肠神经系统神经肽对免疫系统的作用
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296?圈医兰凼塾堂坌盟o05年7月第32卷第7
肠神经系统神经肽对免疫系统的作用
陈敏综述;罗和生审校
摘要:肠神经系统和免疫系统钉着极为密切的联系.神经肽不仅在畅神经元合成,而且
存肠相关淋巴组织的免疫胞也ff合成淋巴细胞表达大部分神经肽的受体淋巴细
胞,巨噬细胞,肥大细胞和肠上皮细胞都能对这些神经产生应答,并促增生或抗增生的反
应,还能影响细胞因子和免疫球蛋白的合成一些神经肽,特别是胆囊收缩素,促胃泌素
释放肽和神经降压素,似乎rf为闻疾病或胃肠道切除而不能接收肠正常反馈的患者维持
黏膜免疫.
关键词:神经呔;肠神经系统;Hjj捌关淋巴组织;免疫系统
中图分类号:R392文献标识码:A文章编号:1004—2369(2005)07-0296,-04
l肠神经系统(entericnervoussystem,
ENS)
ENS首先由英国生理学家Langley发现(1921)并命名为肠神经系统:ENS是胃肠
壁内的自主神经系统,具有独立于大脑而行使其功能的完整结构.实验证明,一个离体胃或
一
段离体小肠放在含饱和氧的生理溶液中可以自动收缩达10～20h,并能对电或各种化学刺激起良好反应,完成胃肠蠕动局部神经反射,说明胃肠壁内有一个完整的反射装置,从一级感觉神经元,中间神经元到支配胃肠效应器的运动神经元,并独立于大脑之外的肠神经系统,称之为肠脑.胃肠运动功能的神经调l节主要依赖三个系统即中枢神经,自主神经和肠神经系统: 目前发现人肠神经元的总数达到8～l0亿个, 相当于整个脊髓内所含神经元的总数分为三种类型的神经元:感觉神经元,中间神经元和运动神经元.任何在中枢神经系统中发现的突触联系均可在ENS中看到.ENS神经网络中,具有大量含有脑肠肽的神经元,对胃肠运动的兴奋,调节和抑制起重要作用.ENS中主要的兴
奋性递质有乙酰胆碱,速激肽,阿片肽和5一羟包胺(5一HT)等,主要的抑制性递质为血管活
收稿日期:2004436—28;修回日期:2005-0220
作者单位:武汉大学人民压院消化内科,湖北武汉430060 性肠肽和一氧化氨.临床多种胃肠动力障碍性
疾病与肠神经元异常有密切关系3-.ENS内
神经递质的缺乏或过多会引起许多动力障碍性
疾病如贲门失弛缓症,先天性巨结肠和慢性特
发性假性肠梗阻等.
根据其神经递质,肠神经至少有5种类型:
①胆碱能;②肾上腺素能;③五羟色胺能;④一
氨基丁酸能;⑤肽能.有时在一个神经元内可
发现一个以上的肽.
2肠道黏膜免疫系统
肠道黏膜免疫系统即肠相关淋巴组织(gut—associatedlymphoidtissues,GALT),分为两
大部分:有结构的组织黏膜滤泡和广泛地分布
于黏膜固有层中的弥散淋巴组织J.黏膜滤
泡是免疫应答的传人淋巴区,抗原由此进入
GALT,被抗原呈递细胞捕获,处理和呈递给免
疫活性细胞,诱发免疫应答.弥散淋巴组织是
免疫应答的传出淋巴区,浆细胞和致敏淋巴细
胞通过归巢机制迁移至弥散淋巴组织,抗体和
致敏淋巴组织在此发挥生物学功能.GALT包
括淋巴细胞,位于派尔集合淋巴结表面的特殊上皮细胞,带有微绒毛的膜细胞,以及肥大细胞,巨噬细胞和粒细胞等.在消化道黏膜组织
国匿堂型堂0o5年7月第32卷第7
中,淋巴细胞由于成熟状态不同主要聚集在三个区域,即集合淋巴组织或称派尔集合淋巴结, 固有层(1aminapropria,LP)以及肠系膜淋巴结, 在派尔集合淋巴结被激活的未成熟的T淋巴细胞和B淋巴细胞移动到肠系膜淋巴结,在那里成熟增生,并通过胸导管进入血流最后到达GALT的固有层定居或者是在其它的黏膜相关淋巴组织定居.淋巴细胞不同的成熟状态会影响对神经肽和细胞因子的应答.肽能神经纤维可见与胃肠道免疫细胞紧密联系,有证据显示肠神经系统能够对人体的免疫应答产生影响. GALT含有70%～80%的人体免疫细胞,也是人体最大的免疫效应器官.
3胃肠神经肽的合成和分泌
神经肽是肽能神经递质,由神经元产生.
在黏膜下丛神经元发现的神经肽有血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP),生长抑素
(somatostatin,SOM),P物质(substanceP,SP),
神经肽Y(neuropeptideY,NY),甘丙肽和胆囊
收缩素(cholecystokinin,CCK)等,这些肽几
乎都可见于肌间神经丛.另外在肌间神经丛中尚有蛙皮素(bombesin,BBS),甲硫脑啡肽,前
原一脑啡肽衍生物,亮一脑啡肽和前原强啡肽衍生物.在神经末梢中还可见到胃泌素(gastrin, Gas),神经降压素(neurotensin,NT),血管紧张
素和d一氨基丁酸或其相关分子.它们储存于无髓鞘的感觉神经末梢的分泌小泡内.淋巴细胞,巨噬细胞和肠分泌细胞也能合成其中的一些神经肽.但是肠上皮细胞却不能合成这些神经肽.
在这个复杂的系统中,一个单一的神经肽
的分泌要受其他神经肽,神经递质,细胞因子,
激素和药物的影响.在相同的神经元可以发现几种神经肽.含有生长抑素的神经纤维可以在派尔集合淋巴结的生发中心发现,在B细胞内生长抑素含量也很丰富.而含有sP的神经纤
维可以透过T细胞集落.因此,胃肠道免疫细
胞接受肽能神经的直接支配,本身也可以合成并释放神经肽.
4胃肠道神经肽的受体
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为了直接调节胃肠道免疫系统,神经肽必
须与免疫细胞紧密联系.胃肠神经不仅支配肌肉,上皮内各种细胞,也支配淋巴细胞,肥大细胞,浆细胞等免疫细胞.人类的淋巴细胞能表
达除了胃动素(motilin,MOL),神经肽YY(neu—ropeptideYY),促胃泌素释放肽(gastrin—relea—singpeptide,GRP)和蛙皮素以外所有胃肠道神经肽的受体:神经肽能受体也表达于人类
?
的嗜中性粒细胞和嗜酸粒细胞,还可见于黏膜肥大细胞以及大鼠肠道的内皮细胞和上皮细胞.在周围神经末梢出现神经肽受体表示肠神经系统和免疫细胞的相互作用是双向的.神经肽受体的表达依赖细胞分化,一个神经肽刺激或抑制应答,依赖于靶细胞的活化的程度和状态.有学者指出VIP的两种受体存在于从鼠科派尔集合淋巴结分离出的淋巴细胞.VIP的I 型受体表达于T细胞,而Ⅱ型受体仅能在活化的T细胞发现.
胃肠道免疫细胞存在神经肽受体,神经肽
影响免疫细胞的增生,分化和功能.
5神经肽对免疫系统的影响
5.1神经肽对细胞增生的影响
尽管降钙素基因相关肽(calcitoningene—re—lated.peptide,CGRP),SOM和VIP是淋巴细胞增生的主要抑制剂,但它们的效果还依赖于淋巴细胞和细胞因子的共激活和分化程度. CGRP在10.到10M浓度的范围内,可以抑
制刀豆蛋白A和植物凝集素诱导的鼠科淋巴结和脾脏T淋巴细胞的增生,并呈剂量依赖性,但是对脂多糖诱导的B淋巴细胞增生没有影响.而在10M的浓度时,CGRP通过影响
白介素(IL)一7来抑制前B细胞集落形成和表面免疫球蛋白的表达.VIP通过减少IL-2合成和阻断抗CD3刺激的T细胞的IL-4的生成来减少脾淋巴细胞的增生.VIP还能减少肠固有层和淋巴结的T辅助细胞和肠系膜淋巴结的T 抑制细胞.SOM也对T细胞增生有抑制作用, 通过抑制活化标志物冽如CD69,CD25,CD28 和CD2来达到抑制作用.神经肽也能影响细
胞的凋亡.VIP通过下调Fasligand的水平来
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保护T细胞免受活化诱导的细胞凋亡
其它的一些神经肽,如GRP,P物质,甲硫
脑啡肽等能刺激淋巴细胞增生一在给一只雄性大鼠注射低于10mg/kg的甲硫恼啡肽14h后能够刺激脾T细胞和B细胞的增,#,而超过
10mr-/kg的剂量却不能产生增生效聚但是
对受过一整晚束缚的大鼠用10mkg的甲疏
脑啡肽不能达到影响脾T细胞增}i,呵能是通过应激来活化下丘脑.垂体.肾上睬轴从而抑制增生.lOM的GRP和l0,1的BBS连同刀
豆蛋白A抑制大鼠脾脏,腋窝淋巴结内的淋巴细胞增生.这些可能是通过增加lt1巨噬细咆释放的IL.1所致.还有,P物质能刺激大鼠脾脏, 肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结的T细胞增殖.实验利用小鼠肠道集合淋巴小结(PP结)
细胞,观察到CGRP能明显抑制刀蛋白A刺
激的PP结T细胞转化作用,其’HTdR参入率在CGRP为10”mo]/I时,町明显抑制,在
10mol/L时作用最为明显,呈叫的剂量依赖
关系.表明CGRP在较低浓度时即能抑制肠道
PP结T细胞增殖的作用.
