热熔挤出法制备联苯双酯固体分散体的工艺

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固体分散剂的制备方法
固体分散剂的制备方法有多种，以下是其中几种常用的方法：
1. 熔融法：将药物与载体材料混合熔融后迅速冷却成固体，再将该固体在一定温度下放置成为易碎物，例如滴丸。

该法适合对热稳定的药物和难溶于有机溶剂、熔点低的载体材料（如PEG、枸橼酸、糖等）。

热熔挤出法是目前工业化生产的适用技术。

2. 溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）：将药物与载体共同容解在有机溶剂中，蒸发除去溶剂后，药物与载体同时析出，干燥即得。

主要适用于熔点较高的或对热不够稳定的药物和载体的固体分散物的制备。

3. 溶剂-熔融法：将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去溶剂，冷却固化而得。

本法适用于液态药物如鱼肝油，维生素A、D、E 等。

4. 溶补-喷雾（冷冻）干燥法：将药物和载体共溶干活当的溶剂中，以喷雾干燥法或冷冻干燥法制备固体分散物的方法。

适用干对热不稳定的药物。

5. 研磨法：将药物与较大比列的载体材料混合并强力持久地研磨定时问制备而得。

常用材料有微晶红维素、乳糖、PVP类、PEG关等。

请注意，以上每种方法都有其适用范围和限制，制备固体分散剂时需要根据具体的药物和载体材料选择合适的方法。

同时，制备过程中的温度、时间、溶剂选择等参数也需要进行优化，以确保最终产品的质量和稳定性。

基于热熔挤出技术的口服固体制剂的研究热熔挤出技术(HME)是一种新型的药物制剂技术,该技术实现了在一台设备上混合、熔融和成型制品,具有工序少、能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产的特点,在制备缓释和速释固体分散体制剂方面存在独特的优势,如对环境友好、不存在有机溶剂残留、药物适用范围宽、药物体系受热时间短、可达到高度分散等优势。

本文应用热熔挤出技术分别制备了布洛芬缓释制剂、益心酮缓释制剂,以及吲哚美辛速释胶囊。

采用热熔挤出技术,分别以PEO、EC和HPMC为主要骨架材料制备布洛芬缓释制剂。

释放试验结果表明,这三种材料对药物均具有明显缓释作用,但过于缓慢,药物释放速度排序为：HPMC>PEO>EC。

调整处方,以半量MCC替代HPMC后,可加速IBP的释放,12h时药物释放提高17%,2h、6h和12h时药物累积释放分别为23%、60%和90%；当处方中的PEO分别以半量MCC、L-HPC和琼脂替代后,均可加快IBP的释放,但黄原胶的加入却使药物释放速率降低；而对于EC骨架,加入黄原胶后,药物释放加快。

由差式扫描量热图谱中热熔挤出药物的布洛芬相对峰面积降低、电镜扫描图片布洛芬热熔挤出制剂与相应压制片剂相比具有更为致密的横截面的结果,可间接说明药物在热熔挤出制剂中比在直接压制片剂中具有更高的分散性；高效液相测定结果显示药物挤出前后没有出现新的杂质峰、含量几乎未变,提示布洛芬在热熔挤出过程稳定。

采用热熔挤出技术制备的吲哚美辛速释胶囊,其药物溶出速率要优于相应物理混合物胶囊和吲哚美辛纯药胶囊,且不同的辅料对药物溶出速率的影响不同,在该实验中以PEG-10000/PVP-k30/F-68/IDM=1:1:1:1的系统中吲哚美辛的溶出速率最快,热熔挤出制剂胶囊相对于物理混合物胶囊,在10、45min时药物溶出速率均提高了10%以上,即热熔挤出药物在溶出过程中始终保持较高的溶出速率。

