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pH敏感型脂质体的研究进展10072855 王剑磊高材075摘要：本文对脂质体，着重对pH敏感型脂质体以及pH敏感型类脂组的系统组成作了一个较简单的介绍，并阐述了临界pH的影响因素及其应用。
关键词：pH敏感型脂质体、pH敏感型类脂组成的系统、临界pH的影响因素脂质体（Liposome）是利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂。
由于生物体质膜的基本结构也是磷脂双分子层膜，脂质体具有与生物体细胞相类似的结构，因此有很好的生物相容性。
脂质体进入人体内部之后会作为一个“入侵者”而启动人体的免疫机制，被网状内皮系统吞噬，从而在肝、脾、肺和骨髓等组织中靶向性地富集。
这就是脂质体的被动靶向性。
脂质体主要成分是磷脂和胆固醇，其类似细胞膜的微球体。
20世纪年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用。
70年代初用脂质体作为药物载体包埋淀粉葡萄糖甘酶治疗糖原沉积病首次获得成功。
脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点，但脂质体作为药物载体仍存在对有些疾病的靶向特征不理想、体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点，因而限制了脂质体的临床应用和工业化生产。
近年来人们逐渐研制出长循环脂质体、前体脂质体、聚合膜脂质体等新犁脂质体以提高脂质体的稳定性;设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。
本文将着重对pH敏感型脂质体的研究进展做一综述。
1．pH敏感型脂质体(pH—sensitive Liposomes )pH敏感型脂质体是指在低pH时脂肪酯羧基质子化而引起六角相形成，导致膜融合而达到细胞内靶向和控制药物释放的功能性脂质体，是用含有pH敏感基团的脂质制备的，可在一定程度上避免溶酶体降解并增加包封物摄取量和稳定性，有效地将包封物转运到胞浆。
基于肿瘤间质液pH比正常组织低，应用pH敏感型脂质体载药能获得较非pH敏感型脂质体更好的转移效果。
脂质体药物传输系统的研究新进展盛竹君;徐维平;徐婷娟;金勤玉;吴亚东;杨东梅【摘要】概述脂质体制备方法及靶向脂质体的最新研究进展.脂质体的制备方法包括传统制备方法(薄膜分散法、反相蒸发法和乙醇注入法)和新型制备方法(微流控流体聚焦法、超临界反相蒸发法和冷冻干燥法).新型制备方法制备的脂质体具有包封率较高、粒径分布均一、无残留有机溶剂等优点.与普通脂质体相比,靶向脂质体(如长循环脂质体、物理化学靶向脂质体、配体靶向脂质体)可特异性靶向肿瘤组织,提高药物疗效,降低药物毒性.在药物传输系统中,脂质体传输系统将会有更广泛的应用.%To introduce the liposomes preparation and targeting in recent advances. The method of preparing liposomes comprises conven-tional methods(e. g., thin lipid film hydration method, reverse phase evaporation method, ethanol injection method) and novel methods (e. g.,micro hydrodynamic focusing, supercritical reverse phase evaporation method, freeze drying method), the novel methods for preparing liposomes having high encapsulation efficiency, uniform particle size, with no residual organic solvent. Compared with ordinary liposomes, targeted liposomes(e.g.,long-circulating liposomes, physical chemistry target liposomes, ligand targeting liposomes) can specifically target tumor tissue, improve drug efficacy, and decrease drug toxicity.