伴快速眼动期睡眠行为障碍帕金森病非运动症状特点分析高千仞 叶钦勇 陈晓春d o i :10.3969/j.i s s n .1006-2963.2018.05.006基金项目:国自然科学基金面上项目(81671265)作者单位:350001福建医科大学附属协和医院神经内科高千仞(现工作于福建中医药大学附属人民医院)㊁叶钦勇㊁陈晓春 ;福建医科大学分子神经重点实验室福建省老年研究所(叶钦勇㊁陈晓春)通信作者:叶钦勇,E m a i l :u n i o n q y ye @163.c o m 摘要:目的 探索伴快速眼动期睡眠行为障碍(R B D )的帕金森病(P D )患者非运动症状(NM S )临床特点,以及R B D 与NM S 的相关性研究㊂方法 收集2015-03 2016-12福建医科大学附属协和医院及福建中医药大学附属人民医院神经内科收治的P D 患者69例㊂所有患者完成非运动症状量表(NM S S )㊁汉密尔顿抑郁量表-24㊁蒙特利尔认知评估量表(北京版)以及快速眼动期睡眠行为障碍筛查问卷(R B D S Q ),使用P D 生活质量问卷(P D Q -39)调查患者的生活质量(Q O L )㊂根据R B D S Q 评分将患者分为伴很可能R B D (p -R B D )组(R B D S Qȡ5分)和未伴R B D (n -R B D )组(R B D S Q<5分),比较两组患者NM S 特点差异,分析NM S 严重程度与R B D 严重程度的相关性㊂采用L o g i s t i c 回归分析P D 发生R B D 的危险因素㊂结果 研究纳入69例P D 患者,其中p -R B D 者12例,n -R B D 者57例㊂p -R B D 组病程长于n -R B D 组(P <0.05),p -R B D 组P D Q -39指数高于n -R B D 组,尤其在行动能力和认知亚项上(P <0.05)㊂与n -R B D 组比较,伴p -R B D 组P D 患者的N M S 频数(14.2ʃ6.5比8.5ʃ4.6,P =0.013)和N M S S 总分(58.8ʃ35.7比30.8ʃ20.7,P =0.021)更高,总体Q O L 更差(P =0.001)㊂N M S 频数(O R =1.204,P =0.026)和病程(O R =1.209,P =0.050)是预测P D 患者发生R B D 的危险因素㊂N M S S 总分㊁运动并发症㊁病程是影响P D 患者Q O L 的预测因素(P <0.05)㊂结论 伴p -R B D 的P D 患者N M S 频数更高㊁严重程度更重㊂N M S 的频数越高,预示出现R B D 可能性越大;N M S S 总体严重程度越重,预示P D 患者的Q O L 越差㊂关键词:帕金森病;R E M 睡眠行为障碍;非运动症状;生活质量;认知障碍中图分类号:R 742.5 文献标识码:A 文章编号:1006-2963(2018)05-0327-05N o n -m o t o r s y m p t o m si n P a r k i n s o n sd i s e a s e p a t i e n t s w i t h R E M s l e e p be h a v i o rd i s o r d e r G A O Q i a n r e n ,Y E Q i n y o n g *,C H E N X i a o c h u n .*D e p a r t m e n t o f N e u r o l o g y ,F u j i a nI n s t i t u t eo f G e r i a t r i c s ,F u ji a n M e d i c a l U n i v e r s i t y U n i o n H o s p i t a l ,K e y L a b o r a t o r y o f B r a i n A g i n g a n d N e u r o d e g e n e r a t i v e D i s e a s e s ,F u j i a n K e yL a b o r a t o r y o f M o l e c u l a rN e u r o l o g y ,F u j i a nM e d i c a lU n i v e r s i t y ,F u j i a n 350001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y E Q i n y o n g ,E m a i l :u n i o n q y ye @163.