去乙酰化酶的功能及调节

中国免疫学杂志2021年第37卷组蛋白去乙酰化酶3调控免疫细胞的发育和功能①张婷郑全辉（华北理工大学基础医学院，唐山063210）中图分类号R392.3文献标志码A文章编号1000-484X （2021）18-2292-04［摘要］组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）是一种表观遗传蛋白，通过抑制组蛋白和非组蛋白的乙酰化调节基因表达。

HDAC3在人体组织和细胞中广泛表达，近年来研究发现，HDAC3在多种类型免疫细胞的发育、分化和功能发挥中具有重要调控作用。

此文针对HDAC3敲除对淋巴细胞、固有免疫细胞发育和功能的影响进行综述。

［关键词］组蛋白乙酰化酶3；淋巴细胞；固有免疫细胞HDAC3regulates development and function of immune cellsZHANG Ting ，ZHENG Quan -Hui.Basic Medicine College ，North China University of Science and Technology ，Tangshan 063210，China［Abstract ］Histone deacetylase 3（HDAC3）is an epigenectic protein ，which regulates gene expression by repressing acetyla‐tion of histones and non -histones.HDAC3is ubiquitously expressed in human tissues and cells ，and it was found to play an important role in development ，differentiation and function of several immune cells in recent years.In this article ，we summarized the effects ofHDAC3deletion on the development and function of lymphocytes and innate immune cells.［Key words ］Histone deacetylase 3；Lymphocytes ；Innate immune cells组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases ，HDACs ）是一组表观遗传修饰蛋白，通过催化组蛋白或非组蛋白赖氨酸残基的去乙酰化调节基因表达，一般来说，组蛋白乙酰化导致染色质呈开放状态，基因转录活跃，而组蛋白去乙酰化导致染色质呈致密状态，抑制基因转录。

组蛋白去乙酰化酶研究进展组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抗肿瘤药，在一定程度上抑制肿瘤的增长，使其进一步分化并凋亡，在治疗肿瘤上很相当大的发展前景。

目前在治疗恶性实体肿瘤和血液肿瘤方面，已经有超过二十种的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可供选择，并且还进行着上百个相关的临床实验。

标签：组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；抗肿瘤人体染色体是由很多基本单位组成的，组蛋白就是其中之一，而基因的表达过程中起着决定性作用的就是组蛋白转录后的修饰作用，其修饰方法中最重要的就是乙酰化。

很多研究都发现，肿瘤的发生与乙酰化失衡有关系，组蛋白去乙酰化酶在癌细胞中过量表达是导致乙酰化失衡的重要原因，所以要想抑制肿瘤增长可以先抑制HDAC[1]。

最近几年，研究HDAC越来越深入，尤其国内外已经把抗肿瘤药物的研究热点锁定在组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。

相比从前的抗肿瘤药物，HDAC是一种全新的靶向抗肿瘤药物，在低细胞毒性上具有明显优势。

世界上第一个HDACi药物是2006年美国FDA批准上市的vorinostat，可以紧急治疗急性的皮肤T细胞淋巴瘤。

另外天然产物FK228在2009年和2011年分别被批准上市及被批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。

现在进入临床试验的HDACi更是举不胜举，本文综述了有关HDACi在临床实验进展的相关情况。

1 组蛋白去乙酰化酶分类HDAC的种类繁多，现在已经分离出来了18个品种，根据他们的大小、包含的催化位点、在细胞中分布部位和酵母HDAC蛋白的同源性可以将其分为4个类型：和酵母RPD3最相似的为Ⅰ型，他们都处于细胞核中并具有相同的催化位点；催化位点与HDAC1相同的属于Ⅱa型，可以存在于细胞核或细胞质中，但是Ⅱb型的只能存在于细胞质中，可以有两个催化位点；Ⅳ型同时含有Ⅰ型和Ⅱ型的催化位点，有HDACⅡ独自构成。

研究分析其晶体发现，以上三者只有在与AN离子螯合后才能发挥其催化作用，不一样的是Ⅲ型具有特殊的催化机制[2]。

SIRT1的调节及其在感染性疾病中的作用①周云张沛欣（空军军医大学第二附属医院传染科，西安710038）中图分类号R512.63文献标志码A文章编号1000-484X（2021）08-1008-04［摘要］沉默信息调节因子2相关酶1（sirtuin1，SIRT1）是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，参与多种生物学进程，如细胞分化、衰老、凋亡和能量代谢等。

SIRT1受到多种蛋白及miRNA的调节，对多种免疫性疾病、肿瘤性疾病及感染性疾病具有显著影响。

本文主要对SIRT1的调控及其在感染性疾病中的作用机制进行综述。

［关键词］SIRT1；感染；miRNARegulations of SIRT1and its mechanisms in infectious diseasesZHOU Yun，ZHANG Pei-Xin.The Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University，Xi′an710038，China ［Abstract］Sirtuin1（SIRT1），a NAD+dependent histone deacetylase，is involved in various biological processes，such as cell differentiation，aging，apoptosis and energy metabolism.SIRT1is regulated by a variety of proteins and miRNAs，and has a signifi‑cant impact on a variety of immune diseases，neoplastic diseases and infectious diseases.This paper mainly reviews the regulations of SIRT1and its mechanisms in infectious diseases.［Key words］SIRT1；Infection；miRNASIRT1属于沉默信息调节因子（silent informa‑tion regulator2，SIR2）家族，是NAD+依赖的脱乙酰基酶，它由组蛋白和非组蛋白构成。

组蛋白去乙酰化酶与精神分裂症李丹丹【摘要】组蛋白去乙酰化酶是一类调节组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基去乙酰化的酶,与转录调控、细胞周期、蛋白转运和血管发生等密切相关.精神分裂症是一种常见的精神疾病,其病因复杂,尚未阐明.研究表明,组蛋白去乙酰化酶在精神分裂症病理生理过程中不可或缺.本文主要介绍组蛋白去乙酰化酶的各亚族在精神分裂症发生发展过程中的调控作用,为其分子靶向治疗和研制特异性抗精神分裂症的药物提供理论依据.【期刊名称】《济宁医学院学报》【年(卷),期】2019(042)001【总页数】5页(P37-41)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;去乙酰化;精神分裂症【作者】李丹丹【作者单位】曲阜师范大学,曲阜273165;山东省出生缺陷研究与转化协同创新中心,济宁272067【正文语种】中文【中图分类】Q591精神分裂症是一种严重而持续的精神疾病，其表现形式主要包括阳性症状(如妄想、幻觉、思维紊乱和离奇行为等)和阴性症状(如社交退缩、动机不足、言语贫乏和情感钝化等)。