总之,脑啡肽和P物质刺激刀豆蚩白A和
脂多糖诱导的淋巴增生,而CCRt’,SOM和VIP
都可以抑制淋巴增生.神经状的影响效应主要
依赖于神经肽的浓度,淋巴细咆的分化,丝裂原
的有无,还有环境因素如lt~lx]子和激素等:
5.2神经肽对T淋巴细咆功能和细胞因子释
放的影响
神经肽影响CD4细胞的辅助功能,CD8
细胞细胞毒作用,以及它们分泌的细胞因子产
物II一l,IL-6,IL一12和肿瘤j:1=死因子(TNF).d是蛋白一炎性细胞因子,在组织受到损
伤时会对达到一定浓度的CGRP和P物质产生
应答而大量分泌.IL.2,因为其受体表达在B
细胞E,所以与体液免疫应答联系紧密因此,
特定的神经肽通过调节T细胞的细胞因子的
产量来间接刺激T细胞和B细胞另一些神
经肽可以减少细胞因子的分泌.VIP可以减少
T细胞的IL-4的分泌和巨噬细胞IL一12的表达.IL-4刺激B细胞的增生和向成熟的能够
旦夕}医堂内科学分册2005年7月第32卷第7期
分泌免疫球蛋白的细胞移行并形成集落.IL. 12调节T细胞活化的溶细胞作用,并且促使T 辅助细胞向TH分化.VIP通过减少细胞因子的释放来抑制T细胞和B细胞神经肽影响
细胞因子的分泌,细胞因子的分泌反过来影响畅神经系统,所以免疫细胞和肠神经系统产生双向的相互作用:
存最近的一项研究中,对于抗原的刺激,
TH.淋巴细胞分泌典型的细胞因子IL.2和IFN.,而TH,淋巴细胞分泌其典型的细胞因
子IL.1O和IL4.而对于单独神经肽的刺激, CGRP和神经肽Y可以刺激未活化的TH细胞产生IL4(一种典型的TH,细胞产生的细胞因子)而生长抑素和P物质可以刺激抗原活化
的TH细胞内的IL4的生成.这些研究表明
神经肽可以使不同亚型T淋巴细胞改变它们本来的细胞因子的分泌
5.3神经肽对B淋巴细胞的功能和免疫球蛋
白合戍的影响
肠相关淋巴组织B细胞与其它B细胞相
比主要产生IgA,而其它B细胞主要产生其它型的免疫球蛋白….VIP,SOM和sP在肠相
关淋巴组织控制lgA合成过程中表现活跃,在lpmol/L到lmol/L的范围内VIP可以使分离
的人类肠道固有层细胞的IgA产量增加,而IgG水平减少一VIP和CD40,这两个条件必须同时都存在,才能刺激表面表达IgD的B淋巴细胞产生IgA,而不影响其他的B淋巴细胞分泌IgM,IgG和IgE的水平在由骨髓起源的前
B淋巴细胞中,0.1mmol/L的VIP连同CD40
能轻微地增加IgA和IgM的生成,但不能增加IgG的水平这样的应答能被IL-7促进,被
VIP拈抗剂阻断,在P物质和SOM刺激时不会出现.这些研究表明VIP能影响成熟淋巴细胞IgA的合成,也能影响前B细胞其他免疫球蛋白的合成.这些效应都是器官特异性的.VIP
能增加从肠系膜淋巴结和脾脏分离细胞的IgA 水平,但不能增加IgM水平.同时VIP也能使
派尔集合淋巴结中因刀豆蛋白A刺激的膜细胞IgA减少,IgM增加.生长抑素,能使大鼠脾
匡堂内科学分册2005年7月第32卷第7 脏,派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结B细胞IgA产量减少20%到50%左右,使IgM合成减
少10%到30%左右CCK是胃肠中的一种常
见的神经肽和内分泌多肽”.F1,eier等报道. CCK静脉注射可在2.5rain内使小肠IgA抗体水平明显升高,IgM和IgE虽明显升高,但比IgA和IgG的上升幅度小.用CCK拮抗剂丙谷胺(Proglumide)对空肠抗体分泌影响研究表明,自5rain开始,基础IgA分泌显着减少,并
持续5min.IgG也有相似的明减少另外,
口腔灌注蛋白水解产物可使IgA分泌高5 倍.用CCK拮抗剂预处理,可阻断CCK注入
引起的抗体分泌增加作用.Freier和Eran (1990)观察到前列腺素抑制剂消炎痛可阻止CCK对IgA分泌的作用,并可能与5.HT有关.
5.4神经肽对黏膜肥大细胞和单核/巨噬细
胞功能的影响
肠神经系统和肥大细胞的关系是双向性
的.由黏膜肥大细胞来源的蛋白酶能使VIP, CGRP和P物质失活.P物质能刺激组胺的释放,引起变态反应等不良症状,并通过吧大细胞来参与对胃黏膜血流量的调节由P物质或VIP刺激的肥大细胞参与调节与自主神经系统相关的肠道分泌功能和渗透率.肥大细胞的介
质和神经毒素的拮抗剂如阿托品,河豚毒,能阻
断分泌转运的反应,提示肥大细胞,神经元和肠
上皮细胞的联系.因此,神经肽和黏膜肥大
细胞的相互作用能间接影响胃肠道的免疫
在沙门氏菌感染模型中可以研究黏膜巨噬
细胞的功能和神经肽的刺激作用”.P物质
受体在巨噬细胞中的表达通过增加IL一12的产量来参与抵抗沙门氏菌的感染.口服沙门氏菌后,在大鼠派尔集合淋巴结,肠系膜淋巴结和脾
脏的P物质的mRNA表达增加.而P物质的
拮抗剂减少沙门氏菌的复发,主要通过减少II一12mRNA的表达来达到效果.另外通过比较
盲肠炎引起的败血症时不同来源(腹腔,脾和
肺)的单核/巨噬细胞对CGRP的反应性发现, CGRP对盲肠炎时暴露于细菌和毒素的腹腔及脾的单核/巨噬细胞功能有调节作用,而对肺巨
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噬细胞的上述功能并无影响.CGRP还可以诱
导单核/巨噬细胞趋化因子如IL.8,MIP.1d和MCP一1d产量增加,使淋巴细胞和中性粒细胞在局部病变区定向迁移与聚集,促进局部炎性
细胞的浸润.结合上述CGRP只对内毒素激活的巨噬细胞的功能有调节作用的事实,我们推测CGRP可能是一种内源性免疫保护物质,主要在感染,缺血和创伤等应激时发挥免疫调节作用,而在静息条件下不表现调节作用.它可
防止免疫功能过度激活后致炎细胞因子对机体造成的损伤作用,最终参与维持机体的内环境稳态的平衡:
5.5神经肽对肠上皮细胞的影响
神经肽影响肠上皮增生,营养的吸收,电解
质,细胞因子和一些神经肽的分泌.给大鼠静
脉注射CGRP拮抗剂可以减少溴脱氧尿苷,标志着肠上皮细胞核内DNA的合成水平降
低.这表示CGRP对促肠上皮增生的作用. BBS刺激十二指肠黏膜和胰腺的增生,但被生长抑素,胃窦切除术或CCK受体拮抗剂所减弱.生长抑素对肠上皮细胞有抗增生的作用,
而其拮抗剂会刺激大鼠肠黏膜增生,并能防止肠萎缩.肠缺血会对抗增生作用产生影响.正
常的结直肠不表达GRP,BBS的受体,但是癌
变前腺瘤状息肉和结直肠肿瘤会高表达GRP, BBS的受体.
静脉注射从250～750pmol?kg..?min范
围内剂量的CGRP会使大鼠空肠对丙胺酸的吸收减少35%～40%左右.VIP能增加肠道碳酸氢盐,氯化钠以及液体的分泌从10”～10 molfL的生长抑素能刺激大鼠结肠隐窝上1/3 段对于氯化钠的吸收,也能以剂量依赖的方式增加大鼠隐窝的直径.高浓度的生长抑素能减少自发性或TNF诱导的来自人类结肠隐窝的IL.8和IL.1,并能抑制基底膜的钾离子通道.
