去乙酰化酶SIRT3抗衰老研究进展
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过表达Sirt3通过Keap1/Nrf2通路调控高糖应激诱导的肾小管上皮细胞衰老*王自强1,2, 王颖1,2, 赵坤霄1, 王保兴1, 李英1△(1河北医科大学第三医院肾内科,河北 石家庄 051000;2海南医学院第一附属医院肾内科,海南 海口 570102)[摘要] 目的:本研究拟观察过表达沉默信息调节因子3(silent information regulator 3, Sirt3)对高糖(highglucose , HG )诱导的肾小管上皮细胞应激性衰老的影响,并进一步探究过表达Sirt3对Kelch 样ECH 关联蛋白1(Kelch -like ECH -associated protein 1, Keap1)/核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2, Nrf2)通路活性的影响,探讨其可能的作用机制。
方法:本研究以HK -2细胞为模型,应用质粒转染过表达Sirt3,采用ML385(Nrf2特异性抑制剂)阻断Keap1/Nrf2通路,按照预定细胞分组给予不同刺激,Western blot 法检测Sirt3、Keap1、Nrf2、衰老相关蛋白P16和P21蛋白的表达,DCHF -DA 标记法检测细胞内活性氧(reactive oxygen species , ROS )的积聚,衰老相关β-半乳糖苷酶(senescence -associated β-galactosidase , SA -β-Gal )染色法检测细胞衰老状况。
结果:(1)与正常糖对照组相比,高糖刺激48 h 后,衰老相关蛋白P16和P21的水平显著升高(P <0.05);与高糖+空载质粒转染对照组相比,过表达Sirt3后,P16和P21的表达明显降低(P <0.05),SA -β-Gal 阳性细胞减少,且显著逆转高糖环境下HK -2细胞内ROS 的蓄积。
(2)与正常糖对照组相比,高糖环境下HK -2细胞中Nrf2、醌氧化还原酶1(NADPH quinone oxidore‑ductase 1, NQO1)蛋白水平降低,Keap1蛋白表达水平升高(P <0.05);与高糖+空载质粒转染对照组相比,转染Sirt3质粒后,Nrf2及其下游蛋白NQO1的表达增加,同时核Nrf2的表达显著增加(P <0.05)。
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(6), 1127-1133Published Online June 2020 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2020.106171Research Progress on the Relationshipbetween Sirtuins and Renal AgingShuyu Zhao1,2, Chen Zhao2*1Shanghai Institute of Acupuncture and Meridian, Shanghai2Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, ShanghaiReceived: May 25th, 2020; accepted: Jun. 21st, 2020; published: Jun. 28th, 2020AbstractAs a type of protein associated with longevity, Sirtuins is widely involved in the glucolipid meta-bolism, inflammatory signals, oxidative stress in the organism. Some previous studies have re-vealed the anti-aging effect of Sirtuins, and the latest studies find that Sirtuins plays a critical role in the occurrence and progression of kidney senility and fibrosis. In addition, kidney is the typical target organ for aging-related tissue damages. Therefore, this paper will focus on the role and mechanism of Sirtuins in the regulation of kidney aging, and explore the feasibility and methods of Sirtuins activation as a new target for delaying aging.KeywordsSirtuins, Aging, Kidney去乙酰化酶Sirtuins与肾脏衰老关系的研究进展赵舒羽1,2,赵琛2*1上海市针灸经络研究所,上海2上海中医药大学,上海收稿日期:2020年5月25日;录用日期:2020年6月21日;发布日期:2020年6月28日摘要Sirtuins蛋白被认为是一种与长寿相关的蛋白,其广泛参与机体糖脂代谢、炎症信号、氧化应激等。
2021Sirtuins家族成员抗衰老作用研究进展范文 衰老是生物体在遗传因素和内外环境相互作用下出现进行性,不可逆的生理功能下降的生物学过程。
早在75 年前,McCay 和他的同事首先发现热量限制的大鼠比自由饮食的大鼠寿命更长。
尽管这一发现已经过去了很久,但对于促使寿限延长的分子机制一直扑朔迷离。
最初在酵母中发现的沉默信息调控因子 2( Sir2) ,是一种 NAD+依赖性去乙酰转移酶,在对于酵母寿限的调节方面发挥着重要的作用。
后来,在通过热量限制延长酵母寿限方面,发现 Sir2 在其中起重要作用。
这些发现推出了生物学中一个新的领域: 对于 Sir2 以及其在哺乳动物中的同源蛋白———Sirtuins 家族的研究。
其中,SIRT1 抗衰老作用经历了肯定,质疑,再到肯定的一个过程; SIRT6 则是Sirtuins 家族具有抗衰老作用的另外一个重要的家族成员。
1、Sirtuins 家族成员及其与衰老长寿的关系 Sirtuins家族主要有 7 个蛋白成员: SIRT1-SIRT7。
它们在细胞中分布较为广泛,功能也较为多样。
Michishita 等 2005 年研究发现 SIRT1、SIRT6 和 SIRT7 分布于细胞核中的不同部位,SIRT1 主要分布于核小体内,SIRT7 主要存在于核仁,SIRT2 通常存在于胞浆中,而线粒体中存在较多的是 SIRT3、SIRT4 和SIRT5,其中 SIRT3 主要在线粒体内膜,SIRT5 多分布于线粒体内膜腔和基质中。
Sirtuins 蛋白家族在细胞中的广泛分布,参与调控细胞分化与凋亡,细胞周期,新陈代谢与基因组稳定等方面。
由于Sirtuins 是一种 NAD+依赖性组蛋白去乙酰化酶,因而它通过赖氨酸去乙酰化来改变蛋白质的活性以及稳定性来调控衰老过程。