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T oe x p l o r e t h ec l i n i c a lf e a t u r e so fn o n -m o t o r s y m p t o m s (NM S )i nP a r k i n s o n s d i s e a s e (P D )p a t i e n t s a c c o m p a n i e db y R E Ms l e e p be h a v i o r d i s o r d e r (R B D )a n d t h e c o r r e l a t i o nb e t w e e nR B Da n d NM S .M e t h o d s W ec o n s i s t e n t l y r e c r u i t e d69P D p a t i e n t sf r o m t h ei n p a t i e n ta n do u t p a t i e n td e p a r t m e n t so f n e u r o l og y i nth e A f fi l i a t e dP e o p l e s H o s p i t a lo fF uj i a n U n i v e r s i t y o fT r a d i t i o n a lC h i n e s e M e d i c i n ea n dF u ji a n M e d i c a l U n i v e r s i t y U n i o n H o s p i t a l b e t w e e n M a r 2015a n d D e c 2016.A l lt h e p a r t i c i p a n t s c o m p l e t e d t h e a s s e s s m e n t so fn o n -m o t o rs y m p t o m ss c a l e (NM S S ),H a m i l t o n R a t i n g S c a l ef o r D e p r e s s i o n (HAM D -24),M o n t r e a l C o g n i t i v eA s s e s s m e n t (M o C A )a n dR E Ms l e e p b e h a v i o rd i s o r d e r s c r e e n i n gqu e s t i o n n a i r e (R B D S Q ).P D Q u a l i t y o fL i f eQ u e s t i o n n a i r e (P D Q -39)w a su s e dt oe v a l u a t e t h e q u a l i t y of l i f e (Q O L )o fP D p a t i e n t s .P D p a t i e n t sw e r e d i v i d e d i n t oP D w i t h p r o b a b l eR B D (p -R B D )a n dw i t hn eg a t i v eR B D (n -R B D )g r o u p s a c c o r d i n g t o R B D S Q (c u t o f f v a l u e ȡ5s c o r e ).Th ec o m p a ri s o n so f t h ef r e q u e n c y a n ds e v e r i t y ofNM Sb e t w e e nt h e s et w o g r o u p s p a t i e n t s ,a n da l s o t h ec o n d i t i o no fQ O L ,w e r ec a r r i e do u t .L o g i s t i c r e g r e s s i o na n a l y s i sw a su s e dt of i n d o u t t h e p r e d i c t o r s o fR B Di nP D .R e s u l t s O f t h e 69P D p a t i e n t s i n c l u d e d i n t h e s t u d y,12w e r e p -R B D p a t i e n t s ,57w e r en -R B D p a t i e n t s .T h e c o u r s e o f d i s e a s e o f t h e p -R B D g r o u p w a s l o n g e r t h a n t h a t o f t h e n -R B D g r o u p (P <0.05),a n d t h eP D Q -39i n d e xo f t h e p -R B D g r o u p w a sh i g h e r t h a nt h a to f t h en -R B D g r o u p ,e s p e c i a l l y i nt h e a c t i o na b i l i t y a n d c o g n i t i v e s u b t e r m s (P <0.05).P D p a t i e n t sw i t h p -R B Dh a dh i g h e r f r e q u e n c y (14.2ʃ6.5v s .