还有,BBS能够刺激大鼠胃底D细胞分泌生长抑素和肠中特殊的细胞分泌CCK.
5.6温度对神经肽,免疫系统作用的影响
有研究人员采用10周龄昆明种雄性小鼠
(下转第311页)
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(编辑:陆英)
(上接第299页)
D一半乳糖致亚急性衰老模型检测血浆B一内啡肽(p—endorphin,p—EP)和亮氨酸脑啡肽的含
量,脾细胞刀豆蛋白A和细菌脂多糖(1ipopo—lysaccharide,LPS)诱导的增殖反应及IL一1,IL一2 的活性.结果在10cc或5℃条件下,衰老小鼠
跟室温组相比血浆B—EP含量升高,IL一1活性
升高,而衰老小鼠脾细胞刀豆蛋白A和LPS诱
导的增殖反应均显着低于室温组,由此可见对
非特异性细胞免疫功能和B细胞的功能有抑制作用;但衰老小鼠免疫功能降低程度低于对照鼠,尤以5~C组更为明显”..
6小结
神经肽不仅在肠神经元中可以合成,而且
在与淋巴组织相关的肠免疫细胞也有合成.淋巴细胞表达大部分神经肽的受体,还有其他的免疫细胞,例如巨噬细胞,肥大细胞都能对肠神经系统的产物发生应答.这些神经肽能产生淋巴增生反应,影响细胞因子和免疫球蛋白的合成.一些神经肽,特别是CCK,GRP和NT,似
乎可为因疾病或胃肠道切除而不能接收肠正常反馈的患者维持黏膜免疫.外源性给予一些神经肽来维持正常的免疫防御将会在抗细菌感染的药物治疗学领域掀起新的篇章.
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1、麻醉药：是一类局部作用于神经末梢或神经干，能可逆性的阻断感觉神经冲动产生和传导的药物。 局麻应用方法：①表面麻醉（涂敷或喷射）②浸润麻醉（皮下给药或手术区浅表）③传导麻醉（神经干或神经丛附近用药④蛛网膜下腔麻醉，简称腰麻。（蛛网膜下腔给药）⑤硬脊膜外麻醉（硬脊膜腔给药） 常用局麻药物 2、全身麻醉：是一类可以广泛抑制中枢神经系统药物。 应用方法：①吸入麻醉药：常用乙醚、氟烷、恩氟烷、异氟烷、氧化亚氮。 3、镇静催眠药 地西泮：①口服给药，静脉注射快速起效但作用时间短。 用途：①镇静、抗焦虑②失眠③中枢性肌肉松作用④抗惊厥抗癫痫 巴比妥类：（常用苯巴比妥） ①随剂量增大，中枢作用效果逐渐增强。②诱导肝药酶活性增强 主要用于治疗癫痫大发作。 不良反应：头晕、困倦、精神不振、恶心呕吐等 4、抗癫痫 癫痫是一种反复发作的神经系统疾病。 常用药物苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等 苯妥英钠：（大仑丁）①抗癫痫②治疗外周神经病③抗心律失常 不良反应：①局部刺激（胃肠道反应，静脉炎等）②齿龈增生③神经系统的反应
④抑制叶酸吸收⑤过敏反应 卡马西平：（兼有促进抗利尿激素的分泌作用，可以对抗尿崩症）常见不良反应：眩晕、恶心、嗜睡、共济失调和手指震颤等。 5抗惊厥药 惊厥是一种神经过度兴奋类疾病。 常用硫酸镁。 6、抗精神失常药 抗精神分裂症药：（常用氯丙嗪） ①疗各型精神分裂症②对抗呕吐③人工冬眠与低温麻醉 抗抑郁症药 常用丙咪嗪，常口服给药。 狂躁狂症药 常用碳酸锂，口服给药。 7、镇痛药 吗啡：（久用成瘾） ①镇痛、镇静②抑制呼吸③镇咳 常用于镇痛、心源性哮喘、止泻。 哌替啶：（口服给药） 主要用于镇痛、麻醉前给药、人工冬眠、心源性哮喘和肺水肿。 8、解热镇痛抗炎药 乙酰水杨酸：（口服给药） 用于解热镇痛抗风湿，防治血栓形成。 不良反应：胃肠道反应、凝血障碍、过敏反应。 布洛芬：（口服给药）
中枢神经系统的药物分类 抗痛风药解热镇痛、抗炎药镇痛药抗震颤麻痹药抗癫痫药中枢兴奋药抗帕金森病药抗重症肌无力药 脑血管、脑代谢及促智精神障碍治疗药物 镇静催眠药及抗惊厥 药 ·抗精神病药 ·抗焦虑药 ·抗抑郁药 ·抗躁狂药 ·巴比妥类 ·苯二氮卓类 [中枢神经系统的药物] [概述] 中枢神经系统的中心问题和外周神经系统一样,基本上亦是递质和受体问题.而作用于中枢神经系统的药物 主要是影响递质和受体. 中枢神经系统内不但神经递质种类较多,而且神经激素及神经调质等亦起重要作用。 目前作用于中枢神经系统的药物种类很多，如抗焦虑药、抗抑郁药、催眠药、抗震颤麻痹药和抗精神失常药等。这类药物用药时间长，副作用出现频率高，有可能出现不可逆的后遗症；有的药物过量服用，还能引起致死性中毒。对此必须高度重视。 [市场分析] 对制药行业来说，年销售规模达到650亿美元的作用于中枢神经系统（CNS）药物或许是最具挑战性，同时又是回报最丰厚的长市场之一。快速增的CNS药物市场中，仍有许多尚未得到满足的临床需求以及新的治疗方法，对那些已经积极介入或正在考虑介入该市场的制药公司来说，CNS药物市场无疑是一块极具吸引力的"蛋糕"。 1.抗抑郁药市场已趋成熟。据估计，全球遭受抑郁症的侵袭的人口超过1．21亿。世界卫生组织（WHO）预测，到2020年，抑郁症将成为人们失去生活能力的一个主要原因。在CNS药物市场中最大的一部分是抑郁症药物市场。美国每年需要为抑郁症付出大约440亿美元。2004年，抗抑郁药市场的全球销售额达到159亿美元，年增长率为1．2％。抗抑郁药市场已经发展得比较成熟，在今后6年里，许多知名的品牌药将面临专利失效。 2.抗老年期痴呆(AD)药市场潜力可期。人口的老龄化以及大量临床需求尚未得到满足为抗老年性痴呆（AD）药物市场提供了相当大的机会。自药物Aricept（盐酸多奈哌齐）于1996年推向市场以来，抗AD药物市场一直在稳步增长。在过去3年中，抗AD药物的市场规模更是达到了年均19％的增长速度。在神经退化性药物市场上，脑代谢药或抗AD药物是最大的用药领域之一，占该市场全球销售额的31％。2004年,销售额达到30亿美元，相当于全球CNS药物总销售额的5％。 3.多发性硬化症（MS）尚缺特效药物。据统计，美国有超过35万人、全球有300万人患多发性硬化症MS。然而，由于对这种疾病的诊断存在着不确定性，实际发病人数可能更高。目前还没有能治愈MS的药物。尽管改善MS症状的药物为数不少，不过许多病人（30％）对现有的治疗药物不会作出反应，并且继发进行性多发性硬化症(SPMS)一致几乎无法用现有的药物进行治疗。 4.注意力不足多动障碍（ADHD）药物突飞猛进。据统计，2000年，全球有400万～500万人（主要是儿童）被诊断出患有ADHD，其中75％～85％的人使用精神兴奋药进行治疗。2004年，ADHD药物的市场规模达到24亿美元。从销售额来看，它目前是CNS药物市场上的第9大领域，但却以40％的年增长率成为发展最快的一个领域。据预测，到2010年，全球ADHD药物的销售额将达到33亿美元。增长的动力主要来源于：接受治疗的新病人（尤其是患ADHD的成年人）人数在扩大，新制剂的推出提高了病人对治疗的依从性，新类型的药物正处在临床试验的后期阶段。