Sirtuins 家族中,目前已知 SIRT1、SIRT3 和SIRT6 与衰老和长寿有关,其中 SIRT1 和 SIRT6 与调控衰老及长寿的关系最为密切,是探究衰老机制与干预的研究热点和方向,并且已经在许多方面取得了重大进展。
sirt3分子量摘要:I.背景介绍- 什么是SIRT3- SIRT3 在生物体内的作用II.SIRT3 的分子量- SIRT3 的组成结构- SIRT3 的分子量测定方法III.SIRT3 的功能- 抗衰老作用- 神经保护作用- 抗肿瘤作用- 抗糖尿病作用IV.SIRT3 的研究进展- 国内外研究现状- 未来研究方向V.总结正文:I.背景介绍SIRT3(Sirtuin 3)是一种NAD+依赖性的脱乙酰酶,属于sirtuin 家族成员之一。
在生物体内,SIRT3 广泛存在于各种细胞和组织中,参与调控多种生物学过程,如细胞凋亡、代谢、炎症反应等。
近年来,随着研究的深入,SIRT3 被认为具有重要的生理功能和疾病治疗潜力。
II.SIRT3 的分子量SIRT3 由201 个氨基酸组成,其分子量为22 kDa。
通过质谱法、凝胶过滤法等方法可以准确地测定SIRT3 的分子量。
III.SIRT3 的功能SIRT3 具有多种生物学功能,包括抗衰老、神经保护、抗肿瘤和抗糖尿病等。
研究发现,SIRT3 通过调控细胞内代谢途径、抗氧化应激、抑制炎症反应等途径来实现其生理功能。
在神经系统疾病、肿瘤、糖尿病等多种疾病模型中,SIRT3 的激活或上调可以带来明显的治疗效果。
IV.SIRT3 的研究进展近年来,关于SIRT3 的研究取得了重要进展。
国内外学者通过多种实验方法,揭示了SIRT3 在细胞和动物水平上的生物学功能及其作用机制。
目前,SIRT3 已成为药物开发的热点靶点,许多研究团队正致力于寻找并开发针对SIRT3 的激活剂或抑制剂,以期为临床治疗提供新的治疗策略。
V.总结SIRT3 作为一种重要的生物学靶点,具有广泛的治疗潜力。
2019年第11期广东化工第46卷总第397期·107·组蛋白去乙酰化酶(SIRT1)抑制剂的研究进展杨利生,舒志豪,张齐玉,王德传*(中国药科大学理学院,江苏南京211198)[摘要]SIRT1是一种依赖NAD+辅酶的组蛋白去乙酰化酶,通过对组蛋白进行去乙酰化修饰,调控基因的的表达。
SIRT1与代谢,炎症和肿瘤等多种疾病有关,有望成为肿瘤治疗的新靶点。
本文对近些年SIRT1抑制剂的发展,以及它们存在的问题作了概述,并对SIRT1抑制剂的未来进行展望,将为以后SIRT1抑制剂的开发提供一些参考。
[关键词]SIRT1;组蛋白去乙酰化酶;SIRT1抑制剂[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2019)11-0107-02Advances in Research of Histone Deacetylase InhibitorsYang Lisheng,Shu Zhihao,Zhang Qiyu,Wang Dechuan*(College of Science,China Pharmaceutical University,Nanjing211198,China)Abstract:SIRT1are coenzyme NAD+-dependent histone deacetylases.It regulates gene expression by deacetylating histone.SIRT1is associated with many diseases,such as metabolism,inflammation and cancer,and is expected to become a new target for cancer treatment.In this paper,the development of SIRT1 inhibitors in recent years and their problems are summarized,which will provide some references for the future development of SIRT1inhibitors Keywords:SIRT1;Histone deacetylases;SIRT1inhibitorsSirtuin蛋白是酵母菌中的沉默信息调节因子2(Sir2)的同系物[1],在人类中一共有七种sirtuin蛋白,它们广泛分布于细胞的不同亚结构中[2]。
sirt3 介导的sting 蛋白STING(Stimulator of Interferon Genes)蛋白是一种重要的免疫调节蛋白,参与细胞对病毒感染和细胞内DNA损伤的应答。
SIRT3(Sirtuin 3)是一种线粒体蛋白去乙酰化酶,广泛参与调节细胞能量代谢和抗氧化应答。
最近的研究显示,SIRT3能够通过直接去乙酰化STING蛋白来调节其功能,进而影响细胞免疫应答和炎症反应。
本文将详细介绍SIRT3介导的STING蛋白的功能及其在免疫应答中的作用。
1. STING蛋白的功能和调控STING蛋白是一种跨膜蛋白,主要定位在内质网(endoplasmic reticulum,ER)膜上。
它在细胞感染病毒或细胞内DNA损伤时被激活,进而触发细胞的免疫应答。
激活的STING蛋白能够启动干扰素(interferon)和炎症相关信号通路,促进细胞产生抗病毒因子和炎症介质,从而增强细胞对病毒感染的抵抗能力。
STING蛋白的活性受到多个调控机制的影响。
一方面,病毒感染和DNA损伤导致细胞内产生大量的环状DNA(cyclic dinucleotides,CDNs),这些CDNs可以直接与STING蛋白结合并激活其功能。
另一方面,细胞内还存在一系列负调控机制来限制STING的过度激活。
其中,SIRT3被发现是STING的一个重要调控因子。
2. SIRT3介导的STING蛋白的去乙酰化SIRT3是线粒体中的一种NAD+-依赖性蛋白去乙酰化酶,主要负责调节线粒体蛋白的去乙酰化修饰。
最近的研究表明,SIRT3还能直接与STING蛋白相互作用,并通过去乙酰化修饰调节其功能。
具体来说,SIRT3能够去乙酰化STING蛋白上的赖氨酸残基,从而抑制STING的活性。
研究发现,SIRT3通过去乙酰化STING的K224和K236位点来抑制STING的聚集和激活,从而减少干扰素的产生和炎症反应的发生。
此外,SIRT3还能够与STING相互作用,并促进STING 的泛素化修饰和降解,进一步限制其功能。
110猪业科学 SWINE INDUSTRY SCIENCE 2017年34卷第04期Sirt2和Sirt3基因的研究进展崔清明1,2,彭英林1,2(1.湖南农业大学动物科技学院,湖南 长沙 410128;2.湖南省畜牧兽医研究所,湖南 长沙 410131)栏目协办摘 要:该文介绍了Sirtuins家族的成员、结构及生物学功能。
从对机体的代谢调节方面重点介绍了该家族中sirt2和sirt3的研究现状。
关键词:Sirtuins 家族;sirt2;sirt3;研究进展Sirtuins 家族是广泛存在于地球所有生命形态中的具有共同催化结构的古老蛋白质。
