12章基于受体结构的药物分子设计(1)

药物分子设计药物分子设计是一门综合性学科，旨在通过合理设计和精确模拟，研发出具有特定疗效的药物分子。

随着科技的不断进步，药物分子设计逐渐应用于药物研发的各个环节，为疾病治疗提供了新的思路和方法。

一、药物分子设计的意义药物分子设计在药物研发过程中起到关键的作用。

通过分子级别的设计和模拟，可以更好地理解药物与靶点的相互作用机制，从而优化药物的活性、选择性和安全性。

药物分子设计还可以加速药物的研发过程，节约时间和成本，提高药物的成功率。

二、药物分子设计的方法1. 靶标骨架设计：药物的有效性通过与特定的靶标相互作用来实现。

靶标骨架设计是药物分子设计的基础，通过利用已有的结构信息和药物数据库，确定合适的靶标骨架结构，为后续的设计提供参考。

2. 分子模拟技术：分子模拟是药物分子设计的核心技术之一。

通过计算机模拟分子的结构和性质，可以评估药物与靶标之间的相互作用、药物分子在生物体内的代谢和药效等。

常用的分子模拟方法包括分子对接、分子动力学模拟、量子化学计算等。

3. 结构基因组学：结构基因组学是一种高通量的药物分子设计方法。

通过快速从大规模的结构数据库中筛选出具有潜在生物活性的化合物，并对其进行进一步的优化。

结构基因组学在药物研发中具有重要的应用价值，可以大大缩短研发时间和降低成本。

三、药物分子设计的挑战药物分子设计虽然具有很大的潜力，但也面临着一些挑战。

首先，药物分子设计需要深入了解药物与靶点之间的相互作用机制，这需要大量的实验和理论研究工作。

其次，药物分子设计还需要充分考虑药物的生物活性、代谢动力学、药物相互作用等多个因素，这对药物研发人员的综合素质提出了较高的要求。

四、药物分子设计的应用前景药物分子设计在药物研发领域有着广阔的应用前景。

它可以用于开发新药、优化已有药物的性能、预测药物的代谢和药效，并为个体化药物治疗提供支持。

随着计算机技术和生物技术的不断进步，药物分子设计将在药物研发中发挥越来越重要的作用，为医学进步和人类健康做出更大的贡献。

基于结构的药物分子设计基于结构的药物分子设计是指通过对药物分子的结构进行分析和优化，从而设计出更有效、更安全的药物分子的过程。

这种设计方法结合了药物化学、生物化学以及计算建模等相关学科的知识，能够有效地指导药物的设计和开发工作。

在基于结构的药物分子设计中，首先需要确定目标疾病的相关生物分子靶点。

这可以通过对疾病的病理生理机制的研究来确定。

然后，可以利用计算模拟方法预测药物分子和靶点之间的相互作用。

通过计算模拟，可以得到药物分子与靶点的亲和力、空间构型、结合位点等信息，从而指导进一步的药物设计工作。

在药物设计的过程中，可以采用多种策略来优化药物分子的性质。

一种常用的策略是结构修饰，即通过化学合成的手段对药物分子的结构进行改造，以增强其药效和选择性。

例如，可以改变药物分子的骨架结构、加入特定的官能团或者改变官能团的位置等。

另一种策略是虚拟筛选，即利用计算方法从化合物库中找到具有潜在活性的化合物。

虚拟筛选的方法包括分子对接、药效固体性质、分子动力学模拟等。

通过这些策略可以对药物分子的活性、选择性、药代动力学性质等进行优化。

基于结构的药物分子设计的优势在于可以提高药物开发的效率和成功率。

通过计算模拟和合理的化学修饰，可以快速筛选和设计出活性高、毒副作用小的化合物。

同时，这种方法也可以帮助科学家们深入了解药物分子与靶点之间的相互作用机制，进一步指导药物的有效使用。

此外，基于结构的药物分子设计还可以结合实验验证来进行优化。

实验验证可以通过化学合成合成设计的化合物，并进行生物活性、毒性等的实验测试。

通过实验验证，可以验证计算模拟的准确性，并对分子进行更详细的优化。

总之，基于结构的药物分子设计是一种高效、可行的药物设计方法。

通过结合计算模拟和药物化学，可以优化药物分子的结构、性质和活性，从而为新药的研发提供科学的指导和支持。

未来，基于结构的药物分子设计方法将会进一步发展和应用，为药物研发领域带来更多的创新和突破。

生物科学中的药物分子设计
药物分子设计是生物科学中的重要组成部分。

与其它领域的分
子设计不同，药物分子设计的关键在于药物必须具备对人体无害
的特性。

药物分子设计的过程可以归结为三个步骤：药物靶标的选择、
药效评估和化合物设计。

首先，在药物分子设计的起点是药物靶标的选择。

药物靶标是
药物作用的对象。

各种疾病反映在生物体内不同的部位，如细胞、肝、肾等，而这些部位都有可能成为药物靶标。

药物靶标的选择
要根据疾病的性质、病因和药物作用机理来确定。

其次，药效评估是药物分子设计的重要环节。

药效评估是通过
试验来确定药物在不同时间内的剂量、作用时间、毒性、药代动
力学等特性。

药效评估不仅可以用于确定药物的有效性和安全性，同时对于进一步调整药物配方、优化药效也具有重要作用。

最后，药物分子的设计应该具备一定的合理性和创新性。

合理
的药物设计应该考虑到药效、毒性、代谢稳定性等重要因素；创
新的药物设计则要在现有药物基础上进行创新，设计具备更好治疗效果的药物。

药物分子的设计是一个不断创新、探索、实验的过程。

越来越多的新技术和新方法的引入和改进使得药物分子设计变得更加高效和准确。