热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用张彩丽;李晓琴;张亦斌;邓盛齐【摘要】热熔挤出技术作为一种可连续操作的工业化大生产技术,在过去的十几年间被广泛用于药剂学领域,如用于提高难溶药物的溶解性能、增加药物的稳定性、掩盖药物的不良气味等方面,也用于速释制剂、缓释制剂、局部植入制剂的制备.目前,热熔挤出技术已经成功地应用于提高难溶性药物的溶解度∕溶出度上,根据难溶性药物的物理化学性质,热熔挤出技术提高溶解性能的机理主要为,降低粒径、使用水溶性载体、制备无定型或共无定型化固体分散体、制备结晶或共结晶型固体分散体等.就热熔挤出技术应用于提高药物溶解性能进行了综述,着重强调热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用.【期刊名称】《成都大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(036)004【总页数】5页(P369-372,381)【关键词】热熔挤出技术;固体分散体;无定型化;结晶;增溶【作者】张彩丽;李晓琴;张亦斌;邓盛齐【作者单位】成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052【正文语种】中文【中图分类】R943根据药物在水中的溶解度和肠道内渗透性的不同，生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification system,BCS)把药物分为4类[1]，其中，BCS II类药物指渗透性能较好、溶解性能较差的一类药物，所以提高BCS Ⅱ类药物的生物利用度只需增加其溶解性能.许多药理活性很高的药物，由于其难溶性特点常常限制了它们的使用，如何提高难溶性药物的溶解性能给药剂学研究带来了巨大的挑战[2].目前，常用的增加药物溶解性能的方法有合成水溶性先导化合物、加入增溶剂、制备磷脂复合物、制备固体分散体、制备环糊精包合物或脂质体等.但是，因其制备过程的复杂和有机溶剂的使用却常常限制了它们在工业化生产中的应用. 热熔挤出(hot-melt extrusion，HME)技术，是指在一个轴向空间内连续设置多个操作单元，使多组分物料在经过此空间的过程中粒径不断减小，同时彼此间进行空间位置的对称互换和渗透，最终实现分子水平混合的技术.作为一种可连续操作的工业化大生产技术，HME技术被广泛用于提高难溶药物的溶解性能、增加药物的稳定性及掩盖药物的不良气味等方面.HME技术因制备工艺简单、自动化程度较高和不需要有机溶剂的加入等优势，使得其被广泛用于提高药物的溶解性能，其具体的增溶方式主要体现在降低药物粒径、使用水溶性载体、制备固体分散体等方面. 目前，除药物微粉化技术和喷雾干燥技术等常用的降低粒径的方法外，HME技术在降低药物粒径方面也有明显优势.HME技术通过物料输送、熔融、剪切、混合、熔体输送和挤出成型等[3]多个单元的操作，在高温熔融和强剪切力的作用下，使多组分物料的粒径不断减小，同时彼此间进行对称互换和渗透，从而达到分子水平的充分混合，在降低粒径的同时增加了固体药物的表面积，从而大大增加了其溶解度.例如，Patil等[4]通过HME技术和高压均质(high pressure homogenization,HPH)技术相结合，制备了难溶性药物非诺贝特的固体脂质纳米粒，透射电镜结果显示，所得固体脂质纳米粒的粒径可以小于200 nm，对利用HME-HPH法制备的FBT固体脂质纳米粒、粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂进行溶出度考查结果显示，在5 h内，FBT固体脂质纳米粒释放达92%～93%，粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂的释放量为45%～60%.