Sirtuins 家族是在包括细菌、真菌、酵母菌、疟原虫、后生动物、哺乳动物甚至病毒等生命体中发现的广泛保守的酶家族[1-3]。
由sirtuins 酶催化的最常见反应是NAD +依赖性蛋白质去乙酰化,是各种生物体中的调节剂,在酵母菌、蠕虫到哺乳动物中均有体现[4-5]。
1 Sirtuins 家族简介1.1 Sirtuins 家族成员及定位哺乳动物的沉默信号调节子(Silent information regulator,SIRT1-7)家族是酵母SIR2的同源蛋白质,是一类在物种间高度保守的蛋白质去乙酰化酶。
Kelar 等[6]最初于1979年在酵母中发现sir2并命名为MAR1(mating type regulator),20世纪90年代初,Gottschling 等[7]共同研究发现sir2是染色体上端粒及其附近区域发生染色质沉默的主效基因。
随后,另外四个sir2的同源基因也逐渐被人们从酵母中发现,它们对于细胞周期及基因组的稳定具有重要作用。
随着研究的继续,sir2的同源基因在细菌、哺乳动物以及植物中被发现,因这些基因保守性很强,故将这一类蛋白统称为Sirtuins,简称sirt。
作者简介:崔清明(1992-),男,山西运城人,硕士研究生,主要从事动物遗传育种与繁殖方面研究,E-mail:1335217946@通讯作者:彭英林(1965-),男,湖南双峰人,研究员,E-mail:139********@Sirtuins 家族广泛存在于原核生物和真核生物中。
线粒体SIRT3功能及其在中枢神经系统疾病中的作用研究进
展
邹鹏;罗鹏;杨二万;张昊阜;刘剑;蒋晓帆;[日本]Takashi H
【期刊名称】《陕西医学杂志》
【年(卷),期】2022(51)7
【摘要】线粒体中的沉默信息调节因子同源蛋白3(SIRT3)具有重要的去乙酰化酶,可影响线粒体的乙酰化水平,进一步调控许多信号通路,在细胞内形成密切的调控关系网络。
迄今为止,SIRT3已被证实参与了几乎所有与线粒体代谢和稳态相关的病理生理过程,并且保护线粒体免受各种损伤。
只有了解SIRT3如何调节各类病理生理过程,才能熟知如何扩大SIRT3的保护作用、优化病理代谢、氧化应激、生物衰老等过程。
因此,重点综述线粒体SIRT3的功能及其在中枢神经系统疾病中的作用研究进展,以期在未来的药物发现中明确其治疗靶点,为临床提供科学指导意义。
【总页数】5页(P898-901)
【作者】邹鹏;罗鹏;杨二万;张昊阜;刘剑;蒋晓帆;[日本]Takashi H
【作者单位】空军军医大学西京医院神经外科;日本札幌中央区札幌医科大学医学院药学系-0000
【正文语种】中文
【中图分类】R742
【相关文献】
1.线粒体SIRT3在肾脏疾病中的研究进展
2.线粒体-内质网偶联结构调控的线粒体形态动力学在中枢神经系统疾病中的作用
3.SIRT3介导的线粒体功能和代谢调控机制在2型糖尿病中作用的研究进展
4.线粒体丙酮酸转运载体在中枢神经系统退行性疾病中作用的研究进展
5.线粒体SIRT3在器官纤维化中作用的研究进展
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动物医学进展,2019,40(5):94G97P r o g r e s s i nV e t e r i n a r y Me d i c i n e S I R T 3调节脂代谢和抗氧化防御研究进展㊀收稿日期:2018G09G13㊀基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(31502135)㊀作者简介:邢东梅(1992-),女,黑龙江齐齐哈尔人,硕士研究生,主要从事动物细胞与分子生物学研究.∗通讯作者邢东梅1,刘㊀磊1,李心慰2,雷红宇1,苏建明1∗(1.湖南农业大学动物医学院,湖南长沙410128;2.吉林大学动物医学学院,吉林长春130062)㊀㊀摘㊀要:沉默信息调控因子2样蛋白3(S I R T 3或S i r t u i n 3)是位于线粒体的主要去乙酰化酶,是机体脂代谢及抗氧化防御的重要调节者.S I R T 3对脂肪酸βG氧化关键酶长链酰基C o A 脱氢酶(L C A D )等进行脱乙酰化修饰调节脂代谢,还可活化AM P K 通路调节脂代谢.S I R T 3还可对抗氧化因子超氧化物歧化酶(M n GS O D /S O D 2)和异柠檬酸脱氢酶2(I D H 2)的赖氨酸活化位点脱乙酰化增强抗氧化防御.论文总结S I R T 3在脂代谢和抗氧化防御的调节作用,以期为揭示能量代谢障碍性疾病的发病机制提供启示,进而为探寻防治新靶标奠定理论基础.㊀㊀关键词:沉默信息调控因子2样蛋白3;脂代谢;抗氧化防御;脱乙酰化中图分类号:S 852.2文献标识码:A文章编号:1007G5038(2019)05G0094G04㊀㊀脂代谢是机体内重要的代谢之一,在机体生命活动中发挥着重要的作用.机体内存在着一套精细调控脂代谢的网络,以维持机体正常的生理功能.当机体遭受一系列应激时就会发生脂代谢紊乱,易导致心血管系统疾病㊁肥胖㊁糖尿病等疾病发生.抗氧化防御系统是清除体内过量的自由基如活性氧(r e a c t i v e o x y g e ns p e c i e s ,R O S ),预防氧化应激而启动的保护屏障,抗氧化防御机能失衡也与上述疾病的发生有密切联系.线粒体是活性氧产生㊁能量代谢和脂肪酸氧化分解的重要场所,因此线粒体在脂代谢和抗氧化防御过程中具有重要作用.S I R T 3作为线粒体中的主要去乙酰化酶,可通过不同途径调节脂代谢和抗氧化防御作用,在小鼠模型上证实可缓解肿瘤㊁心血管系统疾病以及非酒精性脂肪肝等疾病的发展.沉默信息调控因子2样蛋白3(s i l e n t i n f o r m a Gt i o n r e gu l a t o r 3,S I R T 3或S i r t u i n 3)是一种进化上高度保守的去乙酰化酶,其活性依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(N A D +),属于S i r t u i n s 家族成员之一[1].目前,人们将哺乳动物编码的7种同系物命名为S I R T l ~S I R T 7.因各成员所需底物以及其他因素,所以亚细胞定位也各不相同.据报道,在细胞核中检测到S I R T 1㊁S I R T 6和S I R T 7的存在,S I R T 2分布于细胞质,而在线粒体中检测到S I R T 3㊁S I R T 4和S I R T 5,后来发现在细胞核中也检测到少量S I R T 3的存在[2].S I R T 3基因位于人类第11号染色体(11p15.5),由21902个碱基组成.S I R T 3编码的蛋白质有两种形式,即全长型和成熟型,分子质量分别为44k u 和28k u .有研究证实,正常状态下,S I R T 3是以长链(全长型)的形式存在,主要位于细胞核中,当外界改变发生应激时,基质加工肽酶(M P P )脱去长链S I R T 3N G末端由142个氨基酸残基组成的片段,形成具有催化活性的短链S I R T 3(成熟型),并进入线粒体中发挥去乙酰化的功能[3].S i r t u i n s 家族在结构上具有相似性,由一大一小两个结构区域组成.