热敏脂质体_TSL_的研究进展_丁昂昂

热敏脂质体介导下的肿瘤靶向热化疗杨觅刘宝瑞摘要热敏脂质体是一种能在温热条件下释放药物的脂质体。

以热敏脂质体为载体包埋化疗药物，可结合热疗的优势与靶向给药的特点，使热疗与化疗相互促进，提高治疗靶向性，降低全身毒性，增强抗肿瘤的治疗效果。

关键词靶向热化疗热敏脂质体肿瘤化疗作为恶性肿瘤治疗的三大主要方法之一，应用普遍。

但是，化疗药物对于正常细胞与肿瘤细胞有着同样的毒性，这就造成了种种副作用。

如果降低药物浓度以减少这些副作用，就会同时降低对肿瘤的控制效果；反之如增加剂量，在增加疗效的同时也会增加副作用。

为了打破这一僵局，人们正在不断尝试新的靶向给药途径。

其中，以热敏脂质体为载体，热疗协同下的靶向给药方式倍受重视。

脂质体（liposome）是由人工制备，磷脂双分子定向排列而成的封闭囊状结构。

自从Yatvin[1]1978年在Scince上首次发表有关二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）脂质体的温度敏感作用和将其作为热靶向药物载体的可能性以来，热敏脂质体（thermosensitive liposome）一直是药物靶向投递领域的一个研究热点，并且从一开始它就和肿瘤热疗结合起来。

本文就热敏脂质体介导下的肿瘤靶向热化疗做一综述。

1热疗及热化疗的协同机制肿瘤热疗（hyperthermia）是通过加热治疗肿瘤的一种方法，利用有关物理能量在组织中沉淀而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到40~43℃，并维持一段时间，达到既使肿瘤缩小或消除，又不损伤正常组织目的的一种治疗方法[1]。

1.1 热疗抗癌机制单纯热疗具有强烈的细胞损伤作用，肿瘤热疗的基础是基于肿瘤组织和正常组织对温度的敏感性不同。

一般认为热疗抗肿瘤的机制主要有:1) 肿瘤细胞膜结构的破坏，细胞内溶物外溢，癌细胞死亡；2) 抑制肿瘤细胞的DNA多聚酶、连接酶活性，并以p53依赖和非依赖方式引起细胞凋亡；3) 损伤及抑制肿瘤血管生成；4) 改变肿瘤微环境PH值，影响肿瘤代谢；5) 提高机体对肿瘤组织的免疫力等[2]。

紫杉醇长循环热敏前体脂质体的制备与表征高宁;李津明【摘要】目的:研究紫杉醇长循环热敏前体脂质体的制备并对其性质进行考察.方法:采用薄膜分散法制备紫杉醇长循环热敏脂质体,再用冷冻干燥技术制备紫杉醇长循环热敏前体脂质体;采用激光粒度仪考察粒径和Zeta电位;采用高效液相色谱法研究其含量与包封率;并考察脂质体的体外释药特性.结果:紫杉醇长循环热敏前体脂质体水合后形成紫杉醇长循环热敏脂质体,粒径均值为(108.6 ±3.6)nm,Zeta电位的均值为(-12.2±1.8)mV,包封率可达96.2％;该脂质体在相变温度42℃下药物释放达到95％以上.结论:紫杉醇长循环热敏前体脂质体的制备工艺稳定,载药量大,包封率高,具有良好的热敏性;含量及其包封率测定方法简单、快速、准确.本实验可为紫杉醇静脉注射用新制剂的开发提供研究基础.【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2013(026)001【总页数】3页(P45-47)【作者】高宁;李津明【作者单位】哈尔滨商业大学药学院,哈尔滨 150076【正文语种】中文【中图分类】TQ460.6早在1967年，Wall和Wani从红豆杉树皮中提取了天然产物——紫杉醇(paclitaxel，PTX)，此后的大量研究证实紫杉醇是一种广谱抗肿瘤药物[1]。