调查显示，全球精神分裂症的患病率约为1%。

有关精神分裂症的病因人们已经提出许多理论假说，如异常的神经发育、多巴胺功能障碍、病毒感染以及遗传因素等，但具体的病因机制尚不清楚。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)作为表观遗传机制的重要组成部分，其在精神分裂症的病理生理过程中发挥着重要作用。

本文将对HDACs各亚族在精神分裂症中的最新研究进展作一综述。

1 HDACs的功能及分类HDACs作为一种重要的翻译后修饰酶，能将核小体核心组蛋白氨基末端的赖氨酸残基中的乙酰基去除，使得染色体发生凝聚，从而阻止转录激活子进入其靶位点，导致转录抑制。

HDACs还可通过作用于一些非组蛋白，如转录因子﹑结构蛋白、蛋白激酶等，从而影响基因的表达[1]。

人类HDACs家族可以分为4类：Ⅰ类(HDAC1,2,3和8)，Ⅱ类(HDAC4,5,6,7,9和10)，Ⅲ类[沉默信息调控因子2样蛋白相关酶1-7,(silent information regulator 2 related enzyme 1-7,SIRT1-7)]和Ⅳ类(HDAC11)。

植物SIRT1去乙酰化酶的功能及其在代谢调控中的作用SIRT1是一种去乙酰化酶，在哺乳动物中已经被广泛研究，其作为代谢调节和生长发育过程中不可或缺的一个分子，其功能已经被充分认识。

但是在植物中，SIRT1去乙酰化酶相对于哺乳动物中的研究，还相对较少。

植物SIRT1去乙酰化酶的功能SIRT1是一种NAD+依赖性的蛋白去乙酰化酶，它与细胞生理和代谢调控密切相关。

最近的研究表明，植物中的SIRT1对植物的生长发育和代谢调控也有着重要的作用。

植物中的SIRT1去乙酰化酶同样能够通过去乙酰化作用来改变其底物的生理和生化性质。

比如，它能够调控植物中的基因表达，促进干旱胁迫时根系的生长，提高植物的耐旱性和逆境应答能力。

同时，植物中的SIRT1去乙酰化酶还能够参与调节植物的光信号转导途径，进而调节植物的生物钟等重要生理过程。

植物SIRT1去乙酰化酶在代谢调控中的作用在哺乳动物中，SIRT1在代谢调节中扮演着重要的角色。

植物中的SIRT1同样也参与调节植物代谢的过程，其主要通过影响生物体内关键酶的乙酰化水平来实现影响代谢调节的目的。

例如，植物中的SIRT1能够调节植物的蔗糖代谢。

在光周期可控的条件下，SIRT1的过表达能够导致S6K1的降解，同时降低拟南芥中SUCROSE NON-FERMENTING1 (AtSNF1)蛋白的乙酰化级别，进而调节葡萄糖的代谢和能量的平衡。

此外，SIRT1的过表达也能够抑制植物中的细胞壁降解，调节细胞分裂和物质的利用。

结语从上述内容中可以看出，SIRT1去乙酰化酶在植物中同样具有重要的生理和生化功能，其在代谢调节和生长发育等方面的作用值得我们深入探究。

未来的研究将有望进一步揭示植物中SIRT1去乙酰化酶的多样化功能和作用机制，以期更好地理解植物的生长发育和代谢调节机制，从而为未来的植物科学研究提供更加深入的思路和实验基础。

HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能及其调控机制HDACs蛋白去乙酰化酶家族是一类重要的细胞因子，其在许多生物学过程中都发挥着关键的作用。

本文将介绍HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能及其调控机制。

一、HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能HDACs蛋白去乙酰化酶家族主要参与细胞核内染色质修饰以及基因表达调控过程。

粗略的分类可以分为四类：1. 细胞周期调控：HDAC-1主要参与细胞周期调控，其促进细胞G1期的进程和有丝分裂；2. 细胞凋亡：HDACs家族从不同方面调控细胞凋亡。

如HDAC6在细胞凋亡过程中的活性会升高，通过促进生长因子受体的囊泡化发挥作用；3. DNA修复：HDACs还可能参与细胞的DNA修复过程。

如在非小细胞肺癌中，一个非常强的HDAC抑制剂可以通过激活细胞内的铜离子去促进DNA损伤修复；4. 肿瘤相关：在癌症领域，HDACs的表达及活性都发生了异常改变。

HDACs 被认为是一种很好的肿瘤治疗靶点。

二、HDACs蛋白的调控机制HDACs蛋白的表达和活性会受到许多因素的影响。

目前最为深入的研究是在小核苷酸环以及转录因子调控方面。

1. 小核苷酸环调控小核苷酸环是非常重要的基因调控元件，它们能够通过DNA甲基化和脱甲基化等方式改变核酸结构，从而影响转录因子的结合及作用。

其中HDACs家族成员在小核苷酸环形成过程中发挥了重要的作用。

通过组蛋白修饰、DNA去甲基化等方式调控小核苷酸环的形成，HDACs蛋白可以在这一过程中起到调节转录因子活性的作用。

2. 转录因子调控转录因子作为调控基因表达的关键因子，对于HDACs蛋白的表达和活性有着重要的作用。

例如STAT3、YY1和SP1等转录因子与HDACs家族成员之间具有整合作用，通过修饰小核苷酸环、组蛋白去乙酰化等方式来转录以上所述的四类基因。

三、未来展望HDACs家族成员发挥了重要的生物学功能，对于细胞的生长和凋亡、合成DNA和修复DNA等方面都起到了关键的作用。

万方数据生堡型堂进匮垫！Ｑ生笠垒！鲞复！疆酰化，涉及了基因的调节。

ＨＤＡＣ６由１２１５个氨基酸构成，属于该家族中的ｌｉｂ类，由两个组蛋白去乙酰化酶活性功能区和一个泛素结合区构成，主要分布于细胞浆、核周结构和细胞的生长前沿区（１ｅａｄｉｎｇｅｄｇｅ），在心、肝、脑等脏器中有高表达。

ＨＤＡＣ６可使非组蛋白，包括ａｌｐｈ一微管蛋白等去乙酰化，并可调节细胞的运动∞Ｊ。

ＨＤＡＣ６的基因定位于ｘ染色体ｐ１１．２２～２３区带，约２１９２３ｂｐ，由２８个从４ｌｂｐ排列到６７７ｂｐ的外显子编码（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ等．２００３）。

