度参数之差小于2MPa时，两者容易混溶，大于10MPa时，不能混溶，介于两者之间时，部分混溶。Crowley等以酮洛芬和愈甘醚为模型药物，聚氧乙烯为载体，用热熔挤出操作验证了Forster等的结论。<3> 溶解度参数有多种测定方法，在处方筛选中，为提高效率，可以采用其中较为简单的化学基团贡献法计算出药物和各种载体的溶解度参数，并作差，选取差值在2MPa以内的高分子作载体。 高分子的作用是辅助药物成型，同时赋予药物速释、缓释和肠溶等特性，在具备热塑性的前提下，可以根据制剂的用途，对其进行选择。目前，已经应用到热熔挤出技术中的高分子包括聚维酮(PVP)、聚氧乙稀(PEO)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)、乙烯一醋酸乙烯共聚物(EVA)、丙烯酸树脂(Eudragit)系列，纤维素衍生物，如羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)，淀粉及其衍生物，蜡类等。功能性辅料与传统制剂相同，可以是骨架释放调速剂、润滑剂、填充剂、抗氧剂、遮光剂等 在热熔挤出技术处方开发过程中，高聚物的选择是一个至关重要的因素，好的高聚物的选择在挤出机中有利于处理。许多商业、医药级聚合物都可以用于热熔挤出技术的处方中，当在处方中选择一种高聚物时，原料的加工条件和加工品质都应该需要考虑。例如，通常是在流变性能和热性能的基础上来选择被挤压材料的加工条件。选择条件是必须产生一个可接受的熔体粘度进行处理，但是他们不能导致任何原料的降解。扭矩传感器，熔体压力，驱动电机的电流是溶解粘度的间接措施。 熔点或玻璃化转变温度相近是处方筛选的又一重要原则，这样可以保证药物和载体同步处于熔体态、便于剪切、混合和挤压，如果两者的熔融或软化温度相差较大，会出现如下情况：（1）载体熔点高于药物，但在药物的热分解温度之下，此时可将操作温度设在载体熔点附近，保证药物或载体处于熔融或软化状态，药物分子由于较小的分子体积，会进入到高分子链间，形成单相状态。（2）载体熔点高于药物，同时在药物的热分解温度之上，此时需要加入一定量的增塑剂来大幅度降低载体的玻璃化转变温度，如果药物和载体的相容性好，结果中存在相似官能团，则熔化物本身可以作为增塑剂，降低载体是的玻璃化转变温度。（3）药物的熔点高于载体，此时将操作温度设定在药物的熔点附近，保证两者都处于熔融或者软化态。（4）药物为有效成份含量较低的中药或天然提取物，杂质成分多，没有明显的熔点，在受热时没有熔融或者软化态，此时应该将载体更换为结晶性高分子，即受热能够熔化为液体的高分子，如poloxamer188,这样载体溶化后，可以作为溶剂将药物溶解于其中，形成单相状态。<4> 本文共9页 第3页
二：聚乙烯氧化物、乙基纤维素，羟丙甲纤维素，在热熔挤出技术中的应用 <1>聚乙烯氧化物的应用<5> 聚乙烯氧化物是一种白色能自由流动的亲水性粉末，它是一种分子量在10万到700万的高聚物，目前常常被运用与制药行业，比如控释，固体剂量基质系统，头皮给药系统等。在热熔挤出技术中聚乙烯高聚物是一个理想的选择，因为它有着广泛的加工窗口，凭借着较高的分子量，它的结晶熔炼点可达零下70摄氏度。即使没有增塑剂，聚乙烯氧化物依然可以在操作温度高于其熔点的加工过程中被挤出，热解重量分析法的数据表明聚乙烯氧化物直到零下350摄氏度的时候才会表现出重量减少（图1）
