阿片类物质预处理对缺血再灌注心肌保护作用的研究进展

第２４卷第１期２０１０年２月
长治医学院学报
ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＣＨＡＮＧＺＨｌＭＥＤＩＣＡｌ．Ｃ０１．Ｉ．ＥＧＥ
Ｖ０１．２４Ｎｏ．１
Ｆｅｂ．２０１０７７
阿片类物质预处理对缺血再灌注
心肌保护作用的研究进展
王磊’曹德权
关键词阿片类物质；缺血预处理；心肌保护。

中图分类号Ｒ９７１文献标识码Ａ文献编号１００６一（２０１０）Ｏｌ一０７７—０４
心肌缺血再灌注损伤（ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，Ｉ／Ｒ）是指心肌在较长时间缺ＩＩｌＬ后恢复血流灌注不仅不能使心肌功能恢复，反而加重缺ＩＩｎ所导致的功能障碍和结构损伤的现象。

Ｉ／Ｒ与体外循环心脏手术密切相关，心肌保护已经成为其手术成功的天键所在。

因此人们一直致力于探索理想的抗缺血再灌注损伤的措施，以达到更佳的心肌保护效果。

１９８６年，Ｍｕｒｒｙ首次提出缺血颅处理（ｉｓｃｈｅｍｉｃｐｒｅ—ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ＩＰＣ），它是指反复短暂的缺血和再灌注，能够提高心肌对随后一个较长时间缺血缺氧的耐受性。

ＩＰＣ有两个时相组成：早期保护作用于ＩＰＣ后它即出现，１ｈ～３ｈ后消失（第一时相）；延迟性保护作用出现于ＩＰＣ后２４ｈ，可持续７２ｈ（第二时相）。

许多药物均可以模拟缺血刺激产生心肌保护作用。

１９９５年，Ｓｃｈｕｌｕ｝ｌＪ首次报道了阿片类物质参与ＩＰＣ，随后更多的研究证实阿片类物质能够模拟ＩＰＣ产生心肌保护作用。

本文将就一Ｃ，／ＤＬ组织中的阿片受体及阿片类物质参与ＩＰＣ作用的最新研究概况作一综述。

１阿片类物质预处理的生理基础
１９７６年Ｍａｒｔｉｎ首次提出并证实存在３种阿片受体，分别命名为扯受体、Ｋ受体、８受体，随后又发现每种阿片受体又分为２种～３种亚型。

阿片受体广泛存在于中枢神经系统内，参与心血符、呼吸、免疫等系统的调节。

新近研究发现，阿片受体还存在于心脏、肾上腺髓质、血管、消化道、肺等外删组织。

纳洛酮对中枢及外周阿片受体均有阻断作用，不能鉴别其作用部位。

Ｓｃｈｕｌｍ等【２ｊ研究发现，不能通过血脑屏障的纳洛酮衍生物ＮａｌｏｘｏｎｅＭｅｔｈｉｏ．ｄｉｄｅ可以阻断ＩＰＣ的－Ｃ，，ＫＩＬ保护作用，可见外周阿片作者单位中南大学湘雅二医院（４１００１１）
＊在读研究牛，Ｊ：作单位长治医学院附属和平医院麻醉科受体的激动可能在ＩＰＣ的保护机制中起蘑要作用。