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2015(024)023【总页数】4页(P6-9)【关键词】脂质体;传输系统;制备;靶向【作者】盛竹君;徐维平;徐婷娟;金勤玉;吴亚东;杨东梅【作者单位】安徽中医药大学,安徽合肥 230012;安徽省立医院,安徽合肥 230001;安徽省立医院,安徽合肥 230001;安徽中医药大学,安徽合肥 230012;安徽中医药大学,安徽合肥 230012;安徽中医药大学,安徽合肥 230012【正文语种】中文【中图分类】R9431965年，英国Bangham和Standish[1]将磷脂分散在水中进行电镜观察时，发现了脂质体。
两性霉素B磁性脂质体的研究的开题报告一、研究背景霉素B是一种广谱抗真菌药物，可用于治疗各种真菌感染疾病。
然而，其不良反应较多，如肝毒性、肾毒性、骨髓抑制等，限制了其在临床应用中的广泛使用。
同时，霉素B的水溶性较差，不能满足口服用药的需要，大部分需要静脉注射，不便于患者使用。
因此，寻找一种新型的药物递送系统，能够提高霉素B的药物溶解度，降低其毒副作用，减轻患者的使用负担，显得非常迫切和必要。
二、研究内容本研究将利用磁性脂质体技术，构建一种新型的霉素B药物递送系统。
具体包括以下研究内容：1. 合成磁性脂质体：通过掺入铁磁性氧化物纳米颗粒，合成具有磁性的脂质体，以便于制备与分离等。
2. 优化载药条件：通过改变脂质体的组分、筛选不同的药物载量与霉素B的包封率之间的关系，选择最佳的载药条件。
3. 药物释放的体外研究：通过体外释放实验，考察磁性脂质体作为药物递送系统的释药机制及其性能。
4. 毒副作用的评估：检测霉素B磁性脂质体与裸霉素B对肝、肾、骨髓等器官的毒副作用，并对其进行比较和评估。
三、研究意义1. 提高霉素B药物的溶解度，降低毒副作用，提高其临床应用价值。
2. 利用磁性脂质体技术，为药物递送提供了一种新的思路与方法。
3. 为其他药物的制备与递送提供借鉴与启示。
四、研究计划与进度本研究计划周期为2年，预计完成以下工作：第一年：合成磁性脂质体，优化载药条件，进行体外释药实验，得出研究数据和结论。
第二年：进行毒副作用的评估与比较，撰写论文，准备材料，完成论文答辩和终稿。
目前，本研究已完成了前期实验的开展，目前正在进行后续的优化实验与评价工作，进展顺利，预计能够如期完成研究任务。
药物治疗中的药物输送系统研究近年来，药物输送系统已成为药物治疗领域的研究热点之一。
药物输送系统能够有效地将药物传递到目标部位，并控制释放速率，从而提高药物疗效，减轻副作用。
本文将介绍药物输送系统的研究进展和应用前景。
一、药物输送系统的概念与分类药物输送系统（Drug Delivery System，DDS）是指一种能够将药物传递到目标生物组织或细胞内的系统。
根据药物的载体不同，药物输送系统可分为无载体系统和载体系统两大类。
1. 无载体系统无载体系统主要通过物理或化学方法来改变药物性质，如微粒、胶体、纳米粒子等，以增强药物的稳定性、溶解度和生物利用度。
这些无载体系统不仅可以提高药物在体内的分布和稳定性，还能够实现缓慢释放，延长药效持续时间。
2. 载体系统载体系统利用具有药物运载功能的材料作为药物的载体，实现对药物的包封、输送和控制释放。
常见的载体材料包括聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、脂质体等。
这些载体系统能够精确控制药物的释放速率和位置，以实现更好的治疗效果。
二、药物输送系统的研究进展随着纳米技术和生物工程技术的不断发展，药物输送系统的研究取得了显著的进展。
以下将介绍几个具有代表性的研究方向。