二、ｍ）ＡＣ６的功能区和结构特征从蛋白质结构来讲，ＨＤＡＣ６拥有两个独特的催化区域，在进化过程中，这种保守的双重催化反应功能区是识别ＨＤＡＣ６的标记。

ＨＤＡＣ６的第一催化区（ＤＤｌ）起始于第２１５位氨基酸，第二个催化区（ＤＤ２）起始于第６１０位氨基酸，两个催化区高度同源，而且均有去乙酰化酶活性，在体外ＨＤＡＣ６的去乙酰基活性主要由位于ｃ一末端的ＤＤ２来完成；在ＨＤＡＣ６的ｃ．末端还有一个保守的半胱氨酸和组氨酸富含区，被称为锌指结构（ＺｎＦ—ＵＢＰ），在ＵＰＳ中也有类似区域，因其可特异性粘附单一或多聚泛素链，也被称为泛素结合区；此外，在ＤＤ２与ＺｎＦ—ＵＢＰ之间有一个由８个保守的１４肽构成的重复区域（ＳＥｌ４），其决定了ＨＤＡＣ６去乙酰化功能靶向的定位，并使ＨＤＡＣ６锚定在细胞质中；最后是定位于Ｎ一末端和ＤＤｌ之间的细胞核输出信号区（ＮＥＳ），其可阻止ＨＤＡＣ６与细胞核蛋白结合，同时参与了人类ＨＤＡＣ６在细胞质中活性和稳定性的维持（图１）。

圈１ＨＤＡＣ６功能区的组织结构（引自Ｂｏｙａｕｌｔ等．２００７ａ，２６：５４６８—５４７６）三、ＩＩＤＡＯＩ的功能近年来对ＨＤＡＣ６功能的研究发现，它是位于细胞内蛋白质赖氨酸乙酰化和蛋白质泛素化两个信号系统交叉路口的功能蛋白。

ＨＤＡＣ６通过这两种功能调控了细胞内部异常蛋白的降解过程。

去乙酰化酶SIRT1的表达及活性调控机制杨文嘉;王冬来;朱卫国【摘要】SIRT1是哺乳动物中重要的NAD+依赖性去乙酰化酶,参与许多重要的生理和病理过程,如衰老,细胞死亡和肿瘤发生.如何精确调节SIRT1的表达和活性对SIRT1执行其生物学功能至关重要.文章以基因表达的不同阶段为切入点,对调控SIRT1表达及活性的机制进行了论述.【期刊名称】《遗传》【年(卷),期】2010(032)010【总页数】6页(P1003-1008)【关键词】SIRT1;基因表达;活性;调控机制【作者】杨文嘉;王冬来;朱卫国【作者单位】北京大学基础医学院,北京,100191;北京大学基础医学院,北京,100191;北京大学基础医学院,北京,100191【正文语种】中文【中图分类】Q5哺乳动物 Sirtuin蛋白家族包含 7个成员(Sirtuin1～7), 它们均含有一个由约 275个氨基酸组成的保守的核心催化结构域, 依赖 NAD+作为辅酶,发挥去乙酰化酶或ADP-核糖基转移酶的活性, 参与许多重要生命过程的调控[1,2](表1)。

SIRT1是哺乳动物中第一个被发现的Sirtuin蛋白家族成员, 也是目前研究的最为深入的 Sirtuin蛋白。

SIRT1可以与染色质、许多重要的转录因子及转录共调控因子相互作用, 通过去乙酰化作用调节基因转录、染色体稳定性和靶蛋白活性, 进而参与代谢、衰老、肿瘤发生发展等一系列病理生理过程[3]。

作为一个重要的细胞内调控蛋白, SIRT1自身的表达和活性也受到精细的调控, 本文从SIRT1 的转录水平、转录后水平、SIRT1核-浆穿梭变化以及翻译后水平对其表达和活性的调控进行了综述。

p53是细胞中重要的肿瘤抑制因子, 当机体处在不同应激条件下, 具有广泛的抗增殖效应, 包括生长停滞、凋亡和细胞衰老。

研究发现, 在p53-/-小鼠脂肪组织细胞中, SIRT1 mRNA的基础表达量增高。

在其他多种组织细胞和p53−/−肿瘤细胞系中, 同样发现SIRT1转录水平增加的现象。

组蛋白去乙酰化酶在呼吸道相关疾病中的作用及展望陈黛诗;柯朝阳;陈雷【摘要】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在生物体中广泛表达,是许多生理过程的关键酶,参与细胞的各种重要活动,包括染色质重塑、蛋白转录调节、细胞周期、衰老、氧化应激、炎症和免疫基因的表达等.研究表明,组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡状态与呼吸道炎性相关疾病的发生发展密切相关,其表达失衡可导致炎症基因的表达及氧化应激的发生.本文从HDAC的结构分类及其与呼吸道相关炎性疾病发生发展的关系这两方面进行综述.%Histone deacetylases (HDAC) are pivotal enzymes in many physiological processes widely expressed in almost all tissues including chromatin remodeling,regulation of protein transcription,cell cycle,aging,oxidative stress,inflammation and expression of immune genes.Recent studies indicated that the equilibrium state of histone acetylation and deacetylation is closely related to respiratory tract inflammation,and the unbalanced expression of HDAC could induce the expression of genes related to the inflammatory cytokines and oxidative stress.Now the structure and classification of HDAC and the updated results on HDAC in the inflammatory respiratory diseases are herewith reviewed in present paper.【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2017(042)011【总页数】6页(P962-967)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;慢性鼻窦炎;变应性鼻炎;慢性阻塞性肺疾病;哮喘【作者】陈黛诗;柯朝阳;陈雷【作者单位】100853北京解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科;518020深圳深圳市人民医院耳鼻咽喉头颈外科、暨南大学附属第二临床医学院;518020深圳深圳市人民医院耳鼻咽喉头颈外科、暨南大学附属第二临床医学院;100853北京解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科【正文语种】中文【中图分类】R765.4随着表观遗传学研究的深入，越来越多的学者认识到环境的改变可影响遗传，其中组蛋白修饰是表观遗传学的重要组成部分，研究发现组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)参与了多种疾病的发生发展过程，包括炎性疾病、代谢紊乱、衰老和肿瘤等[1-5]。