此外，药代动力学研究结果显示，与粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂相比，FBT固体脂质纳米粒的吸收速率中，Cmax、Tmax和AUC0～24 h有统计学意义上的增大.HME技术中常用的水溶性载体有：聚维酮类(PVP类)、聚丙烯酸树脂类、纤维素类、聚乙二醇类(PEG类)和表面活性剂类，主要作为增溶剂、助溶剂和增塑剂使用[5].水溶性载体增溶原理为：药物高度分散在水溶性载体中而被载体材料包裹，从而改善药物的润湿性，到达肠道环境后，载体材料快速溶解，随后药物因润湿而快速溶出；水溶性载体材料有抑制药物晶核形成和长大的作用，使药物以无定型状态高度分散于载体材料内，保证了药物的高度分散，使药物的溶出加快，吸收速率增加.由于HME技术对药物的热稳定性和热塑性等要求较高，因此除具有适宜的物理化学性质和稳定性外，载体与药物必须具有良好的相容性，且载体的玻璃转变温度应低于药物的热降解温度.朱丽等[6]在利用HME技术制备泊沙康唑固体分散体的实验中，筛选了HPMC、PEG6000、Kolindon VA64、Eudragit L100和Soluplus 等备选载体，发现Kolindon VA64和Eudragit L100联合用药与药物泊沙康唑的相容性最好，且能显著提高BCS II类药物泊沙康唑的溶出度.高显峰等[7]采用同向双螺杆HME技术备了硝苯地平固体分散体，以丙烯酸树脂IV号、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、高取代羟丙基纤维素(H-HPC)为载体，考察了不同载体挤出物在不同介质中的累积溶出度，结果表明，利用HME技术制备的固体分散体均能显著提高硝苯地平的溶出度，其中以HPMCAS在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度最好.Krier等[8]在利用热熔挤出技术制备伊曲康唑环糊精包合物的实验中，采用聚乙二醇—醋酸乙烯酯—乙烯己内酰胺接枝共聚物作为水溶性载体，制备的三元复合物能显著提高BCS II类药物伊曲康唑的溶出度及生物利用度.对于不能成盐的非离子化合物，形成无定型固体分散体是改善药物溶解性能的可靠方法之一.在无定型固体分散体中，药物分子排列无序，表面能较大，因而具有较高的溶解性能.在HME过程中，药物分子通过强烈的混合作用溶解在熔融的基质中，熔融物在离开挤出机之后迅速冷却，温度降至玻璃化温度以下，从动力学方面阻止了药物分子重结晶.由于良好的热稳定性和较低的溶解性，伊曲康唑被作为HME的模型药物得到了广泛研究.研究发现，HME技术制备的伊曲康唑-HPMC系统能够提高药物的溶解度[9-10].通过筛选不同的载药量，以伊曲康唑-HPMC(40∶60)为最终载药量进行挤出，其X射线衍射和差示扫描量热法结果显示，挤出物为无定型状态，与简单的物理混合物相比溶出速率显著提高，其临床结果显示，伊曲康唑-HPMC热熔挤出物在健康志愿者体内吸收效果与市售口服胶囊Sporanox存在生物等效性[11].随后的研究结果显示，伊曲康唑与HPMC的热熔挤出物并非是单相系统，而是以药物层和载体层的状态存在，推测可能是挤出物中潜藏的水诱导了相分离，因此也强调了热熔挤出过程中药物与载体相容性的重要性.Frank等[12]制备了镇痛药ABT-102的热熔挤出物，研究发现，ABT-102是低溶解性、高熔点(225 ℃)药物，因此需要一个相容性良好的载体，使其能够在低于熔点的温度下由晶体转变为无定型状态.同时，在实验过程中，发现采用共聚维酮混合物、蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、聚山梨酯80和Aerosil 200作为载体，在107 ℃下热熔挤出，挤出的无定型固体分散体在水中的溶解度是ABT-102晶体的200倍.对水中的分散物进行研究结果显示，ABT-102形成了纳米聚集体和载体胶束，因而显著的增大了药物的溶解度[13].无定型化通常作为提高药物水溶性和溶出速度的方式，但是常规的无定型制剂具有较差的稳定性，导致其在存放过程中药物分子的重结晶现象时有发生[14].近年来，共无定型化作为无定型化的替代品已引起科研人员的广泛关注.