107865-药物设计-05基于结构的药物设计

体片段
全新药物设计
靶点-配体复合物 晶体结构
结合位点 分析
配体设计 片段药物设计
Hale Waihona Puke 配体合成片段设计配体设计
活性测试
数据库搜索 分子对接
购买少量 化合物
基于生物大分子靶点结构的药物设计方法
第一节 靶蛋白结构的预测
• 蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战 性的研究课题。
• 当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线晶体学 方法和多维核磁共振技术。
• 代表性的活性位点分析方法的软件有GRID、MCSS和 HINT等相关程序。
GRID
• GRID程序由Goodford研究小组开发，其基本原理是将 靶点蛋白的活性部位划分为有规则的网格，应用分子力 场的方法计算探针分子（水分子或甲基等）在不同的格 点上与受体活性部位的相互作用能，以此解析探针分子 与靶点活性部位的相互作用情况，发现最佳作用位点。
基于配体结构的药物设计
• 是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发， 比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到 对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因 素，并根据此结构特征设计新的药物分子。
以靶点结构为主的药物设计可分为三大类
• 全新药物设计：根据靶点活性位点构建配体 • 分子对接：以靶点结构来搜寻配体 • 基于片段的药物设计：根据靶点活性位置来构建配
• 应用GRID程序研究流感病毒的重要靶点神经氨酸酶时， 以氨为探针分子搜寻神经氨酸酶结合位点时发现用胍基 取代抑制剂Neu5Ac2en的4-羟基，得到的化合物扎那米 韦（zanamivir）活性大为提高，现已作为抗A型感冒病 毒药物上市。
MCSS
• MCSS是Karplus课题组发展的一种活性位点分析方 法，其基本思路与GRID方法相似，但处理方式更为 细致、深入。例如GRID方法中仅考虑探针和蛋白质 的非键相互作用，而MCSS法进一步包括了探子分子 片段的构象能；GRID计算采用系统搜索法将探针分 子片段依次放在每个格点上，而MCSS法将探针分子 以多拷贝形式放置在活性口袋中，利用蒙特卡罗模拟 结合分子力学进行优化来寻找最佳作用位点。

Oh boy! What a perfect match
对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
2.2 虚拟筛选
定义：一般把基于分子对接的数据库搜索方法称为虚拟 筛选，但实际应用中只要是通过某种提问形式进行数据库 搜索的方法都可以统称为虚拟筛选。
意义：大大提高了筛选化合物的速率和效率，缩短新药 研究的周期，大大节省了经费了开销。
提纲 Ⅰ 靶蛋白结构的预测 II 分子对接与虚拟筛选 III 全新药物设计
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目前以受体结构为主的药物设计可分为分 子对接和全新药物设计，前者是以受体结构来 搜寻配体，后者是根据受体活性位置来构建配 体。
2.1分子对接
定义：分子对接是通过研究小分子配体与大分子受 体的相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实 现基于结构的药物设计的一种重要方法。根据配体 和受体作用的锁钥原理，分子对接可有效确定与靶 点受体活性部位空间和电性特征互补匹配的小分子 化合物。
熊兵等人结合同源模建、分子虚拟筛选的方法设计 了抗SARS冠状病毒3C-like蛋白酶的抑制剂。
SARS冠状病毒3C－like蛋白酶在SARS病毒其他功能 蛋白的形成过程中起重要作用，阻断SARS病毒3C－ like蛋白酶的作用可以阻止SARS病毒的复制，并最 终达到治疗SARS的目的
受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等， 相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形 为这个图集的一个最大团(clique)
这类方法首先要建立大量 化合物（例如几十至上百万个 化合物）的三维结构数据库， 然后将库中的分子逐一与靶标 分子进行“对接（docking）， 通过不断优化小分子化合物的 位置（取向）以及分子内部柔 性键的二面角（构象），寻找 小分子化合物与靶标大分子作 用的最佳构象，计算其相互作 用及结合能。在库中所有分子 均完成了对接计算之后，即可 从中找出与靶标分子结合的最 佳分子（前50名或前100名）

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当进一步考虑相关药效团元素的空间位置时， 就属于三维药效团概念范畴。因而，三维药效 团包括药效团元素及其特殊的空间排列组合。
药效团和定量构效关系的比较
都是以间接药物设计原理的基本假设为前提，即具有 同类活性的一系列化合物与靶点相互作用的活性部位 是一致的；
定量构效关系研究的是基于同一母核（或骨架）的系 列化合物，侧重于对先导化合物的优化过程；药效团 模型则高度概括了不同结构类型的多种先导化合物的 构效关系，更能体现活性配体分子的抽象特征。
第二节 药效团模型及其应用
药效团（Pharmacophore）又称药效基团，其 概念源于化合物的一部分结构发生变化时，生 物活性也发生相应改变，而其余部分结构发生 变化时其生物活性发生却很小。这些活性化合 物所共有的，对化合物的活性有重要影响的一 组原子或基团，被称为药效团元素。药效团是 药效团元素的集合。
一个成功的三维药效团模型，涵盖了设计新配体分子 所需的三维结构信息，只要符合药效团模型要求的就 可能有活性，因而为我们提供了一种发现先导化合物 新结构类型的有效途径
1、药效团元素
早期的药效团元素往往是经验性的，即通过实验观察 找出对活性有贡献的共同原子或功能基。用于建立三 维药效团模型的药效团元素则更强调与靶点能发生弱 相互作用的原子或基团，如这些原子或基团通过氢键 、静电力或范德华力与受体的键合点发生作用。通常 ，一些杂原子或极性官能团常被选为药效团元素，例 如氧原子、氮原子、羧基、氨基和羟基。药物分子中 的芳杂环系统能够和靶点的芳香环侧链发生强烈的π-π 相互作用，因而，芳香环也常被选为药效团元素。除 此之外，还有一些假原子如氢键供体、氢键受体、疏 水中心、正电基团和负电基团等。
基于配体的药物设计分类
基于配体的药物设计主要包括两个方面的 研究内容，第一种是研究一系列药物的定 量构效关系（Quantitative StructureActivity Relationships, QSAR），第二种方 法是构建共同作用于同一靶点的药效团（ Pharmacophore）模型。