丁酸、组蛋白去乙酰化酶与小胶质细胞代谢一、概述在生物体内，细胞代谢是一个复杂而精密的过程，涉及到众多生物分子的合成和降解。

其中，丁酸和组蛋白去乙酰化酶作为细胞代谢中的重要组成部分，对于细胞的正常生理活动起着重要的调节作用。

本文将从丁酸、组蛋白去乙酰化酶和小胶质细胞代谢三个方面进行论述，并探讨它们之间的关系。

二、丁酸的作用1. 丁酸是机体内一种重要的脂肪酸，参与调节细胞内的能量代谢。

当细胞需要能量时，丁酸可上线粒体内被氧化成丙酮酸，进而通过三羧酸循环产生ATP，为细胞提供能量。

2. 丁酸还参与脂肪酸合成的代谢途径，通过合成新的脂肪酸，维持细胞内脂质的平衡。

三、组蛋白去乙酰化酶的功能1. 组蛋白去乙酰化酶是细胞内一种重要的酶类，其主要功能是去乙酰化组蛋白，调节染色质的结构和基因的表达。

2. 通过去乙酰化作用，组蛋白去乙酰化酶可以改变染色质的松紧程度，从而影响基因的转录和翻译水平，参与细胞分化、增殖和凋亡等生理过程。

四、小胶质细胞的代谢特点1. 小胶质细胞是中枢神经系统中的一类非神经元细胞，具有支持、维持和修复神经元的功能。

2. 在代谢方面，小胶质细胞参与调节神经元的能量供应，清除神经元代谢产物，保持神经元的正常功能。

五、丁酸与组蛋白去乙酰化酶对小胶质细胞代谢的调节作用1. 丁酸通过线粒体呼吸和脂肪酸合成的途径，参与调节小胶质细胞内的能量代谢。

这对于维持神经元的正常活动和神经系统的功能至关重要。

2. 组蛋白去乙酰化酶可以调节染色质的结构，影响基因的表达。

在小胶质细胞中，组蛋白去乙酰化酶可能参与调控相关基因的表达，影响细胞代谢和功能。

六、结论丁酸、组蛋白去乙酰化酶与小胶质细胞代谢之间存在着密切的关联。

它们共同调节着神经系统中非神经元细胞的代谢活动，维持着神经系统的正常功能。

进一步的研究和探索将有助于深入理解这些关系，为神经系统疾病的治疗提供新的思路和方法。

七、丁酸和组蛋白去乙酰化酶在神经系统中的作用神经系统是人体最为重要的系统之一，它负责传递信息、调节各种生理活动，包括运动、感觉、思维和情绪等功能。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2014.22.017作者单位:210008南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科(冯秋琴㊁田曼);210093南京大学医学院(宋诗雨㊁王宏伟)通信作者:田曼,E m a i l :t m s w e e t @163.c o m ;王宏伟,E m a i l:h w a n g @n ju .e d u .c n 组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病冯秋琴 宋诗雨 田曼 王宏伟ʌ摘要ɔ 组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶可通过调节染色体结构而影响炎症基因的表达,亦可以通过调节非组蛋白的乙酰化和去乙酰化参与疾病的进程㊂在肺部疾病中,两者的相互平衡导致基因的异常表达或者相关调控因子的异常表达与肺癌㊁C O P D ㊁哮喘㊁激素抵抗等疾病密切相关,这也为各种组蛋白去乙酰化酶类药物应用于肺部疾病的治疗提供了理论基础㊂ʌ关键词ɔ 组蛋白乙酰化酶;组蛋白去乙酰化酶;肺部疾病;组蛋白;非组蛋白H i s t o n e a c e t y l t r a n s f e r a s e s /h i s t o n e d e a c e t y l a s e sw i t h l u n g di s e a s e F e n g Q i u q i n *,S o n g S h i y u ,T i a nM a n ,W a n g H o n g w e i .*D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,N a n j i n g C h i l d r e n 's H o s p i t a la f fi l i a t e dt o N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210008,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :T i a nM a n ,E m a i l :t m s w e e t @163.c o m ;W a n g H o n g w e i ,E m a i l :h w a n g @n ju .e d u .c n ʌA b s t r a c t ɔ H i s t o n ea c e t y l t r a n s f e r a s e s (HA T s )a n dh i s t o n ed e a c e t y l a s e s (H D A C s )m o d i f y th e e x p r e s s i o no f i n f l a mm a t i o n g e n e sb y r e g u l a t i n g c h r o m a t i ns t r u c t u r e .F u r t h e rm o r e ,t h e y c a na l s o p l a y an i m p o r t a n t r o l e i nd i s e a s e d e v e l o p m e n t t h r o u g hm o d i f i n g n o n h i s t o n e p r o t e i n s .I n l u n g di s e a s e s ,t h eb a l a n c e b e t w e e nHA T s a n dH D A C s i n g e n e l e v e l s a n d r e l a t e d r e g u l a t o r s a r e a s s o c i a t e dw i t hC O P D ,l u n g ca n c e r ,a s t h m a ,a n d c o r t i c o s t e r o i d r e s i s t a n c e .T h e s e f i n d i n g s m a y p r o v i d e t h e o r e t i c a lb a s ic s f o r f u r t h e rde v e l o p m e n t o fH D A C s t a r g e t i n g d r u g s i n t h e t r e a t m e n t of l u ng di s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ H i s t o n e a c e t y l t r a n s f e r a s e s ;H i s t o n e d e a c e t y l a s e s ;L u n g d i s e a s e s ;H i s t o n e ;N o n h i s t o n e 染色质结构改变在真核细胞的基因表达调控中是一个重要机制㊂核小体是染色质的基本单位,它通过泛素化㊁丝氨酸的磷酸化㊁赖氨酸及精氨酸的甲基化㊁赖氨酸的乙酰化等方式修饰后参与染色体结构的改变及转录过程㊂在表观遗传学异常的过程中,组蛋白修饰毫无疑问起着重要的作用㊂核小体的组蛋白乙酰化水平可影响某些转录因子接近其所在部位的基因序列,从而影响特定基因的转录㊂而组蛋白的乙酰化水平是由相互拮抗的2种酶即组蛋白乙酰化酶(h i s t o n ea c e t y l t r a n s f e r a s e s ,HA T s )和组蛋白去乙酰化酶(h i s t o n ed e a c e t yl a s e s ,H D A C s )所调节的㊂两者之间的动态平衡影响着基因的转录与表达,进而参与疾病的发生和发展㊂以下针对H A T s /H D A C s 两者在肺部疾病的发病机制和治疗中的研究进展进行综述㊂1 组蛋白与染色体重塑自20世纪60年代以来,学者们就认识到染色质结构中组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰影响着核小体的结构㊂组蛋白是一种特殊的D N A 结合蛋白,被D N A 链紧密缠绕,它的乙酰化能够导致核小体结构的松散进而诱导相关基因的转录,而去乙酰化酶在组蛋白的修饰上发挥着相反的作用,它会导致核小体结构凝聚,从而影响相关基因的表达㊂核小体是染色体的基本单位,它由约146b