猪肠道的免疫功能及其调整 1、肠道的免疫功能 肠道黏膜是动物体内最大的黏膜免疫器官。机体有70％的感染发生在黏膜上。黏膜接触抗原后局部可产生各类抗体并分泌于分泌液中，其中起防御作用的是免疫球蛋白A(SIgA)。SIgA存在于肠道、呼吸道、鼻腔等表面黏膜，是分泌型免疫球蛋白，对机体局部免疫及保护呼吸道黏膜有重要作用。可阻止或抑制病原微生物粘附，可与溶菌酶共同作用溶解细菌、中和病毒以及免疫排除作用。支原体主要寄生于呼吸道上皮细胞但不进入血液，引起呼吸道纤毛脱落，肺部粘液无法排除，继而加重呼吸道病情。肠道黏膜和呼吸道黏膜产生的SIgA抗体具有阻止支原体吸附的作用。 肠道功能与局部(滴鼻)免疫也有着重要联系。滴鼻免疫可封锁感染路径且不受母源抗体干扰，是近年来免疫猪伪狂犬疫苗(gE基因缺失株)、蓝耳病疫苗(R98株)等免疫的重要手段。SIgA和微褶皱细胞(M细胞)在局部免疫中发挥重要作用。M细胞是散布肠道黏膜上皮细胞间的特化的抗原运转细胞，其作用是通过运输抗原和微生物至基底淋巴细胞组织而激发免疫反应。M细胞将抗原传给巨噬细胞，然后提呈给T细胞和SIgA—B细胞，引起免疫反应。肠道细菌能通过黏膜屏障易位固有层与免疫细胞相互接触，激活穿越上皮细胞的运输通路和持续刺激黏膜免疫系统。M细胞和SIgA的产生依赖自身、本原健康的肠道菌群和黏膜组织。 肠道具有免疫作用和吸收作用。母猪的肠道免疫功能与下代有遗传联系和供长特性。即使胎儿阶段肠道是无菌的，但后天建立的肠道菌群取决于胚胎时期肠道的健康形成。现代化养猪生产中较大的障碍是便秘，便秘可直接造成母猪情绪低落、采食量低、泌乳量少、产程长、不发情等繁殖问题。便秘过程中，肠道在吸收营养的同时吸收宿便中的的毒素，导致肝脏中毒和肾脏的排毒障碍，毒素随之进入血影响母乳的乳质，哺乳仔猪腹泻的治疗难度增大，畜主在患有便秘的病猪的馈料中添加钠、钾等盐类轻泻剂防治，虽然有效但损害猪的肠道免疫功能，导致猪的消化功能紊乱。 2、肠道菌群的调整 肠道菌群失衡可导致便秘、腹泻甚至腹泻和便秘交替的肠应激综合征。有益菌分为原籍菌和外来菌，原籍菌就定制力能够长期粘附在肠道黏膜上，而外来菌在肠道内不具有定制力，在肠道内存活时间一般不超过7天。有益菌是按照属、种、株3个层次划分的，每种动物肠道内的有益菌群结构都不尽相同，找到适合猪肠道菌群生长的有益菌来补充可用于暂时辅助性调节肠道菌群失衡。市场上虽然有很多含有益菌类的饲料添加剂，但并非都具有调节肠道菌群的功效。因为胃酸具有很强的杀菌功能，90％益生菌在经过食道、胃部时会被杀死，剩余的益生菌能到达肠道。无论是便秘或腹泻所引起的肠道菌群失衡对肠道健康都有着不可逆转的伤害。 3、肠道内环境的调整 健康肠道的调节需从猪的饮食入手，提供全价饲料、适量的粗纤维和优质的维生素，同时可采取一些辅助性的调整肠道功能的方法，如饲料中添加酶制剂、酸化剂及中草药。酶制剂可有效的降低食糜粘度，预防母猪便秘，促进消化吸收，提高商品猪生长速度。酶制剂的缺点是见效较慢，常常影响整体应用效果。酸化剂(如柠檬酸)是添加于饲料中物质，用于调整胃微生态系统，补充仔猪胃液分泌不足或胃酸分泌力下降，保持胃内pH值稳定，可有效激活消化酶，提高饲料利用率。日粮中添加1.5％的柠檬酸时，胃肠道大肠杆菌的生长受到抑制，乳酸杆菌的繁殖显著增加。仔猪从出生后开始其胃酸分泌能力是需要一段时间逐渐达到正常水平的，胃酸分泌不足或分泌紊乱可以导致消化道其它部位的异源菌，如葡萄球菌、克雷伯氏菌等在胃内的定植，造成胃微生态平衡失调。酸化剂通过补充胃酸分泌不足，使胃提早酸化的作用，降低胃内pH值，促进有益菌大量繁殖并形成优势菌群，抑制或杀灭有害
作用在传出神经系统的药物 案例1 患者，女，53岁。2个月前右眼疼痛，视物模糊，偶伴右侧头痛、眼眶痛。2天前突感右眼球胀痛，头痛加剧，视力极度下降。眼科常规检查：眼内压增高，右眼视力0.6，扩瞳检查未见视神经损伤。双侧瞳孔2mm，等大等圆，对光反应迟钝。诊断为青光眼，用2%毛果芸香碱滴眼液治疗，眼痛、头痛症状缓解。案例2 患者，男，21岁。因双眼睑下垂。复视6个月，易疲乏，四肢无力2周入院。体格检查时发现患者手紧握时会渐渐无力，下蹲多次后起立困难。肌疲劳试验阳性，新斯的明试验阳性，诊断为“重症肌无力”。给予溴吡斯的明60mg，每日3次口服，2个月后各项症状基本改善。 案例3 患者，女，24岁。因与丈夫争吵，服下敌敌畏300ml，10分钟后出现呕吐症状，被送进医院。入院时，患者脸色发灰，口吐白沫，牙关紧闭，间停呼吸，全身颤抖，并出现呼吸衰竭、昏迷症状。抢救：立即放置通气导管，然后插胃管洗胃，导尿，解磷定2g静脉滴注、阿托品10mg静脉滴注。开始患者无反应，阿托品静脉推注量从20mg、40mg到80mg，5分钟之内，随着剂量的加大，患者心率加快，瞳孔由1mm渐渐增大至4mm，皮肤由潮湿变为干爽。患者阿托品化后，医生一边用药，一边严密观察病
情，至次日清晨6时，患者开始苏醒。 案例4 患者，男，65岁，农民。因急性胃肠炎腹痛急诊入院，予阿托品0.3mg，每日3次口服，服用3天后开始出现右眼球胀痛，伴右侧头痛、视物不清，且进行性加重，无恶心、呕吐。查体：眼压56.31mmHg。诊断：急性闭角型青光眼。停服阿托品，给予静脉注射甘露醇、局部滴用毛果芸香碱等治疗。5日后，患者眼压恢复正常。 案例5 患者，男，45岁。确诊为急性弥漫性心肌炎入院治疗，入院当日晚上突然出现心律失常、昏厥，唇指发绀，大汗淋漓，查体可见心率140次/分、心律不齐、心脏扩大、心音低钝，血压60/50mmHg，心电图ST-T异常。治疗诊断：急性弥漫性心肌炎并发心源性休克。立即吸氧、补充血容量，多巴胺20ug/（kg·min）、间羟胺20mg、多巴酚丁胺15ug/（kg·min）联合静脉输注，根据血压与临床症状调整滴速，经及时救治，病人度过危险期。 【分析与导读】 心源性休克时以原发性心肌损伤为主要特征的泵衰竭和周围循环衰竭，治疗中除了采取常规的抗休克措施外，还应侧重恢复新功能，改善外周循环。多巴胺为心源性休克首选的血管活性药，增加心肌收缩力，使心输血量增加，同时具有选择性扩张冠状动脉和肝肾血管的作用，从而保证了重要器官的供血。间羟胺药效学与去甲肾上腺素相似，但较之弱而持久，不良反应较少，心源性休克时可协同多巴胺的升压作用。多巴酚丁胺为β1受体激动剂，与异丙肾上腺素相比，增强心肌收缩力作用比加快心率作用显著，心肌耗氧量相对减少，有利于冠脉灌注。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素因不良反应多见，目前临床已很少用于心源性休克，只是在血压极低或其他升压药无效的情况下使用。 案例6 患儿，男，9岁。于入院前7天无明显诱因出现发热、咳嗽、无痰。入院查体：体温38.8℃，咽部充血，呼吸音粗；胸片可见右肺片状高密度影；化验检查：支原体抗体(+),诊断为“支原体肺炎”。患儿于入院第6日上午9时静脉输
肠神经系统神经肽对免疫系统的作用 ? 296?圈医兰凼塾堂坌盟o05年7月第32卷第7 肠神经系统神经肽对免疫系统的作用 陈敏综述;罗和生审校 摘要:肠神经系统和免疫系统钉着极为密切的联系.神经肽不仅在畅神经元合成,而且 存肠相关淋巴组织的免疫胞也ff合成淋巴细胞表达大部分神经肽的受体淋巴细 胞,巨噬细胞,肥大细胞和肠上皮细胞都能对这些神经产生应答,并促增生或抗增生的反 应,还能影响细胞因子和免疫球蛋白的合成一些神经肽,特别是胆囊收缩素,促胃泌素 释放肽和神经降压素,似乎rf为闻疾病或胃肠道切除而不能接收肠正常反馈的患者维持 黏膜免疫. 关键词:神经呔;肠神经系统;Hjj捌关淋巴组织;免疫系统 中图分类号:R392文献标识码:A文章编号:1004—2369(2005)07-0296,-04 l肠神经系统(entericnervoussystem,
ENS) ENS首先由英国生理学家Langley发现(1921)并命名为肠神经系统:ENS是胃肠 壁内的自主神经系统,具有独立于大脑而行使其功能的完整结构.实验证明,一个离体胃或 一 段离体小肠放在含饱和氧的生理溶液中可以自动收缩达10～20h,并能对电或各种化学刺激起良好反应,完成胃肠蠕动局部神经反射,说明胃肠壁内有一个完整的反射装置,从一级感觉神经元,中间神经元到支配胃肠效应器的运动神经元,并独立于大脑之外的肠神经系统,称之为肠脑.胃肠运动功能的神经调l节主要依赖三个系统即中枢神经,自主神经和肠神经系统: 目前发现人肠神经元的总数达到8～l0亿个, 相当于整个脊髓内所含神经元的总数分为三种类型的神经元:感觉神经元,中间神经元和运动神经元.任何在中枢神经系统中发现的突触联系均可在ENS中看到.ENS神经网络中,具有大量含有脑肠肽的神经元,对胃肠运动的兴奋,调节和抑制起重要作用.ENS中主要的兴 奋性递质有乙酰胆碱,速激肽,阿片肽和5一羟