放射免疫受体分析法及生理学实验证明：成年大鼠的心脏及血管一卜的阿片受体主要为Ｋ型、６型，肛受体虽然在新生大鼠心脏中存在，但是在成年动物心脏未予证实。

目前对于人类心肌细胞中阿片受体的分布尚存在争议。

Ｂｅｌｌ等【３１实验证实人体心房肌细胞中３种阿片受体均有分布，以Ｋ、艿受体居多。

但多数学者认为心肌细胞中只有．ｃ、８受体，无肚受体。

研究发现外源性阿片类物质主要通过Ｋ及８受体产生一Ｃ，月ＪＬ保护作川。

２阿片类物质预处理的心肌保护机制
阿片类物质心肌保护机制尚未完伞明确，町能是通过以下途径：
２．１诱导ＡＴＰ敏感性钾通道的开放
阿片类物质的抗损伤作用与Ｋ。

ＴＰ通道的激活有关。

ＫＡＴＰ通道是心肌细胞普遍存在的离子通道，艿及Ｋ受体可与ＫＡＴＰ通道耦联。

Ｓｃｈｕｌｕ等【４Ｊ臆用ＫＡＴＰ通道阻滞剂格列本脲预处理３０ｍｉｎ能完全阻断选择性８ｌ阿片受体激动剂ＴＡＮ一６７的一ＬＡＤＬ保护作用。

Ｋｅｖｅｌａｉｔｉｓ等【５］也同样发现６受体激动剂ＤＡＤＬＥ的心肌保护作用可被ＫＡＴＰ通道阻滞剂所阻断。

以一卜．实验结果提示阿片类物质通过诱导ＫＡＴＰ通道的ＪＩ：放参与一Ｃ，／ＵＬＩＰＣ过程。

２．２激：舌Ｇｉ／ｏ蛋白
Ｇ蛋白是细胞信息传递的基本中ＩｈＪ物质，阿片受体属于Ｇ蛋白耦联受体家族，其信号传导主要是Ｇｉ／ｏ蛋白。

Ｓｃｈｕｌｔｚ等【４Ｊ研究发现，Ｇ蛋ｃ｜和ＫＡＴＰ介导８受体激活产生的心脏保护作用，用盯日咳毒素（ＰＴＸ）预处理４８ｈ能完全阻断占阿片受体激动剂ＴＡＮ一６７的作用，证实６阿片受体对大鼠
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心脏的保护作用是由瞰敏感的Ｇｉ蛋白介导。

阿片受体与Ｇｉ／ｏ蛋白结合后，抑制０一肾上腺受体与Ｇｓ蛋白结合，减少细胞内ｃＡＭＰ生成，抑制细胞外Ｃａ２＋内流，减少Ｃａ２＋超载的发生，达到ＩＰＣ效应。

２．３激活蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）
ＰＫＣ是介导阿片受体参与ＩＰＣ作用霉要信使成分。

研究发现离体大鼠心脏经ＰＫＣ激动剂处理后可模拟ＩＰＣ保护心脏，其抑制剂可通过抑制ＰＫＣ活性阻断ＩＰＣ效应。

Ｍｉｋｉ等【６ｊ应用吗啡预处理离体兔心可显著缩小心脏梗死范围，一定浓度的ＰＫＣ阻断剂ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｉｎｅ则町以取消该效应。

Ｔｅｔ．ｓｕｊｉＭｉｕｒａ等［７Ｊ也同样发现，ＰＫＣ抑制剂可降低８受体激动剂的缩小大鼠再灌注心肌梗死面积的作用。

以上实验证实阿片类物质通过激活ＰＫＣ参与心肌ＩＰＣ过程。

２．４一氧化氮合酶（ＮＯＳ）的上调与一氧化氮（ＮＯ）的释放
ＮＯＳ催化产生的ＮＯ可以直接作用于心肌细胞，调节ＩｌｆＬ管平滑肌张力和保护』ＩｉＬ管内皮，发挥心肌保护作用。

ＧｕｏＹｉｒｕ等㈨８在大鼠缺血再灌注的模型上发现，６受体激动剂ＴＡＮ一６７的延迟性保护作用可被ＮＯＳ抑制剂所阻断，且ＴＡＮ一６７对ＮＯＳ基凶敲除大鼠无心脏保护作用。

此实验表明，艿受体的激活能够上调ＮＯＳ的农达，促进ＮＯ的释放，从而发挥心肌保护作用。

此外预处理的心肌保护机制还涉及自由基、环氧化物酶、以及ＮＦ—ｘＢ等方面作用。

外源性阿片类物质通过阿片受体，激活Ｇ蛋白，后者激活蛋白激酶Ｃ，激活线粒体Ｋ—ＡＴＰ通道以及自由基，产生心肌保护作用。

延迟保护作用还需ＮＦ—ｔｃＢ激活相关基冈转录与蛋白质翻译完成。

阿片类物质预处理最终保护机制尚未完全明确，有待继续研究。

３阿片类物质预处理对于心肌的保护作用
阿片类物质到达心肌组织后，与心肌细胞的相应阿片受体结合，参与缺血预处理，产生缩小心肌梗死范围、减少心律失常发生和减轻心肌顿抑、改善心功能的作用。