p 的DN A 及组蛋白八聚体(H 2A ㊁H 2B ㊁H 3㊁H 4)组成[1]㊂组蛋白乙酰化的过程是乙酰辅酶A 的疏水乙酰基转移到组蛋白N 端赖氨酸残基,中和一个正电位,使得组蛋白和D N A 之间的静电引力和空间位阻增大,两者之间的联系降低,从而使得D N A 结构舒展,有利于基因的转录㊂而N 端赖氨酸残基的去乙酰化使组蛋白和D N A 之间结合更致密,从而发挥抑制基因转录的作用㊂组蛋白通过乙酰化和去乙酰化的化学修饰改变染色质的构象,在这一过程中,H A T s 及H D A C s 扮演了重要的角色㊂2 H A T s /H D A C s 的生物学特征2.1 H A T s 生物学特征 目前,公认的H A T s 按㊃2571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期 I n t JR e s pi r ,N o v e m b e r 2014,V o l .34,N o .22照源和功能分为6类:G N A T家族㊁p300/C B P㊁T A F1I p250㊁核受体共激活因子㊁MY S T家族(MO Z㊁Y b f2/S a s3㊁S a s2和T i p60)和T FⅢC㊂H A T s常以组蛋白为作用点,形成H A T s复合物,再对基因进行调节㊂H A T s使转录活化因子乙酰化,促使D N A与转录活化因子结合,进而促使组蛋白激酶活化,促进组蛋白的磷酸化,后转录因子募集H A T s,乙酰化修饰后的D N A结构松散,R N A聚合酶Ⅱ募集到特定位点进一步参与基因的转录过程㊂H A T s不仅有激活基因的能力,如在癌症中,它可激活癌症相关抑制基因,参与细胞凋亡过程;同时也具有基因抑制的能力,如果蝇的转录因子T细胞相关因子被乙酰化修饰后是抑制其表达的㊂2.2 H D A C s生物学特征基于酵母种系发育中的不同H D A C s的结构同源性分析,将真核生物的H D A C s分为4类:Ⅰ类H D A C s与酵母R p d3具有同源性,包括H D A C1㊁2㊁3和H A D C8;Ⅱ类H D A C s与酵母H d a1具有同源性,包括H D A C4㊁5㊁6㊁7㊁9及H D A C10;Ⅲ类H D A C s是沉默信息调节因子2及相关酶类(s i r t u i n s),其是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(N A D+)依赖的H D A C s类;Ⅳ类H D A C s 主要是H D A C11,它被独立划分为一类㊂H D A C s 各成员在细胞中的定位主要是存在于细胞核和细胞质中,少部分定位在细胞器如线粒体中㊂受H D A C s调控的蛋白种类很多,除了可以对组蛋白进行去乙酰化修饰,提高染色质结构稳定性从而抑制转录外,还可以调节如a微管蛋白㊁P53㊁P65及M y o d等非组蛋白的去乙酰化㊂另外,非典型的去乙酰化酶s i r t u i n s蛋白,可以对一些非组蛋白产生去乙酰化作用,参与单核细胞的程序性凋亡㊂其中一种由S I R T1编码的s i r t u i n s蛋白能使P53去乙酰化,下调P53介导的细胞凋亡,这和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(H D A C i)药物目前研究用于治疗肿瘤类疾病是密切相关的[2]㊂在体外实验中,S I R T1编码的蛋白通过使P65去乙酰化从而使肺癌相关的细胞株凋亡,这为H D A C i用于肺癌的治疗提供了基础研究㊂3H A T s/H D A C s与肺部疾病3.1 H A T s/H D A C s与肺癌组蛋白的乙酰化水平和转录的活化是密切相关的㊂在肿瘤疾病中,组蛋白的乙酰化作用使得一些抑制肿瘤发生的沉默基因得以表达㊂染色质的结构中组蛋白的超乙酰化(活化)或去乙酰化(失活)可能和肿瘤的发生发展是密切相关的㊂有研究发现,特异性的H D A C i如T S A㊁丁酸苯酯㊁缩酚酸肽㊁S A H A或者M S-275在体外实验中可以诱导组蛋白的超乙酰化㊁细胞周期停滞及细胞凋亡㊂近期的研究发现D N A的甲基化和组蛋白的乙酰化过程都需要甲基结合相关蛋白㊂这些甲基化相关蛋白会通过识别甲基化的D N A从而抑制相关基因的转录[3]㊂它们也可能定位在去乙酰化酶的结构中,并在这些蛋白的基因沉默区发挥作用㊂在肺癌细胞中,D A C与丁酸苯酯联合应用会增强肿瘤相关沉默基因的高表达[2]㊂针对肿瘤细胞应用D A C及F R901228的联合应用会诱导细胞的凋亡,同时促进T细胞对肿瘤细胞的识别及杀灭㊂目前,针对这些药物应用于肺癌及胸膜肿瘤的一期临床研究已经在着手进行㊂针对H D A C i类药物可以抑制肝癌㊁肺癌㊁白血病等恶性肿瘤的生长㊁转移,并且可以促使癌细胞发生凋亡,学者们对它的抗癌机制进行了研究,提出了很多可能的作用机制,包括促凋亡㊁促分化㊁细胞周期阻滞㊁氧化应激㊁上调肿瘤抑制基因㊁下调相关生长因子㊁抑制D N A损伤修复过程等[4]㊂这些作用机制体现了表观遗传的广泛性,如组蛋白的乙酰化和去乙酰化能够影响多种基因的转录过程㊂H D A C s不仅能够使得组蛋白去乙酰化,它亦在非组蛋白的去乙酰化过程中扮演重要的角色,而这些也是H D A C i类药物能够进一步应用在肿瘤治疗中的理论依据,如H D A C s能够催化一些重要的蛋白(如H s p90㊁T u b u l i n等)和转录因子(P53㊁S T A T1等)的去乙酰化,H D A C i可以作用于H s p90,使其构象发生改变,从而下调肿瘤相关基因P53㊁R a f等的表达,并且阻断R a s-R a f-E R K1/2等通路,从而降低B A D磷酸化,抗凋亡蛋白B c l-2表达下降,促凋亡蛋白B a x表达上调,细胞色素C释放,从而促进肺癌细胞凋亡㊂3.2 H A T s/H D A C s与C O P D C O P D属于慢性炎症性疾病,在老年吸烟患者中发病率较高,以中性粒细胞趋化因子I L-8㊁肿瘤坏死因子α及白三烯B4等炎症介质升高为表现㊂这些炎症介质的释放与H A T s/H D A C s基因调控的平衡密切相关,并且与转录因子核因子κB(N F-κB)及活化蛋白A P-1有紧密联系㊂与正常人相比,吸烟患者的肺泡巨噬细胞中炎症因子的表达明显上调,H D A C s的活性明显降低[5],这与H A T s/H D A C s调节基因的转录修饰有㊃3571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2014,V o l.34,N o.22关㊂在C O P D患者肺组织㊁支气管活检及肺泡巨噬细胞中,总H D A C s的活性也明显下降,下降的程度和疾病的严重度呈正相关㊂炎症因子C X C L-8的表达明显增高,在C X C L-8启动子区N F-κB的结合位点组蛋白的乙酰化水平上升[6]㊂I t o等[7]研究发现C O P D患者肺组织中H D A C2的活性选择性下降, H D A C3㊁H D A C5活性轻度下降,而其他表型无明显变化㊂在严重的C O P D患者中,病情越严重, H D A C2活性下降越明显,超过95%临床确诊Ⅳ期的患者存在H D A C2表达的下降㊂吸烟是C O P D 患者的直接诱因,亦与H D A C s下降有着直接联系㊂在体内实验中发现,吸烟大鼠模型H A T s活性明显上调,而H D A C s的活性亦是明显下降的,同时与之相关的N F-κB的活性升高,相关炎症因子的表达上调[8]㊂另外,吸烟进一步促进C O P D患者的病程,病毒的感染也会加剧病情㊂炎症刺激产物肿瘤坏死因子α㊁I L-1β刺激后可以增强I K K蛋白的活化,进而促进IκB-α的磷酸化,导致N F-κB向细胞核内转移并定位到相关炎症基因的启动子区域,促进炎症基因的表达,这一过程需要辅助活化物C B P㊁P300/P C A F的协同作用㊂当C B P乙酰化特异性的P65赖氨酸残基后增加它与D N A的结合度,造成转录活性的增强,但是H D A C s活性增高可以抑制这一过程㊂研究发现, H D A C1㊁H D A C2能使C O P D患者的乙酰化的N F-κB去乙酰化,促使它排出细胞外,从而抑制下游炎症基因的表达㊂另外,氧化应激在C O P D患者中可能也扮演了重要的角色㊂C O P D患者体内H D A C s含量下降的具体机制目前尚不完全明确㊂M o o d i e等研究发现使用香烟提取物及过氧化氢等氧化产物可以使组蛋白H4乙酰化,造成H D A C2活性下降,且抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可以逆转这一过程㊂氧化应激的损伤机制有待进一步的挖掘和探究㊂另外,激素抵抗在C