4．肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制 武庆斌（苏州大学附属儿童医院消化科苏州 215003） 哺乳动物的胃肠道寄生着最为复杂的微生物群体，被称之为肠道原籍菌群，新近的研究认为这些细菌有近1000多种。新生儿出生时胃肠道是无菌的，免疫系统几乎没有发育，但很快有种类繁多的细菌定植。随着细菌的定植，肠道菌群的建立，刺激机体产生大量的淋巴细胞和淋巴组织，促进全身免疫系统和粘膜免疫系统的正常发育并逐步成熟，这其中也包括肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues ，GALTs）的发育和成熟。GALTs发育成熟的结果是对肠道原籍菌群的耐受和对病原菌的免疫反应。由于宿主基因易感性，肠道粘膜屏障功能减弱或缺乏恰当的粘膜免疫反应（如免疫耐受丢失），就会导致粘膜对肠道菌群免疫反应失控，甚至引起全身免疫反应紊乱，引起慢性持续性的炎症，如过敏性炎症和炎性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）就是例证[1，2] 。 一、肠道菌群对婴幼儿粘膜免疫的作用 和肠道菌群的建立、定植和演替一样，出生时GALTs的活性较低，与新生儿期间，全身免疫系统短时间不成熟是一致的[3，4]。新生儿生后，其外周血中几乎测不到分泌IgA的B型浆细胞——推测这种B细胞是由GALTs衍生出来，然后随血流到达粘膜效应部位。一个月后，这些细胞显著增加，12个月后达到最高峰值。这就意味着有持续不断的微生物和外界环境对GALT的刺激所致。无菌鼠的PP结（Peyer’s patches）发育程度低下：仅有极少的生发中心，数量很少的淋巴细胞，主要是CD4+T 细胞、α-βTCRCD8+细胞和分泌IgA浆细胞；脾脏和淋巴结的少有B-和T-细胞带或区域，异常内皮微血管的过度增生，以致结构不完整[5]。正常的口服饮食抗原免疫耐受能力缺失。恢复大龄无菌鼠的正常肠道菌群，食物抗原的免疫耐受功能依旧缺失。这说明在很早的初级阶段，肠道菌群的建立、定植和成熟，对先天免疫系统和获得免疫的启动有着极其重要的作用。的确肠道菌群通过“入侵”肠上皮细胞和M细胞，对GALTs的发育起着很重要的作用。Gronlund等[6] 研究0～6个月的健康的新生儿时，发现肠道内脆弱类杆菌和双歧杆菌定植的时间越早，外周血中IgA定向细胞的含量可以越早地被检测到；随着肠内脆弱类杆菌和双歧杆菌数目的增加，外周血中的IgA定向细胞的数量也逐渐增加。GALTs在未成熟的初期，允许有2种显著对立作用：1）适度、恰当的针对病毒和细菌病原体的炎症反应调控免疫防御机制的发育；2）促进对食物抗原产生免疫耐受的极其复杂的免疫机制。在婴儿期的肠道菌群不断的、进行的构建和演替过程中，GALTs对这些复杂的肠道菌群产生耐受的同时，也有助于免疫系统诱导产生上述2种功能[3]。 二、肠道粘膜免疫系统的防御机制 肠道粘膜免疫系统是由免疫反应启动的有高度器官化场所和分散在固有层和肠上皮间的效应淋巴细胞等两部分组成的防御系统。外来的抗原物质，如细菌、病毒、食物中的大分子蛋白质等被摄入到GALT（如，PP结）和肠壁淋巴结内，这些高度器官化的二级淋巴器官结构是诱导肠特异性免疫的主要部位。被抗原激活的B细胞和T细胞从诱导场所通过淋巴引流管迁移到肠系膜淋巴结，然后进入血液循环，随着血流最后再归巢到粘膜效应部位。这些效应部位是由抗原特异性的T细胞和B细胞、分化的浆细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）以及嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等组成。总之，粘膜免疫系统的诱导部位和效应部位产生粘膜和血清抗体反应，T细胞介导免疫，局部免疫刺激或免疫抑制介质以及系统免疫无能（systemic anergy）[5,7]。 PP结位于肠粘膜下，是诱导肠特异性免疫的主要场所。在PP结圆顶区上分布有微皱褶细胞(microfold cell，M细胞)。M 细胞摄取和转运肠腔的抗原，如肠道病原菌、肠道原籍菌、病毒、食物中的抗原等到肠上皮下圆顶区，在此进行抗原处理和诱导特异性的免疫反应。圆顶区内有以B细胞为主的生发中心淋巴虑泡和以T细胞、巨噬细胞以及DC的滤泡间区。生发中心内含大量增殖淋巴母细
神经系统药物分类 1 中枢神经兴奋药 中枢兴奋药是一类能提高中枢神经系统机能活动的药物。用于各种危重疾患所致的中枢性呼吸抑制及呼吸衰竭。根据作用部位主要分为三类：（1）主要兴奋大脑皮层的药物；（2）直接兴奋延髓呼吸中枢的药，如尼克刹米；（3）刺激主动脉体和颈动脉体化学感受器而反射性兴奋呼吸中枢的药，如洛贝林。甲氯芬酯能促进脑细胞的氧化还原代谢，增加对糖类的利用，对中枢抑制患者有兴奋作用。 2 抗震颤麻痹药 抗震颤麻痹药有抗胆碱药、多巴胺释放促进剂、拟多巴胺类药、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B 抑制剂（MAOB）、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI)等多种。对功能轻度障碍者，宜用抗胆碱药物、多巴胺释放促进剂等；对功能明显障碍者，宜用左旋多巴替代治疗；对左旋多巴失效者，应用多巴胺受体激动剂直接兴奋多巴胺受体。多类药物联用能减少单药的用量，避免副作用发生，延长药物治疗时限。 3 镇痛药 镇痛药主要作用于中枢神经系统。大多数镇痛药属于阿片类生物碱，如吗啡及可待因等，也有一些是同类人工合成品，如哌替啶等。它们在镇痛剂量时可选择性地减轻或缓解疼痛感觉，但并不影响意识、触觉、听觉等，同时因疼痛引起的精神紧张、烦躁不安等不愉快情绪也可得到环节，这就有助于耐受疼痛。本类药物的镇痛作用强大，多用于剧烈疼痛。同时此类药物连续多次应用后有成瘾性等不良反应，因此类药物的使用必须严格遵照《麻醉药品管理条例》。 痛。 【0％】 4 镇静催眠、抗焦虑药 镇静催眠、抗焦虑药物在精神病学药物分类中主要包括巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类、抗抑郁药和β～受体阻滞药等。目前临床上巴比妥类药已很少使用，常用的抗焦虑药是苯二氮卓类（如地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、氯硝西泮、咪达唑仑、三唑仑）、非苯二氮卓类（如丁螺环酮、佐匹克隆、唑吡坦等）和抗抑郁药。绝大部分这类药物又属于第二类精神药品。此处主要介绍苯二氮卓类。 【作用机制】苯二氮卓类（BZD）与巴比妥类药物的作用机制不同。BZD主要作用于边缘系统和下丘脑，而巴比妥类则主要抑制大脑皮质，然后抑制向皮质下扩散。BZD与脑内BZD 受体相结合，从而加强了γ～氨基丁酸（GABA）在中枢神经系统的抑制性作用，间接调节去甲肾上腺素（NE）和5～羟色胺（5～HT）功能而起到抗焦虑、镇静的作用。BZD也可抑制脑干网状结构下行激活系统对脊髓运动神经元的激活、升高痉挛阈抑制皮层异常放电，