３．１缩小心肌梗死范围
近几年Ｍａｙｆｉｅｌｄ等【９］已证实内源性阿片肽在
低氧预处理的保护作用，还证实外源性阿片受体激动剂ＤＰＤＰＥ能增加鼠的低氧耐受力。

在１９９６年Ｓｅｈｕｌｔｚ等ｆＩｏｌ首次发现在大鼠ＬＡＤ阻断前３０ｒａｉｎ给予吗Ｎ）（３００ｇｇ／ｋｇ），使心肌梗死而积／危险面积从５４％减少到１２％。

Ｋａｔｏ等｜１１ｊ揭示阿片类物质预处理能增加离体鼠心脏的缺血后机械功能，减少心肌梗死面积。

进一步研究证实艿受体激动剂ＴＡＮ一６７能够模拟ＩＰＣ保护心脏，缩小麻醉大鼠缺血后心肌坏死面积，８受体拈抗剂ＢＮＴＸ可对抗ＴＡＮ一６７的保护作用。

ＴＡＮ一６７对８受体亲和力比弘受体高２０７０倍，比Ｋ受体高１６００倍。

上述实验有力证实阿片类物质能够减小缺血后一ｔ二，／ｌｌｔ梗死面积，并且此作用主要是由６受体介导的。

３．２减少心律失常发生
Ｓｚｅｋｅｒｅｓ等【１２Ｊ对狗进行缺血预处理后使其心脏缺血再灌注导致的室性心动过速和室颤的发生率明显降低。

姚青等【１３Ｊ对麻醉大鼠心脏预先给予Ｊｃ受体激动剂Ｕ５０４８８Ｈ，可产生类似ＩＰＣ的现象，主要表现为窜性心动过速和审颤持续时间和发生率降低，且该作用町被，ｃ受体拮抗剂Ｎｏｒ—ｂｉｎａｌｔｏｒ．ｐｈｉｍｉｎｅ所阻断。

Ｘｉａ等发现离体大鼠心肌缺血再灌注损伤时，强啡肽的解离常数Ｋｄ变小，亲和力增加；在经过ＩＰＣ后，Ｋｄ变大，亲和力减弱，致心率失常作用减轻。

这可能是阿片类物质模拟ＩＰＣ保护心脏的机制之一，尤其是减少缺血再灌注心律失常的发生。

３．３减轻心肌顿抑、改善心功能
心肌顿抑足指心肌缺血再灌注损伤后，虽然冠状动脉ｍ流恢复或接近正常，但仍有部分心肌细胞机械功能障碍，这种功能障碍是町逆的，只要给予足够的时间，这部分心肌功能是能够完全恢复的。

１９９６年，Ｓｃｈｕｌｍ［１Ｊ研究证实在离体心脏和离体心肌细胞采用吗啡预处理可改善缺血后心肌收缩力，证实吗啡对心脏缺血再灌注损伤具有保护作用。

Ｂｅｎｅｄｉｃｔｔ‘４１报道镇痛新和丁内诺菲同样能够改善缺血后离体兔的心肌收缩力。

通过阿片类物质预处理，可调动机体心脏内源件保护机制，再通过一系列信息传递至心肌细胞内，经蛋白磷酸化或产生新的蛋白质等，以降低ＡＴＰ的消耗，储存能量物质，从而使心脏复跳后自．比较允足的能鹫用以加强心肌收缩功能。

王磊等．阿片类物质预处理对缺血再灌注心肌保护作用的研究进展７９
４临床常用阿片类物质的预处理作用
阿片类物质具有强大的中枢镇痛作用，在临床麻醉中应用非常广泛，可作为术的用药、麻醉辅助用药、以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗。

目前临床应用最广的是吗啡、芬太尼及芬太尼衍生物。

４．１吗啡
Ｐｅａｒｔ等【１５ｊ在离体大鼠的心肌梗死模型研究中发现，经过吗啡预处理的心肌有明显的抗缺血再灌注损伤的作用，表现为心肌收缩功能改善以及梗死面积的缩小。