O P D患者中亦普遍存在,这点在后文会作进一步阐述㊂针对治疗,茶碱是现在唯一确定的H D A C s激活剂㊂C o s i o等[9]发现,体外培养的C O P D患者的肺巨噬细胞给予低剂量的茶碱可以增加H D A C s的活性,恢复C O P D患者的激素敏感性㊂低剂量的茶碱的抗炎能力是通过与P65复合体相互作用继而影响下游炎症基因的表达㊂B a r n e s等[1]研究低剂量的茶碱可以恢复部分H D A C s的活性,但是高浓度的茶碱反而抑制H D A C s的活性㊂因此,剂量的合理性在临床运用中就显得相当重要㊂3.3 H A T s/H D A C s与哮喘哮喘属于变态反应性疾病,亦是一种慢性炎症性疾病,特征性的表现是气道高反应性及可逆性的气道收缩㊂在临床哮喘的治疗中,糖皮质激素联合β受体激动剂㊁氨茶碱类药物及抗胆碱能药是比较标准的治疗方案㊂其中糖皮质激素发挥了最重要的作用㊂I t o等研究发现哮喘患者体内的H D A C s水平较正常人水平下降,而用糖皮质激素可以有效地增加H D A C s的水平,低浓度的糖皮质激素通过募集H D A C2招募至炎症基因启动子区,使去乙酰化程度增加,D N A结构致密,进而抑制N F-κB驱动的炎症[7,10]㊂3.4 H A T s/H D A C s与其他肺部疾病肺纤维化是一种原因不明的肺部疾病,肌成纤维细胞活化㊁增殖㊁分化是致纤维化的关键因素,而转化生长因子β1是促进纤维化的重要因子,前列腺素E2被证实是一种抗纤维化的介质㊂体外实验中发现T S A 可以抑制转化生长因子β1所介导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化及α-平滑肌肌动蛋白㊁Ⅰ型胶原蛋白的表达㊂T S A就是主要通过下调H D A C4的表达,抑制调节因子A K T的磷酸化,减少间质中α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的生成,从而发挥抗纤维化的作用[11-12]㊂近期研究发现,在肺纤维化患者的肺组织中,环氧化酶2的表达是明显下调的,而H D A C i如S A H A及L B H589可以有效地逆转环氧化酶2的表达㊂这亦是H D A C i应用于肺纤维化治疗的可能机制之一㊂针对哮喘和C O P D治疗患者的研究中发现,很多患者后期治疗中会出现激素抵抗现象[13]㊂探究发现此类激素抵抗患者细胞中H D A C2水平降低,且降低程度和疾病的严重度呈正相关,很可能激素抵抗正是由于H D A C2的表达和活性受到抑制所导致的㊂基于研究发现激素抵抗患者H D A C2水平降低,有研究发现茶碱这种H D A C s激动剂应用于这类疾病中可以有效地恢复H D A C2的活性,并提高这类患者对激素的敏感性㊂在肺间质病及肺纤维囊泡症中,有研究发现其与氧化应激密切相关,并且这2类疾病中,H D A C2的活性明显下降,激素治疗不敏感,提示H D A C2在间质性肺病和肺纤维囊泡症中起着重要的作用㊂4H A T s/H D A C s相关药物与肺部疾病目前,与H A T s/H D A C s相关的药物主要分为㊃4571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2014,V o l.34,N o.222大类:H D A C s激活剂及H D A C i㊂茶碱是唯一确定的H D A C s激活剂㊂在C O P D患者中,茶碱也是经典治疗药物之一,主要通过抑制支气管平滑肌磷酸二酯酶而发挥支气管舒张作用㊂B a r n e s研究发现,低剂量的茶碱可以有效地逆转激素抵抗类疾病如哮喘和C O P D患者中H D A C s的水平,并认为H D A C s通过抑制组蛋白的乙酰化过程发挥了抗炎的作用[14]㊂研究发现,C O P D疾病进展中,炎症介质和相关信号通路亦扮演着重要的角色,所以新的治疗药物如炎症介质阻断剂㊁新的长效β-受体激动剂㊁P D E4抑制剂㊁N F-κB抑制剂㊁P I3K抑制剂等也在研究之中[14]㊂另一类目前研究较多的是H D A C i,最初对H D A C i的研究主要是针对它的抗肿瘤效应㊂H D A C i通过超乙酰化作用,使得相关抑癌基因得以表达,促进癌细胞凋亡㊂其抑癌机制还与促分化㊁细胞周期阻滞㊁氧化应激等密切相关,而这些作用机制也往往依赖于细胞类型㊁实验条件㊁特异的H D A C i 等㊂有研究发现,在肺癌㊁胃肠道癌中H D A C1的表达明显增高,H D A C1可以调控周期相关蛋白的转录,H D A C1的抑制剂主要是通过上调P21导致细胞周期的阻滞[15]㊂而H D A C2与H D A C1有高度的同源性,二者的作用机制类似,H D A C2在抑制凋亡中也具有重要作用㊂另外,有研究发现,M S-275与D N A甲基化转移酶抑制剂联用,可以对非小细胞肺癌有治疗作用,这些都为H D A C i应用于肺癌的治疗提供了前景㊂由于目前H D A C i具有泛性,这就可能造成应用后不良反应的增加,所以对肿瘤组织选择性高㊁不良反应低㊁可与靶向药物联合应用的亚型选择性H D A C i正在研究中㊂5展望在肺部疾病中,目前研究发现H D A C i可以治疗肺纤维化㊁肺癌㊁哮喘,而在其他炎症性疾病如类风湿性关节炎㊁多发性硬化㊁狼疮性肾炎㊁肝炎中亦可能起重要的治疗作用[14],有待进一步的挖掘H D A C i可能的巨大作用㊂例如,已有研究报道,在肝炎中,它通过直接抑制病毒的复制和包装,从而控制丙肝的发展[16]㊂其他应用H D A C i治疗炎症性疾病涉及了H D A C i在表观遗传及非表观遗传上的共同影响作用[17],这些都揭示了H D A C i类药物对疾病的治疗作用涉及的可能不仅仅是组蛋白乙酰化及非组蛋白乙酰化过程,亦同时影响着表观遗传学及非表观遗传学,这也促发我们进一步去深入探究H A T s和H D A C s的功能及了解它们衍生出的药物在各种不同疾病进程中所扮演的不同角色,为肺部疾病及其他疾病的发展与治疗提供更多的理论依据,发挥更大的现实意义㊂参考文献[1] B a r n e s P J,A d c o c k I M,I t o K.H i s t o n e a c e t y l a t i o n a n dd e a c e t y l a t i o n:i m p o r t a n c e i n i n f l a mm a t o r y l u n g d i s e a s e s[J].E u rR e s p i r J,2005,25:552-563.[2]I t oK,I t oM,E l l i o t tWM,e t a l.D e c r e a s e dh i s t o n ed e a c e t y l a s ea c t i v i t y i n c h r o n i c ob s t r uc t i v e p u l m o n a r yd i se a s e[J].NE n g l JM e d,2005,352:1967-1976.[3] B i r dA P,W o l f f eA P.M e t h y l a t i o n-i n d u c e d r e p r e s s i o n b e l t s,b r ac e s,a nd c h r o m a t i n[J].Ce l l,1999,99:451-454.[4] L a n e A A,C h a b n e r B A.H i s t o n e d e a c e t y l a s ei n h i b i t o r si nc a n c e r t h e r a p y[J].JC l i nO n c o l,2009,27:5459-5468.[5] B a r n e s P J.H o w c o r t i c o s t e r o i d s c o n t r o l i n f l a mm a t i o n:Q u i n t i l e sP r i z eL e c t u r e2005[J].B r JP h a r m a c o l,2006,148: 245-254.[6]S z u l a k o w s k i P,C r o w t h e rA J,J i mén e zL A,e t a l.T h e e f f e c t o fs m o k i n g o n t h e t r a n s c r i p t i o n a l r e g u l a t i o n o f l u n gi n f l a mm a t i o n i n p a t i e n t sw i t hc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e[J].A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2006,174:41-50.