今天的药物分子设计已经不仅仅是化学方法的应用，也需要有生物学、分子生物学、计算机技术、统计学等多学科的交叉，以提高药物的开发和创新。

总之，药物分子设计在生物科学中具有重要地位和作用。

药物分子设计的成功与否直接关系到药品的疗效、毒性、稳定性等方面，因此需要在药物靶标选择、药效评估、药物设计等方面进行综合考虑和优化。

计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用曹冉, 李伟, 孙汉资, 周宇, 黄牛*(北京生命科学研究所, 北京102206)摘要: 近年来生物学领域的研究进展极大地加深了对疾病密切相关的靶标分子的结构和功能的认识。

然而, 如何有效地利用生物大分子的结构信息, 进而合理地设计出具有特异性结合活性的小分子药物, 还需要进一步开发精确计算受体−配体结合自由能的方法。

近年来计算能力迅猛增长及研究大分子体系的理论和算法日趋成熟, 基于物理学原理的计算化学方法在药物分子设计中的重要作用日益凸显。

本文就计算化学在基于受体结构的药物分子设计中的方法及典型应用实例进行了系统的综述, 包括小分子结合位点的成药性评估、化合物数据库的虚拟筛选、先导化合物的结构优化等, 同时对目前的应用方法存在的主要问题进行了探讨, 提出了切实可行的处理策略。

关键词: 基于受体结构的药物分子设计; 计算化学; 分子力学; 分子动力学; 结合自由能; 成药性; 分子对接中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2013) 07-1041-12Computational chemistry in structure-based drug designCAO Ran, LI Wei, SUN Han-zi, ZHOU Yu, HUANG Niu*(National Institute of Biological Sciences (Beijing), Beijing 102206, China)Abstract: Today, the understanding of the sequence and structure of biologically relevant targets is growing rapidly and researchers from many disciplines, physics and computational science in particular, are making significant contributions to modern biology and drug discovery. However, it remains challenging to rationally design small molecular ligands with desired biological characteristics based on the structural information of the drug targets, which demands more accurate calculation of ligand binding free-energy. With the rapid advances in computer power and extensive efforts in algorithm development, physics-based computational chemistry approaches have played more important roles in structure-based drug design. Here we reviewed the newly developed computational chemistry methods in structure-based drug design as well as the elegant applications, including binding-site druggability assessment, large scale virtual screening of chemical database, and lead compound optimization. Importantly, here we address the current bottlenecks and propose practical solutions.Key words: structure-based drug design; computational chemistry; molecular mechanics; molecular dynamics; binding free energy; druggability; molecular docking众所周知, 化学小分子药物是通过与体内的生物大分子靶点结合, 进而影响其生物功能来发挥药收稿日期: 2013-03-04; 修回日期: 2013-04-23.基金项目: 国家重点基础研究发展计划(973计划) 资助项目(2011CB812402).*通讯作者 Tel: 86-10-80720645, Fax: 86-10-80720813,E-mail: huangniu@ 效[1]。