肠道菌群与粘膜免疫系统 Michael H.Chapman , Ian R.Sanderson 英国伦敦大学Barts & The London，圣玛丽医院成人及儿童胃肠病科, Turner Street, 伦敦 E1 2AD ，英国 前言 出生时胃肠道是无菌的，但很快有种类繁多的细菌定植，因此成为人体接触病原微生物的首要部位，甚至90％的微生物是通过胃肠道进入人体的。胃肠道最主要的功能在于摄取营养和维持体液的平衡以驱除有害的微生物和其它一些毒素物质。我们就胃肠道粘膜免疫系统的基本组成及病原微生物如何与其和肠道功能的其它方面相互作用进行综述。 肠道的正常菌丛 出生时胃肠道的粘膜免疫系统的活性较低，与成年人比较淋巴细胞和Payer斑都较少。出生后经口菌群定植很快发生。肠道菌群在不断地发生变化直到成年才变得稳定，且会随着饮食结构的改变而发生变化。例如，母乳中IgA水平在婴儿期就起着非常重要的作用。 胃肠道的菌群总量是非常大的，近50％的粪便是细菌，约为1012/克。随着胃肠道的长度发生变化，其细菌数目和种类也不同。除口腔外，菌落随着胃肠道的延伸而逐渐增多，而胃和近端小肠却只有少量的以革兰氏阳性为主的细菌。菌群在小肠远端和结肠变成一个非常复杂的微生物环境。这些区域也正是炎性肠疾病（IBD）最容易受累的部位，这使我们推测粘膜免疫系统对胃肠道菌群的无效或不正常的反应在这些疾病的发病机制中扮演了非常重要的角色。 胃肠道的菌群总量是非常大的，粪便中近50％是细菌，约为1012/克粪便 由于许多方面的原因定义正常的肠道菌群是非常困难的。已知有超过500种不同种类的微生菌群在肠道定植，在回肠末端及结肠部的主要定植菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌和拟杆菌[1-2]。由于许多菌群无法在体外进行培养因而对其研究也一度受到阻碍，近来，借助于新的研究方法如变性梯度凝胶电泳（DGGE）和荧光原位杂交（FISH，利用菌群特异性探针对其进行组织定位）使对这些菌群研究取得重大进展。肠腔和其相关联的粘膜上微生物菌群的数量和类型也是有差别的[3]。粘膜相关菌
1.简述神经系统药物分类，并请每类列举2-3种药物 答：（1）解热镇痛药：天麻头风灵胶囊，秋水仙碱片，热炎宁颗粒，柴胡滴丸（2）镇静催眠药：乌灵胶囊，安眠补脑糖浆，佐匹克隆片，谷维素片 （3）抗精神失常药：左乙拉西坦片（开浦兰），卡马西平片（得理多），盐酸氟西汀分散片（百优解） （4）麻醉药：普鲁卡因，可卡因，丁卡因 （5）其他：正天丸，顺气安神丸，五味子颗粒，安神镇惊二十味丸 2.请简单介绍6大类抗高血压药物，各类列举1-2个代表药物 答：（1）利尿降压药：氢氯噻嗪、吲哒帕胺 （2）β受体阻滞药：拉贝洛尔，卡维地洛 （3）α受体阻滞药：哌唑嗪，多沙唑嗪，曲马唑嗪 （4）钙离子拮抗剂(CCB)：维拉帕米和地尔硫卓 （5）血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：雷米替利 （6）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)：氯沙坦 3.降脂药物分类及代表药物 答：可以根据化学结构和主要降血脂功能结合来分类： （1）胆酸整合剂：考来烯胺（消胆胺ChoIestyramine),考来替泊（降胆宁CoIestipol),地维烯胺（Divistyremine) （2）HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，热伐他汀，阿伐他汀（3）烟酸及其衍生物：烟酸，阿西莫司，烟酸肌醇酯， （4）贝特类：氯贝特，利贝特，氯贝丁酸铝，苯扎贝特 （5）普罗布考：普罗布考又名丙丁酚 （6）泛硫乙胺：又名潘特生 （7）弹性酶 （8）Omega -3脂肪酸：多烯康胶丸，脉乐康，鱼油烯康 （9）其他：燕麦片，山擅丸，亚油酸，橡胶种子油 4.简述抗溃疡药H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂的作用机制并列举代表药物 答：抗溃疡药H2受体拮抗剂作用机制：H2受体拮抗剂选择性地竞争结合壁细胞膜上的H2受体，使壁细胞内cAMP产生，胃酸分泌减少。H2受体拮抗剂不仅对组胺刺激的酸分泌有抑制作用，尚可部分地抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌。代表药物：西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁 质子泵抑制剂的作用机制：经过长期的研究发现，抑制H+/K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。（1）酶的作用：在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。临床应用的PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH<1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。（2）构效关系：奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶。兰索拉唑与奥美拉唑一样同属苯并咪唑类，但兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟（F3），因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30%，可作用于H+/K+-ATP酶的3
1、胆碱能神经：释放胆碱，在乙酰辅酶A的作用下生成乙酰胆碱Ach，与M、N结合，使人淡定---崔永元。 M样作用：①抑制心脏；②扩张血管；③促进腺体分泌；④收缩平滑肌；⑤缩瞳 N样作用：N1复杂；N2收缩骨骼肌 2、肾上腺素能神经：释放肾上腺素NA，与α、β受体结合，使人激动---刘翔 α1作用：皮肤、黏膜、内脏平滑肌血管收缩 α2作用：使肾上腺素释放减少 β1作用：心脏兴奋；脂肪分解（心脏传导及心率加快、收缩力增强） β2作用：血管扩张；平滑肌松弛（支气管平滑肌舒张）；糖原分解 传出神经系统受体分布及激动后效应 受体名称分布部位受体激动后效应 胆碱受体（M）心脏传导及心率减慢，收缩力减弱 血管（骨骼肌血管平滑肌）舒张 内脏平滑肌收缩 内分泌腺分泌增加 瞳孔括约肌、睫状肌收缩 （N受体）神经节兴奋 肾上腺髓质肾上腺素分泌 骨骼肌收缩 肾上腺素受体（α）皮肤、黏膜、内脏平滑肌收缩 瞳孔开大肌扩瞳 去甲肾上腺素能神经突触前 膜抑制去甲肾上腺素释放（负反 馈调节） （β受体）心脏传导及心率加快、收缩力增强 支气管平滑肌舒张 冠脉、骨骼肌血管舒张
药品名称类别药理作用临床应用不良反应禁忌症备注 乙酰胆碱能神经新斯的明 可逆胆碱酯酶 抑制剂 ①拟胆碱药，促进 M样作用，对胃肠 道和膀胱等平滑肌 作用强，促进收缩； ②直接兴奋骨骼肌 ①重症肌无力； ②术后腹胀气和尿潴留； ③阵发性室上性心动过 速； ④肌松药的解毒剂 M样过度反应： 恶心、呕吐、出汗、 心动过缓； N样过度反应：肌 肉震颤或肌麻痹 支气管哮喘； 尿路梗塞 不能通过血脑 屏障 毒扁豆碱 点眼：缩瞳、降眼 压、调痉挛 青光眼； 解救阿托品中毒 选择性低；毒性大 新斯的明相关； 易通过血脑屏 障 有机磷酸酯类 不可逆胆碱酯 酶抑制剂 使胆碱酯酶失活农药 针样瞳孔；呼吸困 难；大小便失禁； 心动过缓；血压下 降；肌肉震颤 吗啡；阿托品+ 复活剂解救 碘解磷定复活剂 N样解救迅速（肌 肉颤动）； M样需辅助用阿托 品； 有利于昏迷着恢复 （中枢） 无效：乐果； 疗效好：内吸磷、对硫磷、 马拉硫磷； 疗效差：敌百虫；敌敌畏 过量使用会因解 磷定与酶再结合 加重原有病情 静脉注射，迅速 分布全身；不能 通过血脑屏障阿托品M受体阻断剂 抑制腺体分泌、扩 瞳、升高眼内压、 调节麻痹、松弛平 滑肌、兴奋心脏、 扩张血管等。 缓解内脏绞痛（接触平滑 肌痉挛）； 麻醉前给药； 虹膜睫状体炎、儿童验 光、检查眼底； 缓慢型心律失常； 解救有机磷酸酯类中毒 青光眼； 前列腺肥大 “托”、“品”， 扩瞳；贝那替 秦，焦虑；哌仑 西平，平抑胃酸毛果芸香碱片M受体激动剂 缩瞳、降低眼内压、 调节痉挛 治疗青光眼