以S I R T 3为例,罗斯曼(R o s s m a n n )折叠成大的结构域,用于结合N A D +,螺旋构件和锌指结构构成小的结构域.研究发现,在大小结构域之间形成一个较大缝隙,是发挥去乙酰化作用的场所.具体过程是发生乙酰化的酶插入此缝隙中,并与其结合,从而使两个结构域相互接近,此时去乙酰化活性结合位点被激活,S I R T 3G乙酰化酶复合体与N A D +结合,诱发N A D +发生水解反应,生成尼克酰胺等水解产物,同时S I R T 3上的氨基酸残基替代乙酰化酶上的乙酰基,使其脱乙酰基发挥作用[4].S I R T 3分布也具有一定的特点,研究表明,在代谢旺盛的脑㊁肝脏及心脏中S I R T 3大量表达,但在肺和胸腺等表达量较低,暗示其功能涉及调控细胞的能量代谢㊁物质合成以及细胞凋亡等,并在调控衰老㊁肿瘤和心血管等方面发挥重要作用[5].1㊀S I R T3调节脂代谢1.1㊀S I R T3通过脱乙酰化调节脂肪酸βG氧化蛋白质乙酰化是一种重要的翻译后修饰方式,其重要性堪比磷酸化修饰.有文献报道,线粒体内超过五分之一的蛋白发生乙酰化修饰现象,这些蛋白涉及很多重要的能量代谢过程如三羧酸循环㊁脂肪酸氧化㊁氧化应激反应以及氧化磷酸化等.研究表明,与野生小鼠比较,S I R T3敲除小鼠线粒体内蛋白高度乙酰化,这暗示S I R T3是线粒体中发挥去乙酰化作用的主要酶,随后大量的试验表明S I R T3在调节线粒体代谢时扮演重要的角色[6G7].脂肪酸氧化是机体重要的供能途径之一,其中βG氧化是脂肪酸氧化的主要方式.当机体脂肪酸氧化发生异常,心血管系统疾病㊁非酒精性脂肪肝以及糖尿病等疾病发生的概率将会大大提升.研究发现饲喂高脂饮食S I R T3敲除小鼠与饲喂标准普通饮食的S I R T3敲除小鼠相比,肝脏脂肪酸代谢速率会显著降低,肝脏中出现明显的甘油三酯(t r i g l y c e rGi d e,T G)积累,检测到S I R T3敲除小鼠线粒体中很多蛋白被高度乙酰化,如代谢相关酶乙酰辅酶A合成酶2(a c e t y l c o e n z y m e As y n t h a s e2,A c e C S2)㊁βG氧化关键酶长链酰基C o A脱氢酶(l o n gGc h a i na c y l C o Ad e h y d r o g e n a s e,L C A D)等,尤其是L C A D乙酰化导致脂肪酸氧化发生异常,进一步研究结果表明,L C A D可以与S I R T3发生互作,使其酶活性增强,进而促进脂肪酸氧化[8].由于S I R T3缺失不能与L C A D互作,L C A D维持乙酰化状态,细胞内脂肪酸氧化受到阻碍,进而加剧肝脏脂肪变性及胰岛素抵抗等代谢综合征.在禁食小鼠肝脏中也发现S I R T3通过调节L C A D的乙酰化水平来调节脂肪酸氧化程度.对来自S I R T3敲除小鼠肝脏样品进行质谱分析,结果发现L C A D第42位赖氨酸残基发生高度乙酰化,与野生型小鼠相比,乙酰化程度是后者的20倍[9].事实上,βG氧化过程中的4种酶(乙酰C o A脱氢酶㊁3G羟酰C o A脱氢酶㊁烯酰C o A 水合酶以及硫解酶),均为S I R T3的调控靶标, S I R T3可通过脱乙酰化调节它们的酶活性.1.2㊀S I R T3激活AM P K通路调节脂肪酸合成与分解㊀㊀腺苷酸活化蛋白激酶(AM PGa c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e,AM P K)作为细胞能量的传感器,是细胞内能量代谢调控枢纽,是多种代谢性疾病的治疗靶点[10].机体内AM P K激活需要肝脏激酶B1(l i v e r k i n a s eB1,L K B1)的帮助,原因是L K B1对AM P K 的组成亚基进行磷酸化修饰,从而增强AM P K活性.研究发现S I R T3可以与L K B1发生互作使其去乙酰化,进而增强AM P K活性,因此AM P KGL K B1途径是S I R T3调节脂肪酸代谢的另一机制[11].已证实激活的AM P K调节脂代谢相关转录调控因子如固醇调节元件结合蛋白(s t e r o l r e g u l a t oGr y e l e m e n tGb i n d i n gp r o t e i n1c,S R E B PG1c)㊁碳水化合物反应元件结合蛋白(c a r b o h y d r a t er e s p o n s i v e e l e m e n tGb i n d i n gp r o t e i n,C h R E B P)和过氧化物酶体增殖物激活受体α(p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o rGa c t i v aGt e d r e c e p t o rα,P P A Rα)的表达.激活后的AM P K 可抑制转录因子S R E B PG1c与C h R E B P的转录活性,其下游的调控靶标乙酰辅酶A羧化酶1(a c e t y l C oA c a r b o x y l a s e1,A C CG1)㊁脂肪酸合成酶(f a t t y a c i ds y n t h a s e,F A S)和酯酰辅酶A去饱和酶1(s t e a r o y lGC oAd e s a t u r a s eG1,S C DG1)的表达水平显著降低,导致脂肪酸合成途径受到抑制[12G13].L i等报道,AM P K激活后,刺激P P A Rα上调下游靶基因肉碱酯酰辅酶A转移酶1(c a r n i t i n e p a l m i t o y l t r a n sGf e r a s e1,C P TG1)㊁酯酰辅酶A氧化酶(a c y lGC o A o x i d a s e,A C O)和肉碱酯酰辅酶A转移酶2(c a r n iGt i n e p a l m i t o y l t r a n s f e r a s e2,C P TG2)表达,进而加快脂肪酸氧化过程[14].S I R T3还可以去乙酰化激活过氧化物酶体增殖物激活受体Gγ共激活因子1α(p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o rGa c t i v a t e dr e c e p t o rGγc o a cGt i v a t o rG1a l p h a,P G CG1α),P G CG1α调节P P A Rα的活性,间接促进脂肪酸氧化[15].2㊀S I R T3调节抗氧化防御机体在代谢过程中产生大量自由基,活性氧(R O S)是主要成分.正常状态下体内R O S水平维持动态平衡,但多种内源性或外源性有害刺激下,体内的R O S产生过多,而R O S的清除速率不变或减弱,使R O S在体内大量累积,打破氧化系统与抗氧化系统平衡,形成氧化应激,引起细胞氧化损伤,细胞功能失调,增加肿瘤㊁心血管和动脉粥样硬化等疾病发生的概率.为了把R O S水平控制在合适的范围内,细胞进化出一套完整的抗氧化防御体系以维持R O S产生与清除之间的平衡.在没有外部应激时,S I R T3敲除后,细胞内R O S水平上升,这提示S I R T3可上调抗氧化防御系统相关酶或蛋白活性,提高R O S清除效率.