该药能够促进微管蛋白的聚合，进而抑制微管蛋白的解聚，使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被终止，导致肿瘤细胞死亡[2]。

但该药物有严重的不良反应，例如，肝脏毒性、神经毒性和心血管毒性等;而且紫杉醇属于难溶于水药物，目前临床上使用的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)与无水乙醇(50/50，v/v)作为混合溶媒溶液[3]，复合溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油EL在体内降解时能释放组织胺，会产生严重的过敏反应[4]。

本文研制的紫杉醇长循环热敏前体脂质体其优点在于:以脂质体作为载体解决紫杉醇水溶性差的问题;通过延长所载药物的血液循环时间提高药物的疗效并减轻药物的不良反应;还能通过局部加热增加药物靶向分布，提高治疗效果;而将其制成前体形式，可以避免脂质体以混悬液贮存时的稳定性问题。

热敏脂质体的制备及研究进展【摘要】由于普通的脂质体、纳米粒、微囊、微球等并不具备很强的主动识别靶器官、靶细胞、靶组织的能力，所以采用热敏脂质体载药并结合病变部位升温，来实现药物的靶向投递和在靶部位快速释药。

【关键词】热敏脂质体；磁性；长循环；多聚物近年来，随着当代分子生物学、细胞生物学和材料科学的飞速发展，为靶向制剂的研发开辟了新天地[1]。

而纳米囊[2]、纳米粒[3]、固体脂质纳米粒[4]、脂质体[5-6]等新兴制剂学技术已可将药物相对浓集于人体的某一器官。

如脂质体做为药物载体已被广泛研究，一部分工作已达到了临床应用阶段［7］。

而脂质体之所以能适用于临床，是因其具有能够经受灭菌；具有较高的包裹率；制备方法适合生产；完全除去所含有机溶剂的优点。

但它在溶液状态下仍存在着一些问题，如脂质体分散系的不稳定性：粒子的聚集、药物的渗漏以及磷脂在液态下的氧化、水解，这就影响了脂质体在临床上的应用。

并且普通的脂质体、纳米粒、微囊、微球等并不具备很强的主动识别靶器官、靶细胞、靶组织的能力，因此，开始研发能特异性识别器官、细胞、组织的主动靶向制剂和物理化学靶向制剂就越来越受到研究者的重视[8-9]，其中，热敏脂质体(也称温度敏感型脂质体)是脂质体靶向研究领域的热点之一，其有效的利用了脂质体和热疗的双重优势，降低不良反应进一步加强了治疗的靶向性。

目前，采用热敏脂质体载药并结合病变部位升温，来实现药物的靶向投递和在靶部位快速释药，已成为全新的脂质体靶向策略。

本文将对热敏脂质体的最新研究进展略作综述。

1．常规热敏脂质体常规热敏脂质体是利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分子层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，药物释放速度增大的原理制成的热敏脂质体。

例如将二棕榈酸磷脂（DPPC）和二硬脂酸磷脂(DSPC)按一定比例混合，制成的3H甲氨喋呤热敏脂质体，再注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静脉后，再用微波加热肿瘤部位至42℃，病灶部位的放射性强度明显的高于非热敏脂质体对照组。

一种新型脂质体热敏脂质体脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。

它可以将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬，从而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

脂质体由双分子层组成，主要由磷脂为膜材及附加剂构成，其成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且本身也具有极为重要的生理功能。

按性能脂质体可分为一般脂质体、热敏脂质体、pH敏感脂质体、微波敏感脂质体、声振波敏感脂质体、光敏感脂质体和磁性脂质体等。

热敏脂质体的释药原理在研究的各种新型脂质体中，热敏脂质体（温度敏感脂质体）是一个很有发展前途的分支，它有效利用了脂质体和热疗的双重优势来提高治疗效果，降低毒副作用。

在正常的体温下，脂质体膜呈致密排列的胶晶态，亲水性药物很难透过脂质体膜而扩散出来。

当脂质体随血液循环经过被加热的靶器官时，局部的高温使磷脂分子运动加强，脂质体膜的结构发生变化，原来排列整齐致密的胶晶态磷脂双分子层在较高温度下变成疏松混乱的液晶态。

