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生物靶点:与药物特异性结合的生物大分子统称为药物作用的生物靶点。
特殊转运：如离子泵、特定物质的载体以及胞摄、胞吐等转运过程均需依赖酶促反应，并需消耗一定的能量，但可不随浓度梯度而定向转运，因此称特殊转运。
信息：指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。
信号：指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温度等）。
信号转导：指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。
类肽：一类能够模拟天然肽分子，具有配基或底物样识别功能，可以与受体或酶相互作用，从而激活或阻断某种内源性活性肽的生物学作用的肽类似物或非肽。
假肽：当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物称假肽。
前药原理：在体内，尤其是在作用部位经酶或非酶作用，前药的修饰性基因被除去，恢复成原药而发挥药效。
这一药物设计方法称为前药原理。
孪药：两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。
靶向药物：是利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物耦联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体或酶与配基特异性结合为基础的。
类药性：是药代动力学性质和安全性总和，包括药物的理化性质、拓扑结构特征、药代动力学性质以及毒性特征。
组合化学：是将一些基本小分子构建模块通过化学或者生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
高通量筛选技术（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的试验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的体系。
化学信息学：是一门应用信息学方法来解决化学问题的学科，研究范围是化合物以及化合物的性质和转化。
计算机辅助药物分子设计计算机辅助药物分子设计的方法开始于20世纪80年代早期。
当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下，计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。
计算机辅助药物设计（computer aided drug design）是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算与预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计与优化先导化合物的方法。
计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟与计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计，从而达到防治疾病、纠正失调的机体内环境的目的。
那么，要做好药物分子设计，需要掌握哪些知识呢？（1）理论基础的学习，主要来自书籍与文献。
（2）软件的学习与使用，主要来自各个软件的说明书或者使用手册。
（3）来自与相关方向研究者的交流，另外还需要掌握一些生物学方面的知识。
原理: 计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X－单晶衍射等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。
然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状与理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。
因此，计算机辅助药物分子设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。
1．活性位点分析法该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。
用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。
由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。
目前，活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。
另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS 等。
作业0 导论1. 名词解释①药物发现就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。
②药物设计仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。
③受体生物体的细胞膜上或细胞以能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。
④配基能与受体产生特异性结合（分子识别）的生物活性物质（包括信息分子和药物）。
⑤合理药物设计根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。
⑥组合化学用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。
⑦高通量筛选运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。