1. 靶向药物输送系统靶向药物输送系统是研究的热点之一，其目标是将药物精确地传递到病变组织或细胞内，减少对正常组织的伤害。
靶向药物输送系统可以通过表面修饰、靶向配体等方式实现药物的特异性输送。
2. 控释药物输送系统控释药物输送系统能够精确控制药物的释放速率和时间，延长药效持续时间，提高药物疗效。
常见的控释系统包括微球、纳米粒、水凝胶等，其释放速率可受到温度、酸碱度、光照等因素的影响，实现定向控制释放。
3. 多功能药物输送系统多功能药物输送系统能够同时实现多种功能，如药物释放、成像、治疗监控等。
这些系统通常结合纳米技术、光学成像技术等，具有较高的应用潜力。
例如，通过荧光标记的纳米粒子可以实现药物的同步成像和治疗。
新型药物递送系统研究进展一、本文概述随着科学技术的飞速发展，新型药物递送系统（Drug Delivery Systems, DDS）已成为现代医药领域的研究热点。
本文旨在综述近年来新型药物递送系统的研究进展，探讨其设计理念、技术突破以及对未来药物研发和治疗模式的影响。
我们将重点关注纳米药物递送系统、基因与细胞递送系统、以及智能响应型递送系统等前沿领域，并评述这些技术在实际应用中的潜力和挑战。
通过深入剖析新型药物递送系统的最新研究进展，本文旨在为医药科研工作者和临床医生提供有价值的参考，以期推动药物递送技术的持续创新与发展，为患者带来更高效、安全的治疗方案。
二、药物递送系统的分类与特点药物递送系统（Drug Delivery Systems, DDS）是医药领域中一种重要的技术手段，其目的在于优化药物在体内的分布、提高药物疗效、降低副作用，并实现药物的精准释放。
根据不同的设计原理和应用场景，药物递送系统可以分为多种类型，各自具有独特的优势和特点。
被动靶向药物递送系统：这类系统主要利用药物在体内的自然分布规律，通过改变药物的物理和化学性质，如粒径、溶解度、稳定性等，实现药物在特定组织或器官的富集。
被动靶向系统简单易行，但靶向性相对较弱，通常适用于全身性治疗。
主动靶向药物递送系统：主动靶向系统则通过引入特异性配体（如抗体、多肽、小分子等）与药物载体结合，使药物能够主动识别并结合到目标组织或细胞表面的受体上，实现药物的精准递送。
这种系统的靶向性强，但设计和制备相对复杂。
物理刺激响应型药物递送系统：这类系统利用外界物理刺激（如温度、光照、磁场、电场等）触发药物释放。
例如，热敏脂质体可以在温度升高时释放药物，光敏纳米粒则能在特定光照条件下实现药物释放。
物理刺激响应型系统具有较高的可控性和精准性，但需要外部设备的支持。
化学刺激响应型药物递送系统：这类系统利用体内特定的化学环境（如pH值、酶活性等）触发药物释放。
热敏脂质体的制备及研究进展【摘要】由于普通的脂质体、纳米粒、微囊、微球等并不具备很强的主动识别靶器官、靶细胞、靶组织的能力，所以采用热敏脂质体载药并结合病变部位升温，来实现药物的靶向投递和在靶部位快速释药。
【关键词】热敏脂质体；磁性；长循环；多聚物近年来，随着当代分子生物学、细胞生物学和材料科学的飞速发展，为靶向制剂的研发开辟了新天地[1]。
而纳米囊[2]、纳米粒[3]、固体脂质纳米粒[4]、脂质体[5-6]等新兴制剂学技术已可将药物相对浓集于人体的某一器官。
如脂质体做为药物载体已被广泛研究，一部分工作已达到了临床应用阶段［7］。
而脂质体之所以能适用于临床，是因其具有能够经受灭菌；具有较高的包裹率；制备方法适合生产；完全除去所含有机溶剂的优点。
但它在溶液状态下仍存在着一些问题，如脂质体分散系的不稳定性：粒子的聚集、药物的渗漏以及磷脂在液态下的氧化、水解，这就影响了脂质体在临床上的应用。
并且普通的脂质体、纳米粒、微囊、微球等并不具备很强的主动识别靶器官、靶细胞、靶组织的能力，因此，开始研发能特异性识别器官、细胞、组织的主动靶向制剂和物理化学靶向制剂就越来越受到研究者的重视[8-9]，其中，热敏脂质体(也称温度敏感型脂质体)是脂质体靶向研究领域的热点之一，其有效的利用了脂质体和热疗的双重优势，降低不良反应进一步加强了治疗的靶向性。
目前，采用热敏脂质体载药并结合病变部位升温，来实现药物的靶向投递和在靶部位快速释药，已成为全新的脂质体靶向策略。
本文将对热敏脂质体的最新研究进展略作综述。