在共无定型化中，药物通过使用至少一种低分子量化合物而稳定存在其无定形状态中，旨在克服无定型制剂的不足之处，如由于药物在载体中有限的溶解度而导致的载药量太低问题.目前，制备共无定型的方法有，喷雾干燥技术和热熔挤出技术等.例如，Lenz等[15]通过可连续化操作的HME技术，以共聚维酮为载体，制备了吲哚美辛-精氨酸的共无定型体系，其与只有共聚维酮或精氨酸的制剂相比，溶解性能显著提高. 与无定型固体分散体相比，结晶型固体分散体为没有重结晶问题的热力学稳定体系，药物和载体之间强烈的混合作用和高度的分散作用改善了化合物的润湿性和溶解速率，从而促进了药物的口服吸收[16].Thommes等[17]研究了用于制备结晶型固体分散体的结晶型载体，以与药物不相容的甘露醇为载体，制备了载药量为50%灰黄霉素、苯妥英钠和螺内酯的热熔挤出物，并通过调整过程温度和剪切力制备了粒径减小的结晶型药物混悬物.DSC和XRD结果显示，混合物的组成中缺少了共晶体，但是溶出度却显著提高.在加速加湿3个月的储存条件下，溶出曲线依旧提高. 药物共晶，是指药物分子与其他离子或分子以氢键、π键堆积作用、范德华力等非共价键形式相结合在同一晶格中，药物与共结晶形成物在室温下为固体，药物共结晶能够提高不能成盐的非离子型药物分子的溶出度[18-20].目前，HME技术被作为可以连续生产共结晶型固体分散体的技术而受到广泛研究.固体晶体混悬液为共结晶的一种形式，是指晶体药物悬浮在另一种结晶载体的基质中而形成的稳定制剂.与传统的固体分散体不同，固体晶体混悬液不存在无定型相，因此具有高度的物理化学稳定性.通过HME工艺，高亲水性结晶载体的熔融物可溶解系统内的不溶性药物，并形成药物的晶体混悬剂，与通过热熔挤出形成的其他类型的药物相比，具有更快地溶解速率[16,20].固体晶体混悬液方法增大溶出速率的原理为：药物分散于高水溶性的结晶载体后，粒径的降低和润湿性的改善增大了药物的溶解度.Pawar等[21]，以甘露醇和木糖醇为结晶载体，制备了依法韦仑的固体晶体混悬液，通过SEM、DSC和热阶段显微镜对固体晶体混悬液的物理化学性质进行表征，证实其为晶体状态.固体晶体混悬液制剂与简单的物理混合物相比，其溶解度增大81倍，溶出速率增大4.1倍，从加速实验可以推断，固体晶体混悬液的稳定性可以长达1年.由于HME技术具有可连续化操作、减少粉尘、挤出效率高、无有机溶剂及无需加热干燥等优势，在提高难溶性药物溶出度、增加药物稳定性与掩盖药物不良气味等方面得到广泛应用，具体可用于速释制剂、缓释制剂、肠溶制剂和经皮给药制剂的制备.虽然HME技术要求所制备的药物具有一定的热稳定性和热塑性，但是一些热稳定性差的药物也可通过加入增塑剂等方法进行热熔挤出[22].目前，HME技术在提高药物溶解性能方面逐渐显现出巨大优势，已经有多种创新药物经FDA批准上市(见表1).在药物的制剂研究中，溶解度和溶出度关系密切，药物溶解度越大，溶出速度就越快，溶解度越小，溶出速度就越慢，因此，提高溶解度对于提高药物的溶出度及生物利用度有着重要的意义.HME技术中，药物与载体在熔融状态下充分混合，不仅可以通过降低粒径的方式增大药物的溶解性能，还可以通过生成无定型和共无定型固体分散体、结晶和共结晶型固体分散体等改变药物晶型的方式增溶，可以在同一台设备上混合、熔融和挤出成型的优势，使HME技术广泛用于制备片剂、胶囊剂、微丸、植入剂、固体分散体等多种剂型.目前，已经有越来越多应用HME技术的药物经相关机构批准上市.同时，随着中药基础研究的不断深入，大量溶解度小或味道差的活性物质的制剂在临床应用中受到限制，如黄连素、灯盏花素、紫杉醇、青蒿素等，如果HME技术能够成功应用于这些中药活性物质，将提高中药制剂的可控性和顺应性，并推动中药制剂的国际化.但是，由于热熔挤出技术对药物的热稳定性和热塑性要求较高，实现工业化生产仍需要做大量的理论与实验研究.【相关文献】[1]Amidon 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药物热熔挤出技术药物热熔挤出技术是一种将药物材料转化为半固体或固体芯的现代加工技术。