目前认可的S I R T3调节抗氧化防御是通过以下几种途径实现的.超氧化物歧化酶(s u p e r o x i d e d i s m u t a s e,S O D)是抗氧化防御系统内重要的一道防线,是S I R T3的直接靶标.S O D家族中的主要成员M nGS O D/S O D2主要存在于线粒体中,主要功能59邢东梅等:S I R T3调节脂代谢和抗氧化防御研究进展是特异性的将超氧阴离子自由基转化为H2O2和O2,降低R O S含量,达到抗氧化防御的目的.患有佐剂性关节炎的大鼠检测肝脏样品发现丙二醛含量(m a l o n d i a l d e h y d e,M D A)升高,S I R T3和M nGS O D 蛋白表达下降,并且证实S I R T3和M nGS O D存在相关的抗氧化作用[16].在F u等研究中已证实S I R T3敲除小鼠肝脏M nGS O D活性降低,蛋白序列比对显示,M nGS O D存在2个赖氨酸活化位点:K53和K89,S I R T3能够降低K53和K89的乙酰化水平,显著增强M nGS O D的活性,降低细胞中R O S的含量,抗氧化能力增强[17].Z h a n g等又证实S I R T3可去乙酰化M nGS O D122位赖氨酸基团,导致M nGS O D活性增强,降低线粒体R O S生成,参与抗氧化应激作用[18].还有文献报道,M nGS O D转录活性依赖于一种叉头框蛋白(f o r k h e a d b o x,F O X),F O X家族重要成员F O X O3a是S I R T3下游直接的调控因子,F O X O3a被S I R T3脱乙酰基后,进入细胞核后促进M nGS O D转录,抑制细胞内R O S的蓄积,在其他的试验也证实S I R T3过表达降低F O X O1乙酰化水平,促进M nGS O D转录和表达,从而抑制细胞内R O S的蓄积[19G20].S I R T3可活化三羧酸循环中异柠檬酸脱氢酶2(i s o c i t r a t e d e h y d r o g e n a s e2,I D H2)发挥抗氧化的作用.I D H2活化有助于加快异枸橼酸盐转化为αG酮戊二酸过程,补充线粒体内N A D P H水平,又因为谷胱甘肽过氧化物酶(g l u t a t h i o n e p e r o x i d a s e,G S HGP x)清除R O S过程中N A D P H必不可少,因此,提高I D H2的活性可提升细胞抗氧化防御能力[21].小鼠缺失S I R T3,谷胱甘肽还原型/氧化型(G S H/ G S S G)比率上升,而I D H2酶活性下降,氧化应激的防御能力降低[22].此外,R a t o等研究发现高脂饮食诱导大鼠的糖尿病模型中睾丸P G CG1α和S I R T3表达水平均降低,推断糖尿病前期可通过抑制P G CG1αGS I R T33轴来增加氧化应激来破坏睾丸线粒体功能[23].换句话说,发生氧化应激时抑制P G CG1α和S I R T33的表达.呼吸链复合体Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ可被S I R T3脱去乙酰基,减少R O S生成[24].因此, S I R T3在抗氧化防御系统的调节中发挥重要作用.3㊀结语S I R T3是细胞内重要的能量代谢调控因子之一,通过对相关蛋白脱乙酰化修饰广泛参与线粒体内多种代谢反应.近年来,S I R T3在人或啮齿类动物肝脏能量代谢及抗氧化防御调控机制的研究取得了重要进展,并利用这些机制为治疗代谢性疾病(脂肪肝或糖尿病)提供新思路.但是S I R T3在反刍动物如奶牛的相关研究较少,S I R T3是否参与调节奶牛脂代谢和抗氧化防御以及相关机制,尚鲜有报道.已有研究证实S I R T3在牛肝脏中大量表达,这提示S I R T3可能在肝脏中扮演重要角色[25].基于反刍动物的能量代谢生理特征与其他动物存在很大的差别,研究S I R T3在反刍动物的功能能更全面理解S I R T3调节脂代谢和抗氧化防御的机制.参考文献:[1]㊀C h e n IC,C h i a n g W F,L i uSY,e t a l.R o l e o f S I R T3i n t h e r e gGu l a t i o no fr e d o x b a l a n c ed u r i n g o r a lc a r c i n o g e n e s i s[J].M o lC a n c e r,2013,12:68.[2]㊀L i S,D o uX,N i n g H,e t a l.S i r t u i n3a c t s a s a n e g a t i v e r e g u l a t i o r o f a u t o p h a g y d i c t a t i n g h e p a t o c y t es u s c e p t i b i l i t y t o l i p o t o x i c i t y[J].H e p a 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ea c t i v a t i o na g a i n s to x i d a t i v es t r e s sa r e a s s o c i a t e dw i t h p r e v e n t i o n o f P P A R αGc y c l o p h i l i nD i n t e r a c t i o n i n c a r d i o m y o c y t e s [J ].A mJ P h y s i o lH e a r t C i r c P h ys i o l ,2015,308(7):H 749G758.[16]㊀苏会萍,张俊强,曹㊀威,等.M n S O D GS I R T 3在佐剂性关节炎大鼠肝组织中的表达和意义[J ].安徽医科大学学报,2016,51(9):1268G1272.[17]㊀F uY ,K i n t e rM ,H u d s o n J ,e t a l .A g i n gpr o m o t e s s i r t u i n 3GD e Gp e n d e n t c a r t i l a g e s u p e r o x i d e d i s m u t a s e 2a c e t yl a t i o n a n d o s t e Go a r t h r i t i s [J ].A r t h r i t i sR h e u m a t o l ,2016,68(8):1887G1898.[18]㊀z h a n g J ,S o n g X ,C a o W ,e t a 1.A u t o p h a g y an d m i t o c h o n d r i a l d y s f u n c t i o n i na d ju v a n t Ga r t h r i t i s r a t st r e a t m e n tw i t hr e s v e r a Gt r o l [J ].S c i R e p,2016,6:32928.