1．常规热敏脂质体常规热敏脂质体是利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分子层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，药物释放速度增大的原理制成的热敏脂质体。
例如将二棕榈酸磷脂（DPPC）和二硬脂酸磷脂(DSPC)按一定比例混合，制成的3H甲氨喋呤热敏脂质体，再注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静脉后，再用微波加热肿瘤部位至42℃，病灶部位的放射性强度明显的高于非热敏脂质体对照组。
脉冲式释药系统及脂质体的研究进展脉冲式释药系统是基于时辰药理学的理论，以制剂手段控制药物释放的时间及给药剂量以配合生理节律的变化，达到最佳的疗效。
现简要讨论脉冲释药的特点及机制，并介绍了近年来脉冲技术的进展。
另外，将脂质体研究中存在问题及解决办法作一简单分析。
标签：脂质体；脉冲式释药系统；制备技术；心血管病脉冲式释药系统是根据人体生理节律变化和时辰药理学的原理而设计的，又称为定时释药系统，主要用于缺血性心脏病、哮喘、关节炎、溃疡病的预防与治疗，目的较多的是用于心血管病的预防和治疗，此类患者往往在凌晨时由于体内儿茶酚胺水平增高，因而收缩压、心率的增高而发生心血管意外，如心肌梗死、心源性猝死，脑卒中等[1]。
脂质体按其发展过程一般分为3代，第1代脂质体是用卵磷脂（或豆磷脂）、胆固醇为基本材料制成的脂质体；第2代是隐形脂质体，在材料中另加有PEG-DSPE；第3代为与单克隆抗体连接的免疫脂质体。
近几年由于脂质体制备技术的进步，取得了突破性的进展。
现在国外已经批准上市的产品主要有阿霉素脂质体，Doxil目前公认批准用于治疗艾滋病相关的卡巴氏瘤，两性霉素B脂质体，正宗霉素脂质体、硝酸益康唑脂质体。
用于肺癌的治疗。
免疫调剂的脂质体、制霉素脂质体、长春新碱脂质体等。
国内仅批准二性霉素脂质体等[2-3]。
国内仅批准二性霉素B脂质体进口中，正在研究的也有多种。
1脉冲式释药系统的研究进展脉冲式释药系统是根据人体生理节律变化和时辰药理学的原理而设计的，主要用于缺血性心脏病、哮喘、关节炎、溃疡病预防与治疗，目前较多的是用于心血管病的预防和治疗，此类患者往往在凌晨时由于体内儿茶酚胺水平增高，导致收缩压、心率的增高而发生心血管意外，如心肌梗死、心源性猝死、脑卒中等。
因此如果设计一种脉冲式定时释药制剂，在晚上睡前服用，则药物在凌晨脉冲释放达到一定的血药水平并维护一定的时间，则对于这类患者避免在凌晨发生心血管意外将是十分有利的。
下面介绍几类脉冲式释药系统。
1.1渗透泵型定时释药系统此类释药系统的释药速度一般不受胃肠道的pH、胃蠕动、胃内容物的影响。
典型的例子是美国Arza公司开发并已进口的盐酸异博定，商品名Covera-HS，剂量每片180 mg，体外释放3 h小于10%，6 h释放20%～50%，9 h释放56.5%～85.0%，12 h释放大于80%，一般5 h开始释放，可持续10 h，达峰时约为8 h，其制剂处方与一般渗透泵片类似，但在药层与渗透层种均加入聚氧乙烯，包衣材料除醋酸纤维素外，还应用羟乙基纤维素。
也有人利用渗透泵的原理制成脉冲式胶囊剂，选用不溶性的胶囊体及半透明性胶囊帽，在囊体一端装药、囊帽一端装渗透剂，囊身囊间加一不透水的刚性材料（类似活塞），在水性环境中渗透活性物质吸水，按设计要求经一定时间后产生足够的渗透压，推动活塞将装药的囊体推出，药物脉冲释放[4]。
1.2定时控制爆破释药系统这类系统一般制成两种剂型，一种先将药物制成小丸，然后包以膨胀剂或高效崩解剂，常用崩解剂为羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，最外层为包衣层，此层的组成与厚度是这类制剂能否达到定时释放的关键，包衣层通常用EudragitRS30D加滑石粉及增塑剂，或用乙基纤维素代替RS30D。
也可用EudragitRS30D与适用的乙基纤维素组合而成，最后将小丸加装入胶囊中应用。
其脉冲释药原理是在胃肠道内按照设计原理的时间水分透过包衣膜，则膨胀剂迅速膨胀使包衣爆破，药物脉冲释放[5-6]。