⑧高涵筛选在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。
⑨外消旋转换将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。
2. 简答题①简述药物发现的基本阶段。
共包括6个阶段。
基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。
基于靶点的药物设计(tbdd)策略基于靶点的药物设计（TBDD）策略是一种结合化学、生物学和计算机模拟等多种技术手段的药物研发模式，它以靶点为中心，通过设计和合成靶点配体，来达到调控靶点功能的目的，从而开发新药。
本文将从TBDD的基本原理、研发流程、技术手段以及应用前景等方面进行探讨，以期为读者对该策略有一个更全面的了解。
一、TBDD的基本原理TBDD的基本原理是针对特定疾病相关的生物学靶点，通过设计和合成与靶点相互作用的小分子配体，以调节靶点功能，最终达到治疗疾病的目的。
这种策略在药物研发领域中得到了广泛的应用，因为它能够针对特定疾病靶点的蛋白质结构和功能进行精准的调控，从而提高药物的疗效和减少不良反应。
二、TBDD的研发流程TBDD的研发流程主要分为靶点选择、靶点验证、配体筛选、化合物优化和临床研究等阶段。
首先需要对特定疾病的发病机制和相关靶点进行深入研究，包括蛋白质的结构和功能等。
然后通过生物学实验和计算机模拟等技术手段对靶点进行验证，并筛选出与靶点相互作用的小分子配体。
接着对这些配体进行化合物优化，最终确定候选药物，并进行临床研究，以验证其疗效和安全性。
三、TBDD的技术手段TBDD的技术手段主要包括生物学实验、计算机模拟、化学合成等多种技术手段。
生物学实验主要用于靶点的验证和配体的筛选，包括蛋白质结构的解析、亲和力测定、生物活性评价等。
计算机模拟则可以对靶点和配体的相互作用进行模拟和预测，帮助设计和优化配体。
化学合成则是将预测的配体合成出来，并进行结构确认和生物活性评价。
四、TBDD的应用前景TBDD的应用前景非常广阔，可以用于治疗各种疾病，如癌症、糖尿病、心血管疾病等。
随着生物学和化学技术的不断发展，TBDD策略在新药研发中的地位将会更加突出。
通过TBDD策略研发出的药物有望具有更高的疗效和更低的不良反应，为临床治疗带来更多的选择。
五、结语TBDD策略是一种以靶点为中心的药物研发模式，它利用多种技术手段对靶点和配体进行设计和优化，从而开发出更有效的药物。
分子对接和基于结构的药物设计策略题目分子对接和基于结构的药物设计策略姓名________ ________ ____学号____________________________ 专业________________________分子对接和基于结构的药物设计策略摘要：药物研究已经成功地将丰富的分子建模方法应用于很多研究复杂的生物和化学体系的药物研究项目中。
计算和实验策略的整合，在新的有前途的化合物的识别和开发中具有重要价值。
分子对接是研究分子间（如配体和受体）相互作用并预测其结合模式和亲合力的一种理论模拟方法。
近年来分子对接方法已成为计算机辅助药物研究领域的一项重要技术，在数据库搜寻、组合库设计及蛋白作用研究方面得到了广泛发展。
关键词：药物研究、分子建模方法、分子对接、计算机辅助药物、AutoDock1引言计算机辅助药物设计（computer-aided drug design, CADD）是利用计算机化学基本原理，通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用或通过分析已知药物结构与活性内在关系，合理设计新型结构先导化合物的药物设计方法。
基于受体结构的药物设计(structure-based drug design，SBDD)是计算机辅助药物设计的重要分支，随着X-射线衍射以及核磁共振等技术的发展，越来越多的生物大分子的三维结构被测定出来，SBDD也就更具现实意义。
基于受体三维结构的药物设计方法有：全新药物设计(de novo drug design)和分子对接法(dock)，有人也将分子对接当作诸多全新药物设计方法中的一种。
2分子对接2.1分子对接简介分子对接（molecular docking）是通过研究小分子配体与受体大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。
根据配体与受体作用的“锁钥原理”（lock and key principle），分子对接可以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹配的小分子化合物。
第一章1、药物作用的靶点可以是A:酶、受体、核酸和离子通道B:细胞膜和线粒体C:溶酶体和核酸D:染色体和染色质正确答案：酶、受体、核酸和离子通道2、属于生物大分子结构特征的是A:多种单体的共聚物B:分子间的共价键结合C:分子间的离子键结合D:多种单体的离子键结合正确答案：多种单体的共聚物3、药物与靶点发生的相互作用力主要是A:分子间的共价键结合B:分子间的非共价键结合C:分子间的离子键结合D:分子间的水化作用正确答案：分子间的非共价键结合4、生物膜的基本结构理论是A:分子镶嵌学硕B:微管镶嵌学硕C:流动镶嵌学说D:离子通道学说正确答案：流动镶嵌学说5、影响药物生物活性的立体因素包括A:立体异构B:光学异构C:顺分异构D:构象异构正确答案：立体异构,光学异构,顺分异构,构象异构第二章1、哪些信号的分子的受体属于细胞膜离子通道受体A:甾体激素B:乙酰胆碱C:5-羟色胺D:胰岛素正确答案：乙酰胆碱2、 