[7]I t o K,Y a m a m u r a S,E s s i l f i e-Q u a y e S,e t a l.H i s t o n ed e a c e t y l a s e2-m e d i a t e d d e a c e t y l a t i o n o ft h e g l u c o c o r t i c o i dr e c e p t o re n a b l e s N F-k a p p a B s u p p r e s s i o n[J].J E x p M e d, 2006,203:7-13.[8] R a h m a nI,M a r w i c k J,K i r k h a m P.R e d o x m o d u l a t i o n o fc h r o m a t i n r e m ode l i n g:i m p a c t o n h i s t o n e a c e t y l a t i o n a n dd e a c e t y l a t i o n,N F-k a p p a B a n d p r o-i n f l a mm a t o r y g e n ee x p r e s s i o n[J].B i o c h e m P h a r m a c o l,2004,68:1255-1267.[9] C o s i oB G,T s a p r o u n iL,I t o K,e ta l.T h e o p h y l l i n er e s t o r e sh i s t o n ed e a c e t y l a s ea c t i v i t y a n ds t e r o i dr e s p o n s e si n C O P Dm a c r o p h a g e s[J].JE x p M e d,2004,200:689-695.[10] A d c o c k I M,C o s i oB,T s a p r o u n iL,e t a l.R e d o xr e g u l a t i o no fh i s t o n e d e a c e t y l a s e s a n d g l u c o c o r t i c o i d-m e d i a t e d i n h i b i t i o no ft h e i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e[J].A n t i o x i dR e d o xS i g n a l,2005, 7:144-152.[11] G u o W,S h a n B,K l i n g s b e r g R C,e ta l.A b r o g a t i o no fT G F-b e t a1-i n d uc ed f i b r o b l a s t-m y o f i b r o b l a s t d i f fe r e n t i a t i o n b yh i s t o n ed e a c e t y l a s ei n h i b i t i o n[J].A m JP h y s i o lL u n g C e l lM o l P h y s i o l,2009,297:L864-870.[12]W a n g Z,C h e nC,F i n g e r S N,e t a l.S u b e r o y l a n i l i d e h y d r o x a m i ca c i d:a p o t e n t i a l e p i g e n e t i c t h e r a p e u t i c a g e n t f o r l u n g f ib r o s i s?[J].E u rR e s p i r J,2009,34:145-155.[13] C h o i J H,O hS W,K a n g M S,e ta l.T r i c h o s t a t i naa t t e n u a t e sa i r w a y i n f l a mm a t i o ni n m o u s ea s t h m a m o d e l[J].C l i n E x p㊃5571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2014,V o l.34,N o.22A l l e r g y,2005,35:89-96.[14] B a r n e sP J.N e wt h e r a p i e s f o r c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e[J].M e dP r i n cP r a c t,2010,19:330-338.[15] F r e w A J,J o h n s t o n eRW,B o l d e nJ E.E n h a n c i n g t h ea p o p t o t i ca n d t h e r a p e u t i c e f f e c t s o fH D A C i n h ib i t o r s[J].C a nc e rL e t t,2009,280:125-133.[16] S a t oA,S a i t oY,S u g i y a m aK,e t a l.S u p p r e s s i v ee f f e c to f t h eh i s t o n e d e a c e t y l a s e i n h i b i t o r s u b e r o y l a n i l i d eh y d r o x a m i ca c i d(S A H A)o nh e p a t i t i sCv i r u s r e p l i c a t i o n[J].JC e l l B i o c h e m, 2013,114:1987-1996.[17] G r a b i e c AM,T a k P P,R e e d q u i s t K A.F u n c t i o n o fh i s t o n ed e a c e t y l a s e i n h i b i t o r s i n i n f l a mm a t i o n[J].C r i t R e v I mm u n o l,2011,31:233-263.(收稿日期:2013-11-05﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会呼吸内镜分会顾问:杨仁杰北京大学肿瘤医院王广发北京大学第一医院李强上海长海医院李时悦广州呼吸疾病研究所金发光第四军医大学唐都医院王国本美国霍普金斯大学主任委员:王洪武煤炭总医院副主任委员:陈良安解放军总医院赖国祥南京军区福州总医院张杰北京天坛医院曾奕明福建医科大学附属第二医院学术委员(按姓氏字母排序):白冲上海长海医院蔡志刚河北医科大学第二附属医院陈成水温州医学院陈正贤广东省人民医院黄建安苏州大学附属第一医院李王平第四军医大学唐都医院李润浦河北保定第二中心医院林殿杰山东省立医院林科雄重庆市新桥医院吕莉萍安徽省胸科医院柯明耀厦门第二中心医院马壮沈阳军区总医院荣福广东顺德人民医院孙加源上海交通大学附属胸科医院田庆解放军总医院王昌惠同济大学附属第十人民医院王继旺江苏省人民医院王萍北京306医院王孟昭北京协和医院王晓平山东胸科医院王臻北京朝阳医院吴琦天津海河医院谢宝松福建省立医院徐兴祥江苏苏北人民医院赵军北京大学肿瘤医院张新上海复旦大学附属中山医院章巍北京大学第一医院张黎明北京朝阳医院西院周红梅甘肃省第二人民医院周云芝煤炭总医院秘书长:林殿杰(兼)山东省立医院秘书:张楠煤炭总医院梁素娟煤炭总医院地址:北京朝阳区西坝河南里29号煤炭总医院肿瘤内科联系电话:张楠010-********-2266,T e l:135********梁素娟010-********,T e l:151********㊃6571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2014,V o l.34,N o.22。