最早进化出的免疫类型叫做先天免疫，它存在于所有多细胞生物中。当面对病原体或是细胞损伤时，生物体先天免疫系统的细胞会做出应答，以对病原体做出相应的防御，或加快对组织损伤的修复。然而，这些过程会让我们付出很高的代价，那就是先天免疫机制会破坏正常组织、器官，甚至有杀死生物体本身的能力。人的生命正常状态是在两种威胁下的平衡，一种是先天免疫不足，这将会令病原体占上风；一种是过度的先天免疫，这将会直接导致损伤和死亡。那么，在漫长的哺乳动物的进化过程中，是什么维持了这种平衡呢？在本刊的729页，Sun et al.(l) 报道说线虫的神经系统可以调控先天免疫，而这种机制甚至可以上溯到神经系统的原初状态，而不是新进化出的结果。 20世纪末对传染病病理学的研究揭示，并不是病原体产生的物质令哺乳动物在生理上、代谢层面上、病理上对传染病做出反应，而是先天免疫系统产生的物质造成了这一切。从发热、厌食、机体疲劳到致命性休克和组织损伤，这些传染病的症状、表现与细胞因子和其它生物分子有紧密联系。在熟知了“疾病细胞因子学”的内容后，我们就可能生产制造高度选择性的药物来中和细胞因子，减缓疾病带来的病生理反应。这个简单的方法继而能彻底改变治疗那些没有感染传染病的病人的炎症的方法。今天，成百上千忍受关节炎、结肠炎等炎症的病人都从细胞因子阻断疗法中获益。 这些成果同时也强调了认识先天免疫调控系统以及防止它伤害本体的重要性。早些时候的工作关注的是水溶性物质以阻止细胞因子合成和转移的方式调控先天免疫。这个“保护介体”包括糖皮质激素，可溶性细胞因子受体碎片，以及其它抗炎症的物质。而更意想不到的是，我们发现在神经细胞中增殖的信息可以调控先天免疫反应的程度。动作电位在迷走神经中传导至脾脏及其它脏器，终于乙酰胆碱的释放。而乙酰胆碱是古老的能够阻止细胞因子生成的物质。细胞因子抑制机制需要位于巨噬细胞或是其它免疫细胞上的α7烟碱型乙酰胆碱受体传递信号。产生的信号经由这条神经通路强力地抑制先天免疫，因为身体损伤经这条路径提高了先天免疫对病原体和损伤的应答。 我们可以利用这条抑制通路改进治疗，因为迷走神经上的选择性电刺激阻止了肿瘤细胞产生诸如白细胞介素-1或其他细胞因子，并且预防了与关节炎、结肠炎、缺血型组织损伤有关的临床病理反应。 Sun et al.揭示到，哺乳动物身体中控制先天免疫的神经系统位于线虫结构。它是神经系统中结构极简单的一部分。这表明控制先天免疫的神经系统早在神经系统最原始的时候就已经出现了。C.elegans是一种长约1mm，以腐烂蔬菜中滋生的细菌为食的线虫。它的神经系统仅由302
肠道菌群与免疫 丁文京，北美医学教育基金会 哺乳动物胃肠道有大量和多样化的共生细菌。近些年来的研究逐渐证明我们的健康高度依赖于肠道共生菌对免疫的贡献。宿主和肠道共生菌的和谐关系以及肠道菌群对免疫的作用是数百万年的共同进化的结果。胃肠道是一个由一个有组织的由宿主真核细胞组成的动态生态系统。这个系统包括一个全功能的免疫系统和无数的栖息在胃肠道，主要是肠道，特别是大肠，各种各样的微生物。使用分子学方法对胃肠道菌群的分析表明细菌种群之间有很大差异性，而在菌群个体则表现为出现的相对稳定性。哺乳动物的免疫系统和肠道菌群的动态平衡对健康至关重要。二者之间需要保持稳定的共生和互惠关系。了解适应性免疫和定植在肠道大量各种菌群的相互关系，以及原始的先天免疫和肠道菌群的整合对胃肠免疫稳态，预防和治疗疾病有重要的意义。 肠道的免疫细胞可能需要微生物来源对其分化。我们已经知道肠道内免疫细胞对某些特殊的菌群存在选择性反应，肠道内哪些细菌参与和影响了免疫系统的发育和功能，以及这些细菌的免疫特点是当前研究的一个焦点。随着研究的广泛开展和逐渐深入，这一神秘面纱正在逐渐被披露出来。 2010年8月发表在《科学（Science）》一篇报道指出正常情况下，树突状细胞（Dendritic cells (DCs)）在防止T细胞对肠粘膜不起反应，因此在保持肠道的免疫耐受方面起重要作用。但是，当环境发生变化时，树突状细胞可以激活T细胞，其细胞上的β-链蛋白对树突状细胞起重要的调节作用。当从小鼠的肠道清除β-链蛋白后，调节T细胞的活性和抗炎细胞因子的作用明显降低，而亲炎症的辅助T细胞1和17以及其细胞因子上升。树状细胞缺少β-链蛋白的小鼠表现出对肠炎的敏感性增加。 Daehee Han等人2013年在《免疫（Immunity）》发表文章“树突状细胞信号分子TRAF6的表达是肠道菌群相关的免疫耐受的关键”报道了题目的研究成果。题目指出细胞内信号分子TRAF6是Toll样受体（TLR）在激活树突状细胞过程中起关键作用。当特异性去除树突状细胞信号分子TRAF6后导致丧失粘膜免疫耐受。与此同时，小肠粘膜固有层的T辅助细胞2（Th2细胞）发育和出现嗜酸性粒细胞性肠炎和小肠细胞纤维化。免疫耐受消失需要肠道共生菌存在，但是依赖树状细胞表达MyD88。TRAF6小鼠显示小肠调节性T细胞（Treg）数量减少和诱导iTreg细胞对新型抗原的反应消失。这些结果显示免疫缺陷和树状细胞表达白细胞介素2（IL-2）减少有关。他们还发现在traf6ddc 小鼠Th2细胞相关的反应表现异常。这种免疫缺陷可以通过调节性T细胞活性的恢复。由此他们认为TRAF6在指导树状细胞通过Treg 和Th2细胞免疫保持肠道免疫耐受中起作用。 S Mashoof等人研究切除了胸腺和没有切除胸腺的幼体非洲爪蟾肠道菌群与T淋巴细胞的影响。他们用焦磷酸测序的16S核糖体RNA基因评估胃，小肠和大肠细菌群体中的相对丰度。他们发现整个胃肠道里梭菌科和黄杆菌是所有菌群中含量最丰富的细菌。切除了胸腺和没有切除胸腺的幼体非洲爪蟾，通过UniFrac分析显示两种胃肠道菌群分布无显着差异。他们的研究结果与以前切除胸腺后对肠粘膜免疫球蛋白水平没有显著改变的研究结果一致。这个发表的《自然》的研究结果揭示胸腺对胃肠免疫没有影响。 虽然科学研究证明微生物诱导的细胞因子反应参与肠道内环境稳定，但在稳定状态下的细胞因子平衡和单个细菌物种在建立这种稳态平衡中所起的作用仍然不清楚。Routhiau等人2009年在《免疫（Immunity）》发表了题目为“分段丝状菌在肠道内的辅助性T细胞的反应协调成熟的关键作用”的文章。他们在无菌小鼠做的研究系统性分析表明，无论是菌群还是单个菌种的促炎反应T辅助细胞1（Th1细胞），Th17细胞和调节性T细胞的反应，都不能有效地刺激肠道T 细胞的反应。他们发现分段丝状菌，一种非培养的梭状芽胞杆菌相关的物种，可以在很大程度上
传出神经系统药物分类 拟似药 （一）胆碱受体激动药 定义：也称直接作用的拟胆碱药，可直接激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。 1.M胆碱受体激动药 生物碱类： i.毛果芸香碱 药理作用：能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺的交感神经）节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，对眼和腺体作用较明显 a.眼滴眼后可引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用 缩瞳：本品可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，，瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小。 降低眼内压：本品通过缩瞳作用使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼内压下降。 调节痉挛：本品作用后，环状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松；晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物。 b.腺体较大剂量的毛果芸香碱（10-15mg，皮下注射）可明显增加汗腺和唾液腺的分泌，也可 以使泪腺、胃腺，胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加。 临床应用： a.青光眼低浓度的毛果芸香碱（2%）以下滴眼可用于治疗闭角型青光眼，用药后可使患者瞳孔 缩小，前房角间隙扩大，房水回流通畅，眼内压下降。