脂质体在由凝胶态转变到液晶结构的相变温度（Tm）时，其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加，膜的流动性也增大，这种结构的变化导致脂质体膜的通透性发生改变，脂质体内部包封的药物借助于跨膜浓度梯度而大量扩散到靶器官中，在靶部位形成较高的药物浓度，对周围的肿瘤细胞产生较强的杀伤作用，从而达到局部化疗的作用；而偏出相变温度时药物释放则缓慢。

因此，根据这一原理用相变温度较低的类脂制备的脂质体，在未加热的器官中药物浓度比较低，对正常细胞产生的杀伤作用很小，使化疗药物所致的恶心、呕吐等副作用明显降低，减轻了病人的痛苦，增加了用药的顺应性；而当机体全身或局部温度升高到41～42℃时，就可以引起脂质体迅速释放内含药物，发挥药效。

制备热敏脂质体的材料合成磷脂一般以二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）为主，通过加入其他不同碳链长度的磷脂来调节脂质体膜的释放特性。

药用热敏高分子材料综述S1120494 蒋翠平[摘要]温敏性高分子材料是当今研究热点之一，它是一类能“感知”外界温度微小的物理或化学变化刺激，自身性质随之发生明显改变的功能性聚合物，通过相关文献研读，本文从三个方面论述了温度敏感性材料的性质在药物控释体系中的应用，表明其有很大的开发潜力。

[关键词] 热敏脂质体水凝胶嵌段聚合物一种较好的药物输送系统(drug delivery system，DDS)总是致力于获得更好的疗效而降低周身毒性，同时通过改善药物代谢动力学而增加其利用度，这对药物的开发提出了诸多挑战[1-4]。

对人体而言，发病往往是局部性的，为了尽量避免损伤正常的部位，研发能特异性识别组织、器官、细胞的主动靶向制剂和物理化学靶向制剂显得尤为重要[5]。

在众多的控释方式中，温度的变化不仅容易控制，而且易被应用于生物体内外，因此，温度敏感型高分子聚合物得到广泛的研究。

本文就此药用材料作如下综述。

1.热敏脂质体1.1普通热敏脂质体普通热敏脂质体是相对于磁性热敏脂质体、长循环热敏脂质体等而言的。

现有的热敏脂质体通常以二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酸磷脂酰胆碱(DSPC)、热敏性材料为主要膜材制备而成。

在正常体温下，热敏脂质体中脂质体膜呈致密的胶晶态排列，故药物很难扩散出来；而当脂质体随血液循环经过预先加热的靶器官时，当温度升高到磷脂发生相转变时，磷脂中出现两相共存，出现相分离，膜的通透性增加，内容物渗漏，其内部包裹的药物大量扩散到靶器官中，在靶部位形成较高的药物浓度[6-7]。

如图1所示的过程。

Hattori等[8]的体外实验发现升温明显增强了顺铂脂质体的抗人骨肉瘤细胞的作用，还发现瘤体以及细胞内的药物浓度明显高于单纯使用脂质体者。

热敏脂质体的临床前实验一般采用荷瘤小鼠测定药物在体内各组织和加热部位的分布，观察治疗效果和生存时间。

1.2磁性热敏脂质体磁性热敏脂质体是近年来兴起的一种可以同时发挥热疗与化疗作用的靶向药物载体，它可以在外加磁场的作用下随血液循环聚集到靶器官，通过交变磁场产热，释放药物，达到定向治疗的效果。