[19]㊀M o r r i sBJ ,W i l l c o xD C ,D o n l o nT A ,e t a l .F O X O 3:am a jo r g e n ef o r h u m a 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i m e nH ,H a n MJ ,Y a n g Y ,e t a l .R e gu l a t i o no f s u c c i n a t ed e Gh y d r o g e n a s ea c t i v i t y b y SI R T 3i n m a mm a l i a n m i t o c h o n d r i a l [J ].B i o c h e m i s t r y,2010,49(2):304G311.[25]㊀G h i n i s GH o z u m iY ,G o n z ál e z GG a l l a r d oA ,G o n z ál e z GD áv a l o sL ,e t a l .B o v i n es i r t u i n s :i n i t i a l c h a r a c t e r i z a t i o na n de x pr e s s i o no f s i r t u i n s 1a n d 3i n l i v e r ,m u s c l e ,a n d a d i p o s e t i s s u e [J ].J A n i m S c i ,2011,89(8):2529G2536.P r o g r e s s o f S I R T 3i nR e g u l a t i o no fL i pi dM e t a b o l i s ma n dA n t i o x i d a n tD e f e n s e X I N G D o n g Gm e i 1,L I U L e i 1,L IX i n Gw e i 2,L E IH o n g Gy u 1,S UJ i a n Gm i n g1(1.C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e ,H u n a nA g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y ,C h a n gs h a ,H u n a n ,410128,C h i n a ;2.C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e ,J i l i nU n i v e r s i t y ,C h a n gc h u n ,J i l i n ,130062,C h i n a )A b s t r a c t :S I R T 3(s i l e n t i n f o r m a t i o n r e g u l a t o r 3),am a j o rde a c e t y l a s e i n m i t o c h o n d r i a ,p l a ys a p i v o t a l r o l e i n t h e r e g u l a t i o n o f l i p i dm e t a b o l i s ma n d a n t i o x i d a n t d e f e n s e .S I R T 3r e g u l a t e s l i p i dm e t a b o l i s mb y d e a c e t yGl a t i o no f l o n g Gc h a i n a c y l C o Ad e h y d r o g e n a s e (L C A D )e t c ,k e y e n z y m e s o f f a t t y a c i d b e t a o x i d a t i o n a n d a l s o b y a c t i v a t i o no fAM P K p a t h w a y .S I R T 3a c t i v a t e sa n t i o x i d a n tk e y e n z y m e ss u pe r o x i d ed i s m u t a s e (M n GS O D /S O D 2)a n d i s o c i t r a t e d e h y d r o g e n a s e 2(I D H 2)b y d e a c e t y l a t i o nof t om o d u l a t ea n t i o x i d a n t d e f e n s e .T h i s p a p e r s y s t e m a t i c a l l y s u mm a r i z e d t h e e f f e c t o f S I R T 3i n t h e r eg u l a t i o n o f l i pi dm e t a b o l i s ma n d a n t i o x Gi d a n t d e f e n s e t oo f f e r n e wi n s i g h t s i n t o t h e p a t h o ge n e s i s of c o mm o nm e t a b o l i cd i s o r d e r s f u r t h e r t os e a r c h n e wt a rg e t o r s t r a t e g y fo r p r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t o f t h o s e d i s e a s e s .K e y wo r d s :S I R T 3;l i p i dm e t a b o l i s m ;a n t i o x i d a n t d e f e n s e ;d e a c e t y l a t i o n 79邢东梅等:S I R T 3调节脂代谢和抗氧化防御研究进展。
去乙酰化酶Sirtuins家族与放射性肝病的关系宗也凯1,刘江凯21 河南中医药大学第一临床医学院,郑州 4500082 河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科,郑州 450008通信作者:刘江凯,135****************(ORCID:0000-0002-1529-5089)摘要:放射性肝病(RILD)或称放射性肝炎,是一种由辐射引起的亚急性肝损伤。
去乙酰化酶家族Sirtuins(SIRTs)作为衰老相关研究的焦点具有DNA修复和染色质调节等分子功能,是基因组和表观基因组稳定性的枢纽。
辐射诱导的肝脏DNA损伤和反应是RILD主要的生理病理过程,这与SIRTs表征的功能相似。
本文简述了SIRTs蛋白家族的结构和功能,回顾了放射治疗的物理生理学基本概念及进展,主要从放射生物学角度分析了SIRTs与RILD二者的内在关系,指出SIRTs作为RILD 防治靶点的可能性。