它具有许多优点，例如制备过程简单、稳定、高效和可重复性好等。

因此，越来越多的研究者开始使用药物热熔挤出技术来制备药物半固体或固体制剂。

药物热熔挤出技术的基本原理药物热熔挤出技术是一种基于热塑性材料塑料化和挤出的加工技术。

在热塑性材料的加工过程中，物料通过热作用变得软化，并在挤出机器的压力下被挤出成形。

药物热熔挤出技术常用的设备包括马蹄形挤出机和单螺杆挤出机。

药物材料首先加入挤出机的料斗中，然后通过旋转的螺杆受到压力，同时经过加热和混合，最终形成半固体或固体芯并经过切割形成药片或软胶囊。

药物热熔挤出技术的应用药物热熔挤出技术主要用于制备基于热塑性材料的药物制剂，并在药物快速释放和控制释放方面取得了一系列重要进展。

其主要应用领域包括口服制剂、局部制剂和输液制剂等。

1.口服制剂药物热熔挤出技术可用于制备口服制剂，如片剂、胶囊等。

通过调整制备工艺和材料配方，可以实现快速或缓慢药物释放。

目前大量的临床试验已经证明，药物热熔挤出技术可以显著提高口服制剂的药效和生物利用度。

2.局部制剂药物热熔挤出技术也可用于制备局部制剂，如栓剂、贴剂、眼药水等。

通过调整制备工艺和材料选择，可以实现药物的定向给药和局部缓释，从而提高药物在局部的疗效和安全性。

3.输液制剂药物热熔挤出技术也可以用于制备输液制剂，如注射剂、针剂等。

这种制剂可通过调整制备工艺和材料配方，实现缓慢释放和长效作用，可以广泛应用于抗生素、肿瘤化学疗法、糖尿病治疗等领域。

药物热熔挤出技术的未来发展药物热熔挤出技术已经成为现代药物制剂领域中不可或缺的加工技术之一。

未来，药物热熔挤出技术将朝着更高质量、更高效率和更可控制的方向发展。

并在越来越多的药物制剂中得到广泛应用。

药剂学教学中的难溶性药物制剂问题陈坤;唐娜;王超;李军;李林;张忠钰【摘要】药剂学是制药工程专业核心课程之一,药物尤其是难溶性药物的制剂问题,是整个课程的核心内容之一.传统液体剂型优化设计和以固体分散体、包合物、微粒分散系技术为代表的现代制剂新策略是解决难溶性药物的制剂问题的主要方案.本文结合制药工程专业课堂教学实施,系统总结了解决该问题涉及的相关方法,为药剂学学习和教学研究提供了明确的方向.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2018(046)013【总页数】4页(P118-121)【关键词】药剂学;难溶性药物;教学改革【作者】陈坤;唐娜;王超;李军;李林;张忠钰【作者单位】聊城大学药学院,山东聊城 252000;山东齐都药业有限公司,山东淄博 255400;聊城大学实验管理中心,山东聊城 252000;聊城大学药学院,山东聊城252000;聊城大学药学院,山东聊城 252000;聊城大学药学院,山东聊城 252000【正文语种】中文【中图分类】R94药剂学是研究药物制剂的处方设计、基本理论、质量控制、制备工艺和合理使用等内容的一门综合性应用技术科学[1]，是我校制药工程专业核心课程。

其涉及知识面广，内容零散，同时专业性较强，和生产实践联系密切。

如何将药剂学课程中零散的内容串联成体系，构建出明晰的知识网络结构，以面带点，形成点面结合的教学模式，是摆在教师面前的一道难题。

难溶性药物生物利用度问题是药物制剂过程中面临的瓶颈，其解决策略贯穿整个药剂学课程。

本文拟对教学和教材中涉及该问题的方法作总结性论述。

1 将剂型设计成液体制剂1.1 液体制剂中加入增溶剂、助溶剂或潜溶剂改善溶解性，从而提高难溶性药物的生物利用度增溶剂 (solubilizer)：在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也不能满足临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。