荧光淬灭法研究热敏脂质体的体外释放行为陆媛媛;符旭东;胡戴;赵倩;李雪梅【摘要】目的建立一种简单且精确评价热敏脂质体(TSL)体外释放行为的方法.方法采用薄膜分散法制备钙黄绿素热敏脂质体(CTSL),利用荧光自淬灭法研究热敏脂质体的体外释放,通过差示扫描量热法测定热敏脂质体的相变温度.结果制备热敏脂质体能成功包裹高浓度荧光素,被包裹的钙黄绿素能屏蔽自身的发射光.钙黄绿素在0.000 1～0.001 mmol·L-1浓度范围内,荧光强度与浓度之间存在良好的线性关系.CTSL在37和41℃下10 min的释放度分别为0.1％和45.4％.CTSL的相转变温度约为41℃.结论通过荧光淬灭法研究评价热敏脂质体的热敏释药特性,方法准确、简单、可行.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2014(033)004【总页数】4页(P484-487)【关键词】钙黄绿素;脂质体,热敏;荧光淬灭【作者】陆媛媛;符旭东;胡戴;赵倩;李雪梅【作者单位】广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;湖北中医药大学药学院,武汉430065;广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;湖北中医药大学药学院,武汉430065;广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;湖北中医药大学药学院,武汉430065;广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;湖北中医药大学药学院,武汉430065【正文语种】中文【中图分类】R944.9;R927.1热敏脂质体(thermosensitive liposome,TSL)是一种新型的药物载体,能结合热疗靶向将药物输送到实体瘤部位。

在人正常体温时,药物在血液循环中能安全地包封在TSL中而不被释放。

而当循环到加热的肿瘤部位时,由于TSL的双层膜的渗透性改变,导致药物的释放[1]。

传统的测量热敏脂质体的释放行为的方法往往是先利用透析袋分离脂质体和游离药物,再测定释放度[2]。

脂质体技术在药物中的应用与展望发表时间：2019-11-05T09:09:14.737Z 来源：《医师在线》2019年8月15期作者：褚岩凤张文霞孙欢欢蒋佳文[导读] 脂质体药物作为生物医药领域的研究热点，具有明显靶向性优势，可延长药物在体内的半衰期，改善难溶性药物的溶解性，保护药物活性基团，降低药物毒、副反应，减少药物的血管刺激性。

褚岩凤张文霞孙欢欢蒋佳文（扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司；江苏常州213125）摘要：脂质体药物作为生物医药领域的研究热点，具有明显靶向性优势，可延长药物在体内的半衰期，改善难溶性药物的溶解性，保护药物活性基团，降低药物毒、副反应，减少药物的血管刺激性。

本文对脂质体的上市药物进行汇总，简单介绍脂质体的技术分类以及工业化难点，对未来更多进入临床应用之中的脂质体药物前景进行展望。

关键词：脂质体；技术类型；工业化；前景一、前言脂质体由磷脂组成，磷脂由亲水头部与亲脂尾部组成，在范德华力作用下自身形成脂质双层球。

脂质体外部是亲水部分，里面是水核，中间夹层为亲脂性部分。

亲水药物可以在水核中存在，而脂溶性药物则可以出现在由磷脂尾部组成的脂质夹层中。

特殊的构造使得脂质体早在1970年代已是纳米医学领域研究和临床应用的热点。

目前已经上市的脂质体药物如表1。

二、脂质体在抗肿瘤药物开发中的特性1.具有一定靶向性肿瘤细胞有较强的吞噬能力以及肿瘤等病变部位的血管内皮细胞缝隙远大于正常血管内皮细胞的间隙。

当粒径较小的脂质体循环运输至肿瘤所在部位，其进入肿瘤病变部位的机会增多，且更容易进入肿瘤组织内部。

另外，脂质体进入体内后容易被网状内皮系统吞噬，故脂质体更容易在肝脏、脾脏、肺和淋巴等器官（组织）中聚集，有利于药物到达肿瘤及其扩散组织发挥抗肿瘤作用，即具有一定的器官（组织）靶向性。

2.延长药物在体内的半衰期脂质体包裹药物后，可以使药物在体内的半衰期较未采用脂质体包裹的药物明显延长。

这是因为质体包裹以后，进入人体后大部分仍然以脂质体形式存在，随着时间的推移药物才逐渐从脂质体中释放出来，而被肝、脾、肺和淋巴等器官中网状内皮细胞所吞噬的脂质体，其中也有一部分会返回循环系统，从而使得体内能够较长时间地维持有效的治疗药物浓度，提高药物治疗效果。