cAMP介导的内源性调节物质有A:5-羟色胺B:乙酰胆碱C:胰岛素D:促肾上腺皮质激素正确答案：促肾上腺皮质激素3、胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的A:蛋白酶B:胆碱酯酶C:单胺氧化酶D:磷酸二酯酶正确答案：磷酸二酯酶4、维生素D是哪类受体的拮抗剂A:VDRB:PRC:ARD:PPARγ正确答案： VDR5、信号分子主要由哪些系统产生和释放A:心脑血管系统B:神经系统C:免疫系统D:内分泌系统正确答案：神经系统,免疫系统,内分泌系统第三章1、下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸类似物A:四氢异喹啉-3-羧酸B:2-哌啶酸C:二苯基丙酸D:焦谷氨酸E:1-氮杂环丁烷-2-羧酸正确答案：2、下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是A:硫代丙烷B:氟代乙烯C:卤代苯D:乙内酰脲E:二硫化碳正确答案：3、维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是A:离子键B:氢键C:酰胺键D:二硫键E:共价键正确答案：4、属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的主要活性肽是A:降钙素B:胰高血糖素D:血管紧张素E:促肾上腺皮质激素正确答案：5、当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为A:类肽B:二肽C:神经肽D:内啡肽E:α-螺旋模拟物正确答案：第四章1、快速可逆性抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂称为A:反竞争性抑制剂B:竞争性抑制剂C:非竞争性抑制剂D:多靶点抑制剂E:多底物类似物抑制剂正确答案：2、非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是A:快速可逆结合C:不可逆结合D:紧密结合E:缓慢-紧密结合正确答案：3、为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是A:甲氧基B:羟基C:羧基D:烷基E:磺酸基正确答案：4、底物或抑制剂与酶活性位点的作用力包括A:静电作用B:范德华力C:疏水作用D:氢键E:阳离子-π键正确答案：5、作为药物的酶抑制剂应具有以下特征A:对靶酶的抑制作用活性高B:对靶酶的特异性强C:对拟干扰或阻断的代谢途径具有选择性D:有良好的药物代谢和动力学性质E:代谢产物的毒性低正确答案：第五章1、下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的合成A:二氧化氮B:谷氨酸C:天冬氨酸D:甘氨酸E:丙氨酸正确答案：2、核酸的生物合成中，胞嘧啶核苷酸是经以下哪种物质转化生成的A:尿嘧啶B:尿嘧啶核苷C:尿嘧啶核苷酸D:尿嘧啶核苷二磷酸E:尿嘧啶核苷三磷酸正确答案：3、下列抗病毒药物中，属于碳环核苷类似物的是A:阿巴卡韦C:西多福韦D:去羟肌苷E:阿昔洛韦正确答案：4、下列抗病毒药物中，属于无环核苷磷酸酯类化合物的是A:泛昔洛韦B:喷昔洛韦C:更昔洛韦D:阿昔洛韦E:西多福韦正确答案：5、 siRNA的单恋长度一般为多少个核苷酸A:13-15B:15-17C:17-19D:19-21E:21-23正确答案：第六章1、药物在没得作用下转变成极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程称为B:药物分布C:药物代谢D:药物排泄正确答案：2、通常前药设计不用于A:提高稳定性，延长作用时间B:促进药物吸收C:改变药物的作用靶点D:提高药物在作用部位的特异性正确答案：3、本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物称为A:前药B:软药C:硬药D:靶向药物正确答案：4、匹氨西林是半合成的广谱抗生素氨苄西林的前药，其设计的主要目的是A:降低氨苄西林的胃肠道刺激性B:增加氨苄西林的胃肠道刺激性C:增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收D:增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收5、按照前药原理常用的结构修饰方法有A:酰胺化B:成盐C:环合D:醚化E:电子等排正确答案：第七章1、普鲁卡因的酯基被替换成了下列哪个基团而开发成了抗心律失常药普鲁卡因胺？A:酰胺B:亚胺C:醚D:硫酯正确答案：2、非经典的生物电子等排体不包括A:环与非环结构及构象限制B:构型转换C:可交换的基团D:基团的反转正确答案：3、狭义的电子等排体是指（）都相同的不同分子或基团A:原子数B:电子总数C:电子排列状态D:极性正确答案：4、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但（）及其他性质与母体化合物是相似的分子或基团A:摩尔质量B:空间效应C:电性D:溶解性正确答案：5、下列哪个选项属于Me-too药物的专利边缘的创新策略A:改变粒度B:局部化学结构进行改造C:随机筛选D:引入杂原子正确答案：第八章1、关于孪药下列说法不正确的是A:可分为同孪药和异孪药B:同孪药均为对称分子C:异孪药为不对称分子D:可减少各自的毒副作用E:是前药的一种形式正确答案：2、关于多靶点药，下列说法不正确的是A:HAART鸡尾酒疗法为多药单靶点药B:多组分药物为多药单靶点药C:单药多靶点药物的最大特点是其对多个靶点的低亲和力相互作用D:单药多靶点药是指单体药物可以与体内的多个药物靶点发生相互作用进而产生生物学活性E:单药多靶点药为严格意义上的多靶点药物正确答案：3、多靶点药物的设计方法不包括A:药效团连接法B:药效团叠合法C:电子等排替换法D:筛选法E:从天然产物中发现正确答案：4、孪药的连接方式包括A:直接结合B:连接链模式C:重叠模式D:电子等排替换模式E:聚合模式正确答案：5、孪药可作用于A:酶B:受体C:核酸D:酶和受体E:离子通道正确答案：第九章1、组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以哪种键合方式装配成不同的组合A:离子键B:共价键C:分子间作用力D:氢键正确答案：2、通过（）可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需的理化性质和生物活性的结构。