另一种剂型制成片剂，片芯由药物与膨胀剂组成，包衣层常用的有氢麻油、乙烯-醋酸乙烯共聚物，PEG6000或巴西棕榈蜡、蜂蜡、HPMC等材料，也可用羟乙基纤维素包衣。
脉冲释药的原理与小丸是一样的，决定因素是包衣的组成与厚度。
包衣的方法可以用于包衣或用常规包衣法，用于包衣则释药速度与压力有关。
1.3凝胶塞控制脉冲释药系统首先将药物装入不溶性胶囊的囊体中，并在囊体的开口端塞入一个亲水凝胶制面的塞子，然后盖上一可溶性胶囊帽。
在胃肠内水环境中，水溶性胶帽溶解，亲水凝胶逐渐吸收膨胀，按照设计的时间凝胶塞与囊体脱离，药物从囊体中脉冲释放。
药物脉冲释入时间由凝胶塞的大小与插入囊体的深浅来控制。
这种类型的制剂，工艺较为复杂，其适用性有待研究。
2脂质体的研究进展脂质体按其发展过程一般分为3代，第1代脂质体；第2代是隐形脂质体，在材料中另加有PEC-DSPE；第3代为与单克隆抗体连接的免疫脂质体。
近几年来由于脂质体制备技术的进步，取得了突破性的进展。
现在国外已经批准上市的产品主要有阿霉素脂质体，Doxil目前公批准用治疗艾滋病相关的卡巴氏瘤，两性霉素B脂质体、正宗霉素脂质体、硝酸益康脂质体[7-8]。
正在研究可望上市的脂质体有商品名TLC-D99，即阿霉素脂质体，用于肺癌的治疗。
免疫调剂的脂质体（MTP-PE）、前列腺素EI脂质体、氨基羟丁基卡那霉素脂质体、制霉素脂质体、长春新碱脂质体等[9]。
国内仅批准二性霉素B脂质体进口，正在研究的也有很多种，现将脂质体研究中存在问题及解决办法作一简单分析。
2.1脂质的纯度与稳定性卵磷脂极不稳定，易氧化变质，一般都要求精制后在-20℃保存。
因此一般主张用氢化大豆磷脂、二硬脂酰酯酰甘油、二硬性脂酰磷脂酰胆碱，胆固醇这类性质较稳定的材料，同时在处方中加入抗氧剂如0.1%生育酚，并通入氮气加以解决。
2.2药物包封率低并易从脂质体中泄漏例如阿霉素脂质体用常规的制备方法如薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法及冻融法等，其包封率一般约30%～50%或60%～70%左右[10-11]。
现在国外批准的阿霉素脂质体包封率均在90%以上。
解决这类药物如阿霉素、正定霉素的包封率问题主要采用近几年创立的pH梯度法与硫酸铵梯度法，特别采用硫酸铵梯度法不仅可使包封率达98%以上而且阿霉素在脂质体内部不易泄露，非常稳定，前面介绍的Doxil就是用这种方法制备的，使用这种方法首先要在脂质体内部与介质之间造成一个大的硫酸铵浓度差，由于硫酸铵对脂质体膜穿透系数很小，而阿霉素非质子型特别容易穿透脂质体膜，因而使用阿霉素不断进入脂质体囊内并生成溶度积很小的硫酸阿霉素而包封于脂质体囊内形成稳定的脂质体。
2.3药物稳定性脂质体粒径过大，在血液循环中不稳定，易被单核巨噬细胞或肝、脾网状内皮系统吞噬清除，故血浆半衰期短，不易达到或浓集于非肝、脾系统的靶区。
一般脂质体的粒径为50 nm ~ 5 µm的范围内，较大的脂质体1～2 µm更容易被RES清除，清除的机制是由于血液中存在调理素，在静电力、范备华氏力及疏水的相互作用下，容易被吸附于脂膜的表面，被调理化的脂质体可激发起单核细胞对脂质体的吞噬作用，因而容易被MPS清除[12-13]。
解决的方法一方面使脂质体粒径变小约100 nm左右，通常采用挤压技术通过0.1～0.2 µm的聚碳酸酯膜及高压乳匀机制备，同时制备隐形脂质体或长循环脂质体，一般加PEG-DSPE，与氢化大豆磷脂及胆固醇等材料制成脂质体。
这样由于PEG在脂质体囊膜上形成一层屏障，因而脂质体不易吸收调理素，故不易被MPS 清除，达到长循环的目的，药物更易达到靶区。
Doxil就是一种隐形脂质体，实验表明[11]体内清除变慢，清除率由43.3 L/H变为0.08 L/H，半衰期为52 h。
AIDS 病相关的Kaposis瘤患者接受阿霉素隐形脂质体治疗48 h与96 h后显示在Kaposis肉瘤病变区的药物浓度比正常皮肤大19倍，故使疗效提高。
2.4靶向性问题隐形脂质体虽然对提高靶向与药物疗效有一定作用，但仍然受到限制，故研制免疫型脂质体，即将单抗与脂质体结合制合制备第3代脂质体，受到国内学者的关注，已有不少这方面的研究报道[14]。
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