但高浓度药物可加重患者症状。 b.虹膜睫状体炎与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连。 c.其他口服可用于治疗口腔干燥，但在增加唾液分泌的同时，汗液分泌也明显增加。本品还可 用作抗胆碱药阿托品中毒的解救。 不良反应及应用注意 过量可出现M胆碱受体兴奋过度症状，可用阿托品对症处理，滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔增加吸收而产生不良反应。 ii.毒蕈碱 经典M胆碱受体激动药，较高浓度毒蕈碱成分30-60分钟内即可出线毒蕈碱中毒症状，表现为流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓，血压下降和休克等。 可用阿托品治疗。 2.M，N胆碱受体激动药： 胆碱酯类： i.乙酰胆碱（ACh） 药理作用： a :心血管系统 (1)舒张血管:静脉注射小剂量Ach可舒张全身血管，舒张血管作用主要由于激动血管内皮细胞 M3 胆碱受体亚型，导致内皮依赖性舒张因子(EDRF)即一氧化氮释放，从而引起邻近平滑肌 细胞松弛，也可能通过压力感受器或化学反应感受器反射引起。如果血管内皮受损，则Ach 上述作用不复存在，相反可引起血管收缩。此外，Ach也可激动去甲肾上腺素能神经末梢突 触前膜M1 受体，抑制NA的释放而产生舒张血管作用。 (2)减弱心肌收缩力：即负性肌力作用，当去甲肾上腺素能神经兴奋时，除自身负反馈作用可抑 制NA的释放外，由胆碱能神经末梢所释放的Ach也可激动去甲肾上腺素能神经末梢突触前
第四章药理学实验 实验三传出神经系统药物对瞳孔的作用 【实验目的】 1.观察毛果芸香碱、毒扁豆碱的缩瞳作用和阿托品、去氧肾上腺素的扩瞳作用，分析其作用机制并联系临床应用。 2.学会家兔的滴眼和瞳孔测量方法。 【实验原理】瞳孔的大小受瞳孔括约肌和瞳孔开大肌的影响，瞳孔括约肌上主要分布有M受体，瞳孔开大肌上主要分布有α 受体。毛果芸香碱滴眼 1 后可激动瞳孔括约肌上M受体使瞳孔缩小，阿托品滴眼后可阻断瞳孔括约 受体肌上M受体使瞳孔扩大；去氧肾上腺素滴眼后可激动瞳孔开大肌上α 1 使瞳孔扩大；毒扁豆碱滴眼后抑制胆碱酯酶导致乙酰胆碱堆积而产生M样作用使瞳孔缩小。 【实验器材】兔固定器、剪刀、量瞳尺、滴管。 【实验药品】1%硝酸毛果芸香碱溶液、1%硫酸阿托品溶液、%水杨酸毒扁豆碱溶液、1%盐酸去氧肾上腺素溶液。 【实验动物】家兔。 【实验方法】 1.取家兔2只，标记、编号，放入兔固定器内，用剪刀剪去眼睑的睫毛，在自然光下用量瞳尺分别测定两眼瞳孔的大小。
2.将兔下眼睑拉成杯状，并用手指压迫鼻泪管，分别滴入3滴如下溶液：?甲兔：左眼1%硝酸毛果芸香碱，右眼1%硫酸阿托品；?乙兔：左眼%水杨酸毒扁豆碱，右眼1%盐酸去氧肾上腺素。1min后放下眼睑，15min后在自然光下再用量瞳尺分别测量两眼瞳孔的大小。 3.待甲乙两兔左眼瞳孔明显缩小后，再分别滴入3滴如下溶液：?甲兔左眼：1%硫酸阿托品；乙兔左眼：1%盐酸去氧肾上腺素。10min后再次测量瞳孔的大小。 【实验结果】将实验结果记录于表4-3-1中，并进行分析。 表4-3-1 实验结果 兔号眼睛 用药前 瞳孔直径（mm）药物及用量 用药后 瞳孔直径（mm） 甲 左 右1%硝酸毛果芸香碱溶液1%硫酸阿托品溶液 1%硫酸阿托品溶液溶液
精品文档 传出神经系统药物—测验 一、选择题 1、胆碱能神经不包括： A、运动神经 B、全部副交感神经节前纤维 C、全部交感神经节前纤维 D、绝大部分交感神经节后纤维 E、少部分支配汗腺的交感神经节后纤维 标准答案：D 2、合成多巴胺和去甲肾上腺素的始初原料是： A、谷氨酸 B、酪氨酸 C、蛋氨酸 D、赖氨酸 E、丝氨酸 标准答案：B 3、乙酰胆碱作用的主要消除方式是： A、被单胺氧化酶所破坏 B、被磷酸二酯酶破坏 C、被胆碱酯酶破坏 D、被氧位甲基转移酶破坏 E、被神经末梢再摄取 标准答案：C 4、去甲肾上腺素作用的主要消除方式是： A、被单胺氧化酶所破坏 B、被磷酸二酯酶破坏 C、被胆碱酯酶破坏 D、被氧位甲基转移酶破坏 E、被神经末梢再摄取 标准答案：E 5、外周肾上腺素能神经合成与释放的主要递质是： A、肾上腺素 B、去甲肾上腺素 C、异丙肾上腺素 D、多巴胺 E、间羟胺 标准答案：B . 精品文档 6、去甲肾上腺素释放至突触间隙，其作用消失主要原因是： A、单胺氧化酶代谢
C、神经末梢再摄取 D、乙酰胆碱酯酶代谢 E、儿茶酚氧位甲基转移酶代谢 标准答案：C 7、乙酰胆碱释放至突触间隙，其作用消失主要原因是： A、单胺氧化酶代谢 B、肾排出 C、神经末梢再摄取 D、乙酰胆碱酯酶代谢 E、儿茶酚氧位甲基转移酶代谢 标准答案：D 8、外周胆碱能神经合成与释放的递质是： A、琥珀胆碱 B、氨甲胆碱 C、烟碱 D、乙酰胆碱 E、胆碱 标准答案：D 9、参与代谢去甲肾上腺素的酶有： A、酪氨酸羟化酶 B、多巴脱羧酶 C、多巴胺-β-羟化酶 D、单胺氧化酶 E、儿茶酚氧位甲基转移酶 标准答案：DE 10、去甲肾上腺素能神经兴奋可引起： A、心收缩力增强 B、支气管舒张 C、皮肤粘膜血管收缩 D、脂肪、糖原分解 E、瞳孔扩大肌收缩(扩瞳) 标准答案：ABCDE 11、胆碱能神经兴奋可引起： A、心收缩力减弱 B、骨骼肌收缩 C、支气管胃肠道收缩 D、腺体分泌增多 . 精品文档 E、瞳孔括约肌收缩(缩瞳) 标准答案：ABCDE 12、抢救心跳骤停的主要药物是： A、麻黄碱
对神经系统有作用的中草药 对神经系统有作用的中草药 对神经系统有作用的中草药: 1．镇静和催眠； 酸枣仁、五味子、延胡索、丹参、灵芝、当归、川芎、白芍、苏木、茯神、茯苓、天麻、钩藤、白蒺藜、蔓荆子、藁本、栀子、莲子心、全蝎、地龙、蝉衣、天南星、琥珀、珍珠、朱砂、牛黄、灵磁石、龙骨、首乌藤、柏子仁、合欢皮、冬虫夏草、柴胡、黄芩、生石膏、知母、独活、香附、臭梧桐、稀莶草、秦皮、秦艽、杜仲、巴戟肉、枸杞子、浮小麦、龙眼肉、棉花根、茉莉根、蚱蜢、天竹黄、黄羊角、啤酒花、乌泡刺（子）、手参、孩儿参、罗布麻、石菖蒲、头顶一棵珠、含羞草、九节菖蒲、鹤虱、酢浆草、金刷把、徐长卿、狗响铃、马桑寄生、梧桐叶、七叶一枝花、华千金藤、石吊兰、白花蛇舌草、瓜子金、华山参、缬草、景天三七、桃金娘（果）。 2．抗惊厥： 羚羊角、全蝎、蜈蚣、地龙、僵蚕、制南星、钩藤、灵芝、天麻、蛇蜕、柴胡、白芍、丹皮、辛夷、秦皮（秦皮素）黄羊角、缬草、儿节菖蒲、石蔓蒲、青羊参、珍珠母、蛇含 对神经系统有作用的中草药
石、天竹黄、太阳针、双飞蝴蝶、八月炸。 3．镇痛： 洋金花、延胡索、罂粟壳、制乌头、制附子、雪上一枝蒿、三分三、七叶莲、祖司麻、细辛、桂枝、汉防己（汉防己乙素）、蟾酥、川芎、丹参、当归、白芍、防风、白芷、吴茱萸、徐长卿、蔓荆子、藁本、薄荷、秦艽、稀签草、臭梧桐、南五加皮、甘松、乳香、没药、青风藤、鸡矢藤、怀牛膝、独活、两面针、威灵仙、王不留行、制香附、郁金、秦皮（秦皮素）、白屈菜。丽江山慈菇、缬草、石蒜、徐长卿、白花蛇舌草、蚤休、泡桐、毛麝香、檀香、野本瓜、索骨丹、六方藤、大泡通、马牙七、马扫帚、马桑、马桑寄生、卫矛、山龙眼、野芋、野花椒、野席草、野罂粟壳、崖姜、天韭、苦朗树、茉莉根、转心莲、刺猬皮、姜三七、树萝卜、柳叶菜、胡杨、柳叶见血飞、南蛇藤、胡芦巴、肿足蕨、垂柳、鱼寄生、金叶子、金蛤蟆、狗骨、生藤、华千金藤、卵叶娃儿藤、黄杨、黄水茄、黄缅桂、婆婆纳、鹿药、麻疯树、深山酢浆草、四方藤、唢呐花、四块瓦、三爪金龙、牛心朴、牛马藤、火油草、蛇见怕、山管兰、蛇工藤、蛇地钱、蛇疙瘩、猫胡子花、甜果藤、铜棒锤、鸡心七、赤车、干年健、六月寒、火棘、云南柴桂、云南铁线莲、大竺桂、木豆、牛筋条、太白丽泰、石凤丹、五香草、牛尾菜、牛扁、石瓜子、 对神经系统有作用的中草药