㊃723㊃中国神经免疫学和神经病学杂志2018年9月第25卷第5期 C h i n JN e u r o i m m u n o l&N e u r o l 2018,V o l .25,N o .58.5ʃ4.6,P=0.013)a n dm o r e s e v e r i t y(58.8ʃ35.7v s.30.8ʃ20.7,P=0.021)o fNM S Sc o m p a r e dw i t h t h e n-R B D g r o u p.P D p a t i e n t s w i t h p-R B De x p e r i e n c e d w o r s eP D Q-39S I(P=0.001).T h ef r e q u e n c y o fNM S (O R=1.204,P=0.026)a n dd i s e a s e d u r a t i o n(O R=1.209,P=0.050)p r e d i c t e d t h e p r e s e n c e o f p-R B D i nP D p a t i e n t s.T o t a l s c o r e o fNM S S,m o t o rc o m p l i c a t i o n s,a n dd i s e a s ed u r a t i o nh a dn e g a t i v e i m p a c to n Q O Lo fP D p a t i e n t s(P<0.05).C o n c l u s i o n s P D p a t i e n t s w i t h R B D h a dh i g h e rf r e q u e n c y a n d w o r s es e v e r i t y o fNM S.F r e q u e n c y o fNM S p r e d i c t e d t h e p r e s e n c e o fR B D,a n d s e v e r i t y o fNM S S p r e d i c t e d t h e s t a t e o fQ O L.K e y w o r d s:P a r k i n s o n sd i s e a s e;R E M s l e e p b e h a v i o rd i s o r d e r;n o n-m o t o rs y m p t o m s;q u a l i t y o fl i f e;c o g n i t i o nd i s o r de r s快速眼动(r a p i de y em o v e m e n t,R E M)期睡眠行为障碍(R E M s l e e p b e h a v i o rd i s o r d e r,R B D)是指在R E M睡眠相的骨骼肌正常张力的消失,伴反复发生梦境演绎行为的异态睡眠,可伴有R E M期紧张性和/或时相性肌电活动增高[1]㊂研究报道,帕金森病(P a r k i n s o nd i s e a s e,P D)患者R B D的发病率为23.6%~42.3%[2-3]㊂既往关于伴R B D的P D患者非运动症状(NM S)特点的研究中多选择性地评估某个或某几个NM S,如自主神经功能㊁认知功能㊁抑郁等[4-9],而有关R B D对P D患者总体生活质量(q u a l i t y o f l i f e,Q O L)的影响研究十分有限㊂非运动症状量表(n o n-m o t o r s y m p t o ms c a l e, NM S S)是被广泛应用于研究P D NM S负担的国际通用量表[10]㊂本研究采用NM S S综合分析伴R B D的P D患者NM S的临床特点,并进一步揭示R B D与P D患者NM S的关系㊂1对象和方法1.1对象纳入2015-03 2016-12福建医科大学附属协和医院及福建中医药大学附属人民医院神经内科收治的P D患者共69例(协和医院53例,人民医院16例),其中男42例,女27例㊂59例(85.5%)患者改良H o e h n-Y a h r(H-Y)分级为1~2级㊂均符合英国P