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题目：基于受体-配体理论的药物分子计算机辅助设计方法及应用药物设计包括药物分子设计和药物合成设计，它是新药研究的中心环节。

药物分子设计是人工预建可与机体重要功能分子(蛋白质、核酸、酶、离子通道等)发生作用的化学物质的过程。

近年来，生命科学和计算机科学的进展，使药物设趋于定向化和合理化。

1 计算机辅助药物分子设计药物分子设计是依据生物化学、酶学、分子生物学及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的药物作用靶位，再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征设计合理的药物分子[1]。

基于配体与受体间相互作用原理的不断完善，出现了开发新药的新方法—计算机辅助药物设计(CADD: Computer Aided Drug Design)[2]。

该法以计算机为工具，利用有关药物及其生物大分子靶标的知识，通过理论模拟、计算和预测，来指导和辅助新型药物分子的设计和发现[3]。

随着计算机化学、分子图形学、x-光晶体衍射和多维核磁共振(MQSAR)技术的发展，计算机辅助药物设计已渐渐成为药物化学家研究的热点。

CADD是一个多学科互相渗透的新兴研究领域。

在设计过程中，首先利用晶体学确定受体部位以及药物和靶之间的相互关系，并利用计算机图形学和分子模拟技术分析这些相互关系的全过程，设计出符合要求的新化合物分子，利用各种技术合成这些化合物。

2 CADD的研究方法及其药物分子设计中的应用计算机辅助药物分子设计大致可分为直接药物设计(基于结构的药物设计)、间接药物设计(基于受体的药物设计)和基于结构的药物设计与组合技术相结合的策略[4]。

直接法是从已知受体的三维结构设计配体或药物分子，前提条件是受体的三维立体结构已知[5]。

间接法则是从一系列作用于同一受体并显效的药物分子中找出共同的基本结构，据结构的相似性与性质的相似性之间的关系，推导出新的先导化合物。

间接法的优点是绕开了确定受体立体结构这一难点。

2.1 直接药物设计方法设计过程大体分为三步：分析受体的构象，确定受体的活性区域，在活性区域搜索可能的结合位点；寻找与受体结合位点相匹配的配体分子，得到候选化合物；最后是对候选化合物进行评价，有人形象地称之为“对分子打分”[6] 。

摘要本文简单介绍了定量药物关系与药物分子设计的关系、定量药物关系的分类、定量药物关系的研究步骤。

主要介绍了二维定量药物关系的研究方法，相关参数及数学模型。

研究方法最常用的是HANSCH方程，Free-Wilson方法。

构成定量构效关系的两大要素是结构参数和活性参数，常见的结构参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等，大部分的参数是有标准表可查到的，少数则需要计算转化才能得到。

常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等。

最后介绍了定量构效关系的应用和发展前景。

关键词药物分子设计定量药物关系二维定量药物关系HANSCH方程，Free-Wilson方法结构参数活性参数应用发展前景AbstractOmit1、引言药物设计方法主要分为两种：一种是从小分子结构出发，通过改造、修饰等方法得到活性更好、毒性更低的新化合物，称为间接药物设计；另一种是从生物靶标大分子结构出发，寻找、设计能够与它发生相互作用并调节其功能的小分子，称为直接药物设计。

间接药物设计包括定量构效关系（QSAR ）和三维药效基团模型方法，直接药物设计分为分子对接和全新药物设计两种方法。

定量构效关系(Quantitative Structures Activity Relationships，QSAR)是利用理论计算和统计分析工具来研究化合物的二维结构、三维结构及电子结构与其生物效应之间的定量关系。

定量构效关系研究是人类最早的合理药物设计方法之一，具有计算量小，预测能力好等优点。

在受体结构未知的情况下，定量构效关系方法是最准确和有效地进行药物设计的方法，根据QSAR计算结果的指导，药物化学家可以更有目的性地对生理活性物质进行结构改造。

在1980s年代计算机技术爆炸式发展之前，QSAR是应用最广泛也几乎是唯一的合理药物设计手段。

2、定量构效关系研究的简介定量构效关系是使用化学数据进行数学统计建模分析的方法，该方法建立的数学模型可对化合物分子结构与化合物的生物活性的关系给予定量描述，进而由此关系可预测未知化合物的生物活性。