关键词:放射性肝病;抗衰老酶;辐射,电离基金项目:国家自然科学基金(U1504825);河南省中医药拔尖人才项目(CZ20262-19);河南省特色骨干学科中医学学科建设项目(STG-ZYX04-202133)Association between deacetylase Sirtuins and radiation-induced liver diseaseZONG Yekai1, LIU Jiangkai2.(1. The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450008,China; 2. Spleen, Stomach and Hepatobiliary Department, The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou 450008, China)Corresponding author: LIU Jiangkai,135****************(ORCID: 0000-0002-1529-5089)Abstract:Radiation-induced liver disease (RILD), also known as radiation hepatitis, is subacute liver injury induced by radiation. As the focus of senescence-related studies,the deacetylase family Sirtuins (SIRTs)have the molecular functions including DNA repair and chromatin regulation, which makes SIRTs a hub for regulating genome and epigenome stability. Radiation-induced hepatic DNA damage and reaction is the primary physiological and pathological process of RILD, which is similar to the function of SIRTs. This article briefly introduces the structure and function of the SIRTs protein family, elaborates on the basic concepts and progress of the physical physiology of radiation therapy,discusses the internal relationship between SIRTs and RILD from the perspective of radiobiology, and points out the possibility of SIRTs as a target for the prevention and treatment of RILD.Key words:Radiation-Induced Liver Disease; Sirtuins; Radiation, IonizingResearch funding:National Natural Science Foundation of China (U1504825); Henan TCM Top-Notch Talent Program (CZ20262-19); Construction Project of Traditional Chinese Medicine in Henan Province (STG-ZYX04-202133)原发性肝癌是世界范围内的主要癌症之一,预计2020—2040年每年肝癌新发病例将增加55.0%[1]。
Sirt3对AngⅡ诱导的人脐静脉内皮细胞衰老及功能
障碍作用的研究中期报告
研究背景:
AngⅡ是一种重要的肾素-血管紧张素系统组分,能够诱导内皮细胞
衰老及功能障碍。
Sirt3是一种去乙酰化酶,参与调节能量代谢及细胞生
物学过程,但其在AngⅡ诱导的内皮细胞衰老及功能障碍中的作用尚不
清楚。
研究目的:
本研究旨在探究Sirt3对AngⅡ诱导的人脐静脉内皮细胞衰老及功能障碍的作用机制,为防治心血管疾病提供新的治疗思路和方法。
研究方法:
通过体外培养人脐静脉内皮细胞,分别将其分为正常对照组、AngⅡ组、AngⅡ+Sirt3小干扰RNA组和AngⅡ+Sirt3过表达组。
利用Real-time PCR和Western blot等技术检测Sirt3 mRNA和蛋白表达水平,同时测定内皮细胞增殖活力、ROS水平、DNA损伤和细胞凋亡情况。
研究进展:
经过实验的前期探索,我们发现Sirt3能够明显抑制AngⅡ诱导的内皮细胞增殖活力下降、ROS水平升高、DNA损伤和细胞凋亡等不良影响,说明Sirt3具有一定的抗衰老和保护作用。
进一步研究发现,Sirt3通过调节NF-κB和SOD-2信号通路,抑制ROS的产生和减少氧化应激反应,从而保护内皮细胞免受AngⅡ的损伤。
研究结论:
Sirt3对AngⅡ诱导的内皮细胞衰老及功能障碍具有一定防护作用,
其通过调节NF-κB和SOD-2信号通路,抑制ROS的产生和减少氧化应激
反应,从而保护内皮细胞免受AngⅡ的损伤。
这一研究结果为探寻心血管疾病的发病机制和研究新型治疗手段提供了参考和依据。
SIRT1与衰老分子机理研究进展作者:李凌娟胡庆亮来源:《绿色科技》2013年第05期摘要:指出了SIRT 1(沉默信息调节因2相关酶1)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )+依赖的组蛋白去乙酰化酶,可使多种蛋白的赖氨酸残基脱去乙酰基。
SIRT1可作用于p53、FOXO、NF-κB、PPAR-γ等一系列底物,参与不同的信号途径,调控细胞的应激反应、凋亡和衰老。
深入研究SIRT1对衰老的调控机理,有助于揭示衰老的复杂分子机制,并为以SIRT1为靶点延长人类寿命的新思路提供理论基础。
对从SIRT1与衰老的分子机理最新研究进展进行了综述。
关键词:SIRT1;衰老;乙酰化;细胞凋亡1引言衰老(Senescense)又称老化,是指生物体在其生命的后期所进行的全身性、多方面、循序渐进的退化过程,这种退化过程在整体水平、组织细胞水平及分子水平各个层次均有体现[1,2]。
SIRT1(沉默信息调节因子2 相关酶1)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶(HDAC),是Sir2 的同源物。
到目前为止,SIRT1 是SIRT家族中研究最为深入的一个成员,以许多非组蛋白和组蛋白为底物参与多种细胞生物学功能如基因转录沉默、细胞生长周期调节、能量代谢包括糖异生和脂质累积、胰岛素分泌、血管生成、神经保护以及细胞衰老有着密切关联。
目前,SIRT1 在抗衰老方面具有的重要作用已引起人们高度关注。