某些难溶性药物在增溶剂的表面活性作用下，在溶剂中溶解度增大，并形成澄清溶液。

探索热熔挤出技术在药物制剂中的应用发布时间：2022-10-28T06:47:11.153Z 来源：《中国科技信息》2022年13期作者：李萍[导读] 热熔挤出技术药品是由功能性辅料和生物活性成分所组成的药品制备,它区别于传统美国制分散体的生产方法在制造技术上,具备了工序较少、不使用溶剂、可连续使用的优点,在临床使用上可以明显提高生物利用率。

李萍正大天晴药业集团股份有限公司江苏省连云港 222062摘要:热熔挤出技术药品是由功能性辅料和生物活性成分所组成的药品制备,它区别于传统美国制分散体的生产方法在制造技术上,具备了工序较少、不使用溶剂、可连续使用的优点,在临床使用上可以明显提高生物利用率。

该文主要以热熔挤出技术为主要对象,并试图研究其在药物制剂应用领域中的实际应用状况。

关键词:热熔挤出技术;药物制剂;应用把化学药剂、增塑剂、聚合物等辅料在熔化状态下混在一起,经规定速度、气压和模具的挤压后形成药品,这项工艺技术即为热熔挤出工艺技术。

热熔挤出工艺技术最先发展于塑料工业,用来生产橡皮、塑料制品以及生产加工食品,而步入了二十世纪末,这项工艺技术又被引入至药物制剂应用领域,作为一种全新的医药创新工艺技术。

现在为止,热挤压工艺技术一直被广泛应用于药片、丸剂、药栓、粒子剂、根植于剂、经皮给药体系、支架和眼部根植于剂等的生产中,在医学应用领域具有非常广阔的使用范围。

一、热熔挤出技术的处方(一)载体载体主要有辅助作用于药物的成型,并可为某些医药制剂具有缓释、速释或快速肠溶等这些药物特殊的特殊功效,但在一般的情况条件下,热消融挤压的载体只需要放置在真空热挤压机腔中就容易成型塑形,在真空挤压成型后载体又很易于凝固。

目前,根据载体材料的水溶性特点可大致分为脂溶解性载体、肠溶性载体和其他难溶性载体。

最广泛常见的一种肠溶性载体医药名称熔点及熔点以下:①羟乙酸膳食纤维素酞酸酯:熔点一百九十二℃:②二羟乙丙基甲基乙酸膳食纤维素酞酸酯:熔点一百五十℃。

热熔挤出法制备固体分散体综述
以「热熔挤出法制备固体分散体综述」为题，在此将研究、介绍热熔挤出法制备固体分散体的过程、操作及其优缺点。

热熔挤出法是一种多功能的机械混合技术，它可以处理多种相容物质，包括固体、液体和气体，它是一种十分广泛应用的机械混合法。

热熔挤出法可以用于制备几乎所有类型的固体分散体，这些分散体通常具有高分散性和一致性。

混合物的粒度和复合物的稳定性也都得到了改善。

热熔挤出法的制备固体分散体的步骤如下：首先，将原料放入混合器，并加入必要的混合液，将混合物搅拌均匀。

接着，将原料放入热熔挤出机，采用适当的挤出参数操作，如温度、挤出压力等，挤出混合物，最后，将挤出的固体分散体即制成固体分散体。

热熔挤出法制备固体分散体的优点有：首先，可以用于多种物质，可以处理固体、液体和气体；其次，它可以有效地均匀混合原料，提高混合物的一致性；再次，可以更有效地改变粒度，使固体分散体的粒度更小；最后，它可以提高固体分散体的稳定性。

但是，热熔挤出法的制备固体分散体也有一些缺点，包括：首先，热熔挤出操作涉及高温、高压，使得该方法复杂难操作；其次，其消耗能源较大；最后，它因受温度、压力等因素的影响而影响最终产物的性能。

综上所述，热熔挤出法是一种多功能的机械混合技术，用于制备固体分散体，具有多项优点，但同时也存在一些缺点。

因此，在实际
应用中，应当综合考虑技术要求、操作复杂程度及最终产物的性能等因素，再确定是否采用该技术。

总之，热熔挤出法是一种制备固体分散体的有效技术，可以有效地均匀混合原料，提高混合物的一致性，更有效地改变粒度，同时也能提高固体分散体的稳定性，有助于提高产品的质量、性能及其应用价值。