D脑库协会诊断标准,并排除继发性帕金森综合征㊁特发性震颤㊁帕金森叠加综合征㊁严重痴呆或精神障碍㊁严重内科或神经系统疾病㊁恶性肿瘤㊂根据是否伴有R B D(p r o b a b l e R B D,p-R B D)将P D患者分为可能的R B D(p r o b a-b l eR B D,p-R B D)组(p-R B D)和不伴R B D组(n-R B D)㊂1.2方法采用横断面研究方法收集P D患者的一般信息及临床资料,包括:就诊时的年龄㊁发病年龄㊁病程㊁左旋多巴药物等效剂量(l e v o d o p ae q u i v-a l e n t d o s e,L E D)㊁NM S㊁Q O L㊂采用改良H-Y分级㊁统一帕金森病评估量表(u n i f i e dP a r k i n s o nd i s-e a s er a t i n g s c a l e,U P D R S)评估运动症状㊂总体NM S㊁抑郁㊁痴呆的严重程度和发生率分别采用NM S S[11]㊁汉密尔顿抑郁量表(H a m i l t o nr a t i n g s c a l e f o r d e p r e s s i o n,H AM D)㊁蒙特利尔认知评估量表(M o n t r e a l c o g n i t i v e a s s e s s m e n t,M o C A)(北京版)进行评估㊂R B D筛查量表(R B Ds c r e e n i n g q u e s t i o n n a i r e,R B D S Q)筛查p-R B D,评估时同时询问患者本人和家属,分值ȡ5分提示存在p-R B D[12]㊂采用中文版的帕金森病生活质量问卷(P a r k i n s o nd i s e a s e q u a l i t y o f l i f e q u e s t i o n n a i r e, P D Q-39)调查表评估患者的Q O L[13]㊂1.3统计学处理采用S P S S20.0软件进行统计分析,符合正态分布的计量资料以均数ʃ标准差表示,组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示,采用秩和检验;计数资料采用卡方检验;应用S p e a r m a n相关分析NM S严重程度与R B D严重程度的相关性;应用L o g i s t i c回归分析明确P D患者发生p-R B D的危险因素;应用多元线性回归分析明确P D患者Q O L的危险预测因素㊂除外L o g i s t i c回归分析取Pɤ0.05为差异有统计学意义外,余取P<0.05认为差异有统计学意义㊂2结果2.1一般临床资料69例患者中伴p-R B D者12例,n-R B D者57例㊂与n-R B D组比较,p-R B D组病程长(P<0.05),P D Q-39指数更高,尤其在行动能力和认知亚项上㊂而就诊年龄㊁起病年龄㊁性别㊁L E D剂量㊁H-Y分级㊁U P D R SⅡ评分㊁U P D R SⅢ评分㊁运动并发症的发生率均无统计学意义(表1)㊂2.2P D患者N M S p-R B D组和n-R B D组NM S S总分和NM S频数比较差异均有统计学意义(P<0.05),尤其是睡眠/疲劳㊁感知㊁注意力/记忆力㊁性功能这4个亚项(表2)㊂NM S S总分及其睡眠/疲劳㊁感知和注意力/记忆力3个亚项与R B D分值呈中度正相关性,而性功能亚项与R B D 分值呈负相关性(表3)㊂㊃823㊃中国神经免疫学和神经病学杂志2018年9月第25卷第5期 C h i n JN e u r o i m m u n o l&N e u r o l2018,V o l.25,N o.5表1 两组P D 患者临床特点及Q O L 评价比较指标p-R B D 组(n =12)n -R B D 组(n =57)t /χ2值P 值年龄(岁)60.6ʃ12.361.0ʃ11.70.1030.918男性 n (%) 7(58.3)35(61.4)0.0001.000起病年龄(岁)53.1ʃ14.457.4ʃ12.01.0660.290病程(年)7.5ʃ5.13.6ʃ3.2-2.5110.026L E D (m g/d )a 375.0(480.9)300.0(237.5)-0.596H -Y 分级1.9ʃ0.71.9ʃ0.7-0.3150.478U P D R S Ⅱ评分8.6ʃ4.48.5ʃ4.6-0.0940.926U P D R S Ⅲ评分21.0ʃ12.923.5ʃ13.00.5970.552摔倒 n (%)a 4(33.3)6(10.5)2.5240.112运动并发症 n (%)a 4(50.0)6(15.0)3.0570.080P D Q -39总分26.1ʃ14.014.1ʃ10.2-3.4690.001行动能力a 16.3(21.9)7.5(17.5)-0.024 