随着衰老的研究进入分子时代,包括“长寿基因”、自由基理论、端粒酶理论及表观遗传学等领域研究都有了新的进展,科学家们在理解衰老机制上已经有了长足的进步,深入全面地研究衰老的内在机制和外在环境对衰老的影响,使人类在延缓衰老、预防衰老相关疾病的发生上有了可靠的保证。
本文将就SIRT1与衰老的分子机理作一简要阐述。
2SIRT1的结构与生物学特性SIRTs是NAD+依赖的去乙酰化酶,从细菌到人类广泛分布,是一类具有高度保守性的蛋白质家族,通过去乙酰化组蛋白和非组蛋白调节细胞的许多功能如基因修复、寿命、代谢以及氧化应激等[3,4]。
听力学及言语疾病杂志2010年第18卷第2期97・专家笔谈・去乙酰化酶SIRTl抗衰老研究进展对防治老年性聋的启示翟所强【中图分类号】R764.43+6【文献标识码】A【文章编号】1006—7299(2010)02—0097—02沉默信息调节因子2(silentinformationregulator2,Sir2)相关酶1(SIRTl)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotin—amideadeninedinucleotide,NAD)的去乙酰化酶。
h(histonedeacetylase,HDAC),到l:t前为止。
SIRTl是研究较为深入的一个成员。
去乙酰化酶SIRTl是Sir2的同源物.以许多非组蛋白和组蛋白为底物,它与多种细胞牛物学功能如基因转录沉默、细胞生长周期凋节、能量代谢包括糖异牛和脂质累积、胰岛素分泌、血管生成、神经保护、病毒感染以及细胞衰老有着密切关联.所以SIRTl可作为治疗不同疾病的靶点逐渐被人们所重视。
更重要的是能最限制可通过增加SIRTl的活性来延长啮鼠动物的寿命。
很可能是所有生物共同的寿命控制基因之一。
因此,SIRTl在抗衰老方面具有的莺要作用已引起人们高度关注。
下面就S1RTl其家族分类、与SIRTl相瓦作用的蛋白阂子、SIRTl和衰老的关系概述如下,相信对防治老年性聋会有较好的启示。
1Sirtuins家族的分类【2.3]哺乳动物Sirtuins家族的各个成员的染色体定位、细胞内定位、酶的活性和主要功能见表1。
当然。
随着科学技术进步和研究的不断深入,Sirtuins家族细胞定位及功能还在不断发现。
如有学者报道SIRTl在不同细胞中町能存在核浆的穿梭,以此参与细胞分化或者细胞凋亡。
表l哺乳动物Sirtuins家族成员在细胞内的分布厦主要功能2SIR7rl的基本特点和理化性质¨。
]人SIRTI编码基因位于染色体19q22.1。
包含9个外显子和8个内含子。
SIRT3特性与心、脑血管疾病关系研究进展韩亚军;刘军;王晓明;马永海;何晓乐【期刊名称】《实用老年医学》【年(卷),期】2019(033)004【总页数】5页(P405-409)【作者】韩亚军;刘军;王晓明;马永海;何晓乐【作者单位】中国人民解放军空军军医大学西京医院老年病科, 710032 陕西省西安市;中国人民解放军联勤保障部队第九四○医院全军骨科中心, 730050 甘肃省兰州市;中国人民解放军空军军医大学西京医院老年病科, 710032 陕西省西安市;中国人民解放军联勤保障部队第九四○医院全军骨科中心, 730050 甘肃省兰州市;中国人民解放军空军军医大学西京医院老年病科, 710032 陕西省西安市【正文语种】中文【中图分类】R543哺乳动物体内的Sirtuins蛋白家族分别参与多种细胞代谢和生理调节,包括基因的稳定性,大部分的氧化应激过程,细胞的增殖、代谢、存活、衰老以及器官的寿命等[1]。
Sirtuins(SIRT1-7)是一类NAD依赖的去乙酰化蛋白和ADP核糖基转移酶,为非组蛋白乙酰化主要调节因子,其酶活性受细胞中NAD+和NADH含量的调节。
沉默信息调节因子3(SIRT3)是哺乳动物7个SIRTuins家族成员之一,通过调节新陈代谢以稳定细胞的能量以及调节酶的活性来平衡细胞的氧化还原状态[2]。
蛋白质翻译后修饰过程中乙酰化是一个重要的过程,乙酰化作用于线粒体蛋白的翻译后修饰,进而调节线粒体功能。
SIRT3不仅参与线粒体蛋白的翻译后修饰调节,作为线粒体中主要的去乙酰化酶,同时具有调节细胞能量代谢、参与调控维持细胞生存所需生物分子合成等功能[3]。
1 SIRT3的定位与分布人体SIRT3基因位于11号染色体p15.5(11p15.5),由21902个碱基构成。
SIRT3在蛋白质水平存在两种剪切体:28 kDa称为短链、44 kDa称为长链。
前者由142个氨基酸组成,44 kDa由257个氨基酸组成[4]。
Sirt1功能的研究进展作者:苏娜陈日玲来源:《中国医学创新》2021年第25期【摘要】在Sirtuin家族中Sirt1是沉默信息调节因子2(Sir2)同源性最高的同系物,是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶。
它参与糖脂代谢、胰岛素分泌,也在神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤疾病等方面发挥重要的作用。
随着对其深入的研究,Sirt1有望成为治疗不同疾病新药物作用的靶点发挥作用。
【关键词】 Sirt1 糖脂代谢胰岛β细胞[Abstract] Sirt1 is the homologue with the highest homology of silent information regulator 2 (Sir2) in the Sirtuin family and is a nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-dependent Ⅲclass histone deacetylase. It is involved in glucolipid metabolism, insulin secretion, and also plays an important role in neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, tumors and so on. With further research, Sirt1 is expected to become the target of new drugs for treating different diseases.[Key wo rds] Sirt1 Glucolipid metabolism Islet β cellFirst-author’s address: Guangdong Medical University, Zhanjiang 524000, Chinadoi:10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.043Sirt1是哺乳动物的酵母染色质沉默信息调节因子2(silent information regulator 2,Sir2)同源体,是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)的Ⅲ类组蛋白脱乙酰化酶,能够催化组蛋白和非组蛋白底物的乙酰赖氨酸进行去乙酰化反应,参与调节糖脂代谢、器官代谢、氧化应激及肿瘤等,在维持机体的健康状态发挥重要作用。