图 1 由聚乙烯氧化物的特性可知，与传统的制药工艺相比，现在在热熔挤出技术中使用聚乙烯氧化物的优势是制粒和直接压片。在热熔挤出技术中使用它制剂可以允许干法工艺和降低加工步骤，而且不需要压缩，可能实现一个连续高效的运作。研究表明：使用聚乙二醇３３５０作为增塑剂时可以将聚乙烯氧化物和CPM挤压。并且CPM可以在分子水平上分散在聚乙烯氧化物中并且形成一个没有聚乙烯氧化物的固溶体<8>。聚乙二醇也常常用来加到制剂中防止聚乙烯氧化物降解，她也可以被用来调试药物释放。加入聚乙二醇也可以增加CPM在挤压骨架片中的释放速率。 <2>乙基纤维素的使用 乙基纤维素是一种疏水乙醚纤维素，在制药领域她现在被用于活性物质的微胶囊，溶剂和挤压造粒，片剂滚边及作为控释片和珠子涂层。乙基纤维素可以提高各种分子量，它的玻璃化温度是129—133摄氏度，晶体熔点是零下180摄氏度。乙基纤维素在挤压工艺中是一个很好的选择，因为他表现出来的热塑性能高于其玻璃砖化温度而低于其降解温度<6>。 为了降低高聚物的玻璃化温度最常用的方法是在其中加入增塑剂，因此可以允许在低温下进行处理。有些药物自身可以作为增塑剂，因此在药物制剂过程中可以不需要重新加入增塑剂。例如，研究发现含有布洛芬和乙基纤维素的挤压薄膜的玻璃化温度比只含有乙基纤维素的薄膜还要低。这些薄膜都可以在实验室里的同向旋转的双螺杆挤出机中制得。研究者还把其磨成粉末然后进行热分析，结果是增加布洛芬的量可以降低玻璃化温度。另外一个实验是在乙基纤维素和布洛芬微基质中加入亲水性的赋形剂，羟丙甲纤维素，黄原胶。结论是用热熔挤出技术生产的微基质与市场上买到的产品相比具有较为恒定的药物吸收模式。研究者生产这种微基质运用了实验室用的同向旋转装置和有3毫米圆柱拉模的双螺杆挤出机。手工切成的挤出片长2毫米。 <3>羟丙甲纤维素的使用 本文共9页 第4页
羟丙基甲基纤维素（化学式如图2）具有亲水性的纤维素醚，在冷水中溶胀成澄清或微浊的胶体溶液。水溶液具有表面活性，透明度高、性能稳定。溶解度随粘度而变化，粘度越低，溶解度越大，不同规格的羟丙基甲基纤维素其性质有一定差异，它在水中溶解不受PH值影响。 在制药行业，它常被用于控释基质、药片镀膜加工、粘合剂制粒等。羟丙级甲基纤维素的玻璃化温度是160—210摄氏度，这意味着如果依靠其他代替物其降解温度超过250摄氏度<6>。因为其较高的玻璃化温度和较低的降解温度，所以在热熔挤出技术中其使用范围还不是很广泛。为了扩大其使用范围，一种方法是只有像两位学者说的那样在制剂过程结合大量的塑化剂，并且使用增塑剂的重量至少是30%的挤压基质配方。 乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素在传输药品是可以有一种独特的方式结合起来，这种剂型的其中之一是使用乙基纤维素做外管、然后单独准备一个羟丙级甲基纤维素的核心。<7> 这个乙基纤维素管道利用热熔挤出技术在实验室里的同向旋转机中插入一个金属环形模管道生产出来的，其核心是手动制作通过加热组件直到熔化，其次是同质化。然后核心材料手动输入管道。这项研究的目的是消出有时会在羟丙级甲基纤维素基质片剂中发生的突然爆破的影响。研究者发现对于同样的粘度的羟丙级甲基纤维素，在释放速率上没有区别，尽管如此，如果用甲基纤维素代替羟丙级甲基纤维素，结果是使释放速率变快了。
总结 高聚物的选择与熔点或玻璃化转变温度是否相近是热熔挤出技术处方设计的两个重要因数，只要把这两个因数考虑周全，我相信一定可以设计出最适合的处方。现在许多已出版的实例都已经描述了在利用热熔挤出技术进行药物制剂时，聚乙烯氧化物、乙基纤维素、羟丙级甲基纤维素的无比优越的作业，这些高聚物的特殊性可以让热熔挤出技术在制药行业变得更加广泛。
前景展望 尽管热熔挤出是制药行业中一项相对较新的技术，但该技术已经引起了广泛关注，并用于改良许多不同剂型和体系的生产。<9>热熔挤出技术目前已成为国外制备固体分散体的主导技术 。由于其技术原理与很多制剂方法存在着相通性，又在其他行业应用了多年，积累了大量的经验，因此，具有广阔的开发前景。随着研究的深入进行，相信其应用方面会进一步扩大。同时，热熔挤出技术中人与药物接触少，自动化程度高，过渡到制剂行业中后，相信其GMP改造也会较快地。
