基于靶点结构的药物分子设计PPT学习课件

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药物作用新靶点与药-201X-09ppt课件

织细胞。（5）亲和力与生物活性相关这是判定专一性受体最重要的
依据（6）须有内源性配基所有受体包括药物受体一定有内源性
配基存在于生物体内。
.
27
受体的分类
❖ 按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖的转录因子受体等。
催化性受体
❖ 水溶性配基如多肽、生物胺难以通过细胞膜，其受体一般为质膜受体。
.
29
细胞质膜受体
❖① 通道性受体（channel-linked receptor）
❖通道性受体（channel-linked receptor）是质膜的跨膜蛋白，一般由4~5个肽链组成，每一肽链反复多次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的每个亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结构，且每个亚基均含有4段跨膜结构。
❖ 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为，如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副作用。
.
8
•阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD)早老性痴呆
1 抑制β-和γ-分泌酶
皮质神经元减少
早老性痴呆
皮下神经元系统功能衰退
淀粉样蛋白团块
.
3
前言
药物作用靶点(d rug target)是指具有重要生理或病理功能，能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域
目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明，
蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的

药物作用靶点100914_PPT幻灯片

靶向给药 (被动靶向)
局部给药: 膏药,局部用散剂,眼膏,眼药水,宫内给药,栓剂,肠溶剂, 手术靶向给药: 穿刺给药,手术局部给药,脏器动脉/血管给药,
长效缓释剂或前体药物: 微球,微囊, 脂质体,磁性微球, 细胞载体, 药物-大分子/配体/单克隆抗体结合物
我国研究: 脂质体, 药物-糖蛋白/单克隆抗体结合物, 蛋白质等各种天然与合成物相结合物的微球, 肝/脑靶向前体药等
mRNA 和核酶抑制及计算机模拟基因产物结构和功能分析,确认药物靶点.
2. 以蛋白质组学为基础发现药物靶标
人体内可能的药靶约3000～15000个,目前发现的不到500个,多数药靶是蛋白质,如酶、受体、激素。
1) 差异蛋白质: 差异蛋白组学法比较疾病和正常状态蛋白表达差异,找可能药靶. • 常用技术: 蛋白质芯片,二维凝胶电泳,同位素亲和标签,双向荧光差异凝胶电
泳等技术及它们和质谱鉴定的结合。 • 应用较多的: 二维凝胶电泳和质谱分析。
急性淋巴细胞白血病中的高表达多肽Op18有磷酸化和非磷酸化两种形式,抑制 Op18及其表达或磷酸化能有效抑制肿瘤细胞增殖,有望以Op18为靶开发药物。 2) 蛋白质相互作用: 蛋白质与蛋白质相互作用。常用方法: 有酵母双杂交,噬菌体展示,表面等离子共振,串联亲和纯化和双分子荧光互补等。酵母双杂交是发现药靶的重要途径。通过报告基因表达产物可敏感地检测蛋白质之间相互作用路径及药物干扰阻止其相互作用以达到治疗疾病的目的。
药物开发途径的变化
传统的药物筛选途径
化合物 → 组织,细胞,动物 → 分子(作用靶) → 人体
现代药物筛选途径
分子(作用靶) → 化合物 → 细胞,组织,动物,人体
靶点药物与靶向治疗
靶点/标药物 (主动靶向)

药物设计的生命科学基础生物靶点(ppt)

M essenger
M essenger
R eceptor
C ell M em brane
C ell
R eceptor
C ell M em brane
C ell
Cell
Receptor
Membrane
Cell Messenger
三种类型的细胞表面受体
受体的功能
1. 识别特异的信号物质--配体，识别的表现在于两者结合。
激动或抑制
用途
激动
骨质疏松
拮抗
精神病
拮抗
பைடு நூலகம்肿瘤
拮抗
晕动症
拮抗
胃肠道溃疡
拮抗
止吐药
激动
胃肠运动障碍
激动
抑郁症
拮抗
精神病
过敏、哮喘
受体
阿片受体阿片受体阿片受体催产素受体前列腺素受体抑生长素受体胰岛素受体雌激素受体雌激素受体雌激素受体孕激素受体
药物
丁丙诺啡阿芬他尼
吗啡催产素米索前列醇奥曲肽胰岛素雌二醇他莫昔芬雷洛昔芬米非司酮
药物设计的生命科学基础生物靶点(ppt)
（优选）药物设计的生命科学基础生物靶点
生物靶点的定义和种类
• 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。
• 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。
已知治疗性药物靶点的分类
核酸
激动或抑制
激动激动激动激动激动激动激动激动拮抗拮抗拮抗
用途
中枢镇痛中枢镇痛中枢镇痛
分娩胃肠道溃疡
肿瘤降血糖性激素肿瘤骨质疏松抗早孕

常见分子靶向药物治疗幻灯片全文

分化抗原癌胚胎性抗原
偶联物的种类
化疗药物放射性核素毒素
➢ 单克隆抗体及其偶联技术
以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997 年美国上市的利妥昔单抗（rituximab）为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。
单克隆抗体的性质
SGN31 •抗CD4单抗 Zanolimumab
各种靶向治疗药物在中国的上市时间
希罗达
格列卫
Xeloda
Glivec
美罗华
赫赛汀
MabThera
Herceptin
特罗凯
易瑞沙爱必妥 Tarceva Iressa Erbitux
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Avastin 恩度 Endostatin
TARGETS AND INHIBITORS
Targeting Dysregulated Pathways With Novel Agents
Anti-HER1 /2 MAbs
Farnesyl-transferase inhibitors
Tumor-activated chemotherapy
Ras signaling
Vatalanib Sunitinib
Phase III
VEGF TRAP
Cetuximab
HKI-272
Tarceva Gefitinib
Imatinib
Approved Vandetanib
Avastin
Motesanib
Sorafenib
PF-3512676
Talabostat

药物分子设计 ppt课件

先导化合物可以是天然生物活性物质，或已知活性的药物或化合物结构中，提取出决定生物活性的部分结构。
一、先导化合物的产生
1、天然生物活性物质——次级代谢产物
其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质。
例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮助授粉。
在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作用强于五味子丙素。
在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。
二、先导化合物的优化
• 剖裂(dissection) • 拼合(association) • 局部修饰(local manipulation)
Sorangium cellulosum 纤维堆囊菌
Discodermolide 多羟基