去乙酰化酶Ｓｉｒｔｕｉｎｓ家族与非酒精性脂肪性肝病的关系宗也凯１，刘江凯２１河南中医药大学第一临床医学院，郑州４５０００８；２河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科，郑州４５０００８摘要：去乙酰化酶Ｓｉｒｔｕｉｎｓ家族广泛存在于人体细胞当中，通过作用于线粒体、内质网和细胞核调节多种蛋白的翻译后化学修饰，对生物代谢过程产生影响，其参与非酒精性脂肪性肝病中的多种病理生理反应。

本文对去乙酰化酶Ｓｉｒｔｕｉｎｓ家族与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展进行了综述，旨在为今后治疗非酒精性脂肪性肝病提供可能的潜在途径。

关键词：非酒精性脂肪性肝病；抗衰老酶；去乙酰化基金项目：国家自然科学基金（Ｕ１５０４８２５）；河南省中医管理局科研专项（２０２１ＪＤＺＹ００３）；河南省中医药拔尖人才项目（２０２１－１５）ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｉｒｔｕｉｎｆａｍｉｌｙｏｆｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓａｎｄｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＺＯＮＧＹｅｋａｉ１，ＬＩＵＪｉａｎｇｋａｉ２．（１．ＴｈｅＦｉｒｓｔＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００８，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙａｎｄＳｐｌｅｅｎ－Ｓｔｏｍａｃｈ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００８，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＵＪｉａｎｇｋａｉ，135****3982＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－１５２９－５０８９）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｓｉｒｔｕｉｎｆａｍｉｌｙｏｆｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓｗｉｄｅｌｙｅｘｉｓｔｓｉｎｈｕｍａｎｃｅｌｌｓａｎｄｃａｎｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｉｃａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｖａｒｉｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎｓｂｙａｃｔｉｎｇｏｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍａｎｄｎｕｃｌｅｕｓ，ｔｈｅｒｅｂｙｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｔｈｅｓｉｒｔｕｉｎｆａｍｉｌｙｉｓａｌｓｏｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅ ｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｉｒｔｕｉｎｆａｍｉｌｙｏｆｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓａｎｄｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒＮＡＦＬＤｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；Ｓｉｒｔｕｉｎｓ；ＤｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（Ｕ１５０４８２５）；ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＳｐｅｃｉａｌＰｒｏｊｅｃｔｏｆＨｅｎａｎＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＴＣＭ（２０２１ＪＤＺＹ００３）；ＨｅｎａｎＴＣＭＴｏｐ－ＮｏｔｃｈＴａｌｅｎｔＰｒｏｇｒａｍ（２０２１－１５）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１０．０３０收稿日期：２０２２－０３－０３；录用日期：２０２２－０４－０５通信作者：刘江凯，135****3982＠１２６．ｃｏｍ 非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）也称代谢相关脂肪性肝病（ＭＡＦＬＤ），是一种潜在的严重肝病，是指除外酒精和其他明确损肝因素所致的以肝细胞内脂质过量沉积为主要特征的临床病理综合征［１］。