其作用是通过６阿片受体体现的，８阿片受体阻滞剂能拈抗其心肌保护作用。

除静脉注射外，鞘内注射也同样具有减少梗死范围，减轻缺血再灌注损伤的作用【１６Ｊ。

同时吗啡还具有延迟的保护作用【１７｜。

其心脏保护机制涉及线粒体Ｋ—Ａ，ｒＰ通道、自由基、Ｇ蛋白、ＮＯＳ以及ＮＦ—ＫＢ等。

４．２芬太尼
芬太尼对于扯受体具有很强的亲和力，同时也作用于Ｋ、８受体。

Ｋａｔｏ等【１８ｊ发现芬太尼预处理对于大鼠心脏产生保护作用，芬太尼能增强缺血再灌注心肌的功能，并日‘可被阿片受体阻断药纳洛酮、腺苷Ａ１受体阻滞剂１）ＰＣＰＸ拈抗。

张运淳等【１９】发现体外循环心内商视手术中芬太尼用龉３０“
药剂量。

其心肌保护机制可能为：（１）激动占受体与Ｇ蛋白耥联激活ＰＫＣ，使线粒体膜ＫＡＴＰ通道开放；（２）芬太尼与阿片受体相互作用增加腺苷释放，后者作用于腺苷Ａ１受体激活ＰＫＣ；（３）可提高超氧化物活化酶的活性，减少脂质过氧化物自由基对心肌细胞的损伤。

４．３瑞芬太尼
瑞芬太尼为新刑超短效、强效阿片类镇痛药，其对８阿片受体自．高选择性，对Ｋ、８受体具有较低选择性。

Ｚｈａｎｇ等【２０一研究发现，在大鼠缺ｍ心脏模型中，瑞芬太尼可以模拟ＩＰＣ对心脏缺ＩｆＩＬ后损伤产生保护作用，可以降低心肌梗死范围，并旱剂龟依赖性。

研究还发现瑞芬太尼是通过Ｋ、８受体而不是＂受体产生心脏保护作用的，并且ＰＫＣ抑制剂以及ＫＡＴＰ通道阻断剂可以削弱其心肌保护作用。

弘受体阻滞剂对瑞芬太尼的ＩＰＣ无影响，弘受体可能是通过心脏外的途径产生，Ｌ，ＷＬ保护作用的。

４．４舒芬太尼
舒芬太尼为强效阿片类镇痛药，其镇痛效价为芬太尼的５倍～１０倍，作用Ｈ寸问为芬太尼的２倍，具有更好的循环稳定性及抑制府激反应的作用。

舒芬太尼对ｐ受体具有高度选择性，其对弘受体的亲和力比其对８受体亲和力高１００倍【２１］。

刘鲲鹏等［２２］在对于成年大鼠的缺血再灌注损伤研究中发现舒芬人尼预处理町通过激活阿片受体对缺血冉灌注心肌产生延迟性保护作用。

陈巾青等【２３Ｉ证实舒芬太尼叮以提高心肌抗氧化能力，减轻细胞损伤程度，改善心肌缺血再灌注损伤后心脏功能。

其机制町能主要是：通过减轻过脂质过氧化反应及促进再灌注期冠状动脉内皮细胞ＮＯ的释放，ＮＯ可使冠状动脉舒张，增加心肌组织灌注，使氧供增加，从而发挥心肌保护作用。

５结语
阿片类物质具有强大的【ｆＩ枢镇痛作用，是临床麻醉（尤其是心血管麻醉）小町或缺的组成部分。

其在临床已广泛应用多年，参与预处理则是近年来的发现，其心血管保护的研究正逐渐增多。

塔管研究取得了一定进展，但大多限于动物实验，阿片类物质及阿片受体的激活对于人类心肌保护作用的研究相对较少。

从日前的临床研究已经证实，阿片类物质ｎＴ以介导人类心肌预适应，但这还有待于大规模临床研究的进一步证实。

如何将其应用于临床，对于治疗缺血性心脏患者、供心保存、体外循环心血管手术患者心肌保护等具有积极的临床意义。

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