磁性热敏脂质体在肿瘤热化疗中的研究进展磁性热敏脂质体在肿瘤热化疗中的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】磁性热敏脂质体; 靶向; 热疗; 化疗; 综述[文献类型]热疗是一种利用物理能量在组织中沉淀而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度并维持一段时间, 以杀死癌细胞, 又不损伤正常细胞的新型治疗方法。

近期研究表明，热疗与化疗药物协同治疗肿瘤具有显著的效果。

磁性热敏脂质体是近年来兴起的一种可以同时发挥热疗与化疗作用的靶向药物载体，它可以在外加磁场的作用下随血液循环聚集到靶器官, 通过交变磁场产热, 释放化疗药物, 达到定向进行肿瘤热化疗的效果。

与普通脂质体相比, 磁性热敏脂质体具有更强的组织靶向性和控释特性。

由于它在肿瘤热化疗作用中具有巨大的潜力和希望，国内外的学者正在努力使其可应用于医疗实践。

1 磁性热敏脂质体的制备1.1 磁性载体应具备的条件理想的磁性药物载体应具备以下几个条件[1]：有较好的磁场响应性，在靶部位置外磁场后，经过靶部位的载体能100%地滞留在靶部位; 粒径足够小，能够自由通过最小内径的毛细血管，不会发生异位栓塞和滞留; 不被网状内皮系统(RES)和其他正常细胞摄取吞噬; 药物载体具有较高的载药能力并可以进入靶细胞内，并在细胞内以可调控的方式释放。

1.2 制备所需的脂质材料人体对温度的耐受程度是有限制的，超过45 ℃的高温会对人体造成伤害，因此大大限制了制备磁性热敏脂质体的脂质材料，只有二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG) 和二棕榈酰神经鞘磷脂(DPSP) 的相变温度合适。

目前DPPC 是比较成熟的常用的制备热敏脂质体的主要材料之一, 通过加入其他不同碳链长度的磷脂来调节脂质体膜的释药特性，按一定比例混合的磷脂酰胆碱可产生理想的相变温度。

也有人[2]用天然卵磷脂和乙醇DPPC 和DSPC 混合制备热敏脂质体。

天然大豆磷脂制备热敏脂质体的方法及质量评价
赵峰;卿三华;王永华
【期刊名称】《中国天然药物》
【年(卷),期】2005(003)004
【摘要】目的:研究用天然磷脂替代合成磷脂制备热敏脂质体的方法及其质量评价.方法:以天然大豆磷脂为主要材料,胆固醇为附加剂,参照均匀设计原理选取影响脂质体热敏性的两个因素:磷脂与胆固醇的比例、制备温度和超声顺序(作为一个因素来考虑),每个因素选取五个水平进行实验.采用逆相蒸发法制备氟脲脱氧核苷热敏脂质体并对其药物释放量、粒径大小及水中稳定性进行测定.结果:42℃时,药物释放量达到了被包封药物量的88.28%.水中放置4个月基本稳定,渗透率4.5%.结论:天然磷脂能替代合成磷脂制备具有良好相变温度的热敏脂质体.
【总页数】4页(P231-234)
【作者】赵峰;卿三华;王永华
【作者单位】解放军254医院,天津,300142;南方医院,广州,510515;解放军254医院,天津,300142
【正文语种】中文
【中图分类】R944
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3.替加氟磁性长循环热敏脂质体的制备与质量评价 [J], 曾昭武;王小丽;周伟华;张阳德
4.复乳化-溶剂挥发法制备树舌多糖长循环热敏脂质体的方法研究及质量表征 [J], 袁佳妮;秦伟栋;韩俐莹;杨晓;丁雷;周晓东;刘丽文;罗文
5.大豆磷脂脂质体制备的工艺研究 [J], 文艳霞; 侯祖洋
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