日常生活a14.6(35.4)8.3(18.8)-0.210 情感体会27.8ʃ21.414.3ʃ13.8-2.0870.057 尴尬23.5ʃ23.113.6ʃ19.7-1.5250.132 社会支持a0(8.3)0(12.5)-0.515 认知44.3ʃ21.720.6ʃ13.4-3.6330.003 交流a16.7(25.0)0(16.7)-0.075 躯体不适感32.7ʃ21.521.2ʃ17.5-1.9820.052R B D S Q7.9ʃ2.41.5ʃ0.9-9.000<0.001 注:P D :帕金森病,p -R B D :可能的快速眼动期睡眠行为障碍;表2㊁4㊁5同㊂Q O L :生活质量,表5同㊂n -R B D :无快速眼动期睡眠行为障碍,a 数据以中位数(四分位数间距)表示,-:无数据;表2同㊂L E D :左旋多巴等效剂量㊂H -Y :改良H o e h n -Y a h r 分级,U P D R S:统一帕金森病评估量表;表4同㊂P D Q -39:39项帕金森病生活质量问卷;R B D S Q :快速眼动期睡眠行为障碍筛查问卷表2 两组P D 患者NM S 特点比较变量p-R B D 组(n =12)n -R B D 组(n =57)t /χ2值P 值NM S S 总分58.8ʃ35.730.8ʃ20.7-2.6290.021NM S 频数14.2ʃ6.58.5ʃ4.6-2.8520.013 心血管症状0.8ʃ0.80.3ʃ0.5-2.1310.053睡眠/疲劳2.8ʃ1.21.3ʃ1.0-4.609<0.001 情绪2.8ʃ2.41.6ʃ2.0-1.8930.063 感知0(0)0(0)-<0.001 注意力/记忆力2.0ʃ0.91.2ʃ1.0-2.6800.009 胃肠道症状1.3ʃ1.10.6ʃ0.8-1.8980.080 泌尿道症状1.6ʃ0.81.2ʃ1.0-1.0630.306 性功能0(0)2.0(2.0)-0.015 其他1.5ʃ0.81.1ʃ0.9-1.3590.179H AM D 评分(24项版)9.3ʃ9.29.6ʃ8.30.1420.887抑郁 n (%) 1(8.3)6(10.5)-1.000M o C A 评分24.9ʃ4.125.2ʃ3.80.2410.810认知障碍 n (%)7(58.3)26(45.6)0.6430.423 注:N M S S :非运动症状量表,表3㊁5同㊂N M S :非运动症状,表3㊁4同㊂H A M D :汉密尔顿抑郁量表,M o C A :蒙特利尔认知评估量表;表3同表3 NM S 严重程度与R B D 严重程度的相关性分析结果变量rP 值变量rP 值NM S S 总分0.3340.004 胃肠道症状0.2230.066 心血管症状0.1940.109泌尿道症状0.1920.115 睡眠/疲劳0.443<0.001 性功能-0.3560.003 情绪0.1910.116 其他0.2020.096 感知0.3890.001 H AM D 评分-0.1890.119 注意力/记忆力0.3580.002 M o C A 评分-0.1650.176注:R B D :快速眼动期睡眠行为障碍㊃923㊃中国神经免疫学和神经病学杂志2018年9月第25卷第5期 C h i n JN e u r o i m m u n o l&N e u r o l 2018,V o l .25,N o .52.3 发生p -R B D 的危险预测因素 病程长和NM S (除外认知和情绪亚项)出现的频数高是P D 患者发生R B D 的危险预测因素,而U P D R SⅢ分值㊁H -Y 分级㊁抑郁和认知障障碍与是否发生R B D 无关(表4)㊂表4 P D 发生p -R B D 危险预测因素的L o gi s t i c 回归分析结果变量偏回归系数(B )标准误(S E )P 值O R (95%C I )病程0.1900.0970.0501.209(1.000~1.462)U P D R S Ⅲ评分-0.0210.0420.6140.979(0.902~1.063)H -Y 0.0800.4330.8531.084(0.464~2.531)认知障碍-0.5810.8710.5050.559(0.101~3.083)抑郁-1.1491.3660.4000.317(0.022~4.605)NM S 频数0.1860.0830.0261.204(1.023~1.418)2.4 P D 患者Q O L 的影响因素 病程越长㊁发生运动并发症以及NM S S 分值越高是P D 患者Q O L 越差的预测因素,这三者可解释64.0%(校正r 2=64.0)影响P D Q -39总分的变化,而出现p -R B D ㊁摔倒与P D 患者Q O L 无关(表5)㊂表5 P D 患者Q O L 的危险预测因素变量标准回归系数t 值P 值病程0.2732.4240.020p-R B D -0.015-0.1310.896摔倒0.0500.5090.613运动并发症0.3082.9110.006NM S S 分值0.4414.135<0.0013 讨论P D 患者可出现广泛的NM S ,R B D 是P D 的NM S 的常见表现之一[9],R B D 的确诊要结合R B D临床表现和多导睡眠监测(p o l y s o m n o g r p h y,P S G )结果㊂研究表明R B D S Q 具有高敏感性㊁特异性[12],且易操作,故本研究采用R B D S Q 判定R B D ㊂本研究结果显示,与n -R B D 组比较,p-R B D 组总体NM S 频数更高㊁严重程度更重,总体NM S 频数越高和病程越长是预测P D 患者出现p -R B D 的危险因素㊂前瞻性研究结果也发现P D 患者随访后在2~3年R B D 的发生率明显增高[5,14]㊂基于P D 的病理基础,随病程的推进,P D 神经系统变性区域由黑质逐渐扩展至脑干及皮层,导致R B D发生率增加,推测P D 患者伴随出现R B D 可能与其神经变性受累部位更加广泛有关[15]㊂该研究进一步分析了R B D 和P D 各NM S 的关系发现,p -R B D 组睡眠/疲乏(日间嗜睡㊁日间疲乏㊁夜间入睡困难及易醒或不宁腿现象)频数㊁知觉/幻觉发生率㊁注意力/记忆力损害频率较n -R B D 组更高,但两组间M o C A 评分比较差异无统计学意义㊂这与既往研究结果一致[4,6,16]㊂有研究亦发现伴R B D 的P D 患者与发生幻觉/妄想的风险增高相关(O R =2.73)[17]㊂S i x e l -D o r i n g 等研究认为伴或不伴R B D 的P D 患者认知损害比较无统计学差异[5,16],但也有部分研究结果显示伴R B D的P D 患者的认知障碍更明显[4,6-7],通过3年随访发现在基线存在p -R B D 患者存在认知功能下降㊂该研究结果亦显示, 情绪或抑郁 以及 心血管症状㊁胃肠道症状㊁泌尿道症状 等自主神经功能障碍在伴或不伴有R B D 的P D 患者间比较差异无统计学意义㊂这与日本研究者的研究结果与此一致[18]㊂但是也有学者发现伴R B D 的P D 患者抑郁更明显[4,6-7]㊂R o m e n e t s 等研究结果显示泌尿道症状㊁勃起功能障碍和便秘与R B D 无相关性,而体位性低血压和R B D 有密切相关性[8]㊂日本N i h e i 等学者研究亦发现伴有R B D 的P D 患者的严重便秘发生率更高,而出汗㊁小便失禁㊁小便困难的发生率在伴与不伴R B D 的P D 患者比较没有统计学差异[19]㊂本研究发现,伴p -R B D 的P D 患者总体Q O L更差,而NM S 严重程度和病程越长是P D 患者Q O L 越差的主要影响因素㊂这与既往研究结果相一致[18,20],发生R B D 可能引起患者在夜间睡眠期间出现坠床㊁受伤等意外,以及伤及同床的人㊁影响同床人的睡眠,尤其是男性患者的R B D 表现以暴力行为多见,R B D 无论对患者本人㊁夫妻或是照料者,都影响巨大[1]㊂由于P D Q -39量表中只有第30和第33个问题涉及白天嗜睡和夜间噩梦内容,且伴p -R B D 较不伴有R B D 的P D 患者的P D Q -39中的 认知 亚项(包括第30~33个问题)的损害更重㊂因此,完整评估伴有R B D 的P D 患者的Q O L情况,还应该在P D Q -39基础上增加对睡眠障碍严重程度的测评㊂总之,P D 患者总体NM S 频数与P D 伴发R B D 关系密切,尤其是睡眠/疲乏㊁知觉/幻觉和注意力/记忆力亚项的损害突出,R B D 影响P D 患者的Q O L ㊂推测出现p -R B D 可能与P D 的神经变性受累范围更加广泛有关㊂采用统一的R B D 的评估和诊断标准,以及NM S 评估量表,有助于更好地研究R B D 和NM S 在P D 中的相关性,以及不同研㊃033㊃中国神经免疫学和神经病学杂志2018年9月第25卷第5期 C h i n JN e u r o i m m u n o l&N e u r o l 2018,V o l .25,N o .5究机构之间㊁跨人群跨人种研究之间互相的比较,有助于开展R B D的深入研究㊂参考文献:[1]M c C a r t e r S J,H o w e l lM J.I m p o r t a n c eo f r a p i de y em o v e m e n t s l e e p b e h a v i o rd i s o r d e rt ot h e p r i m a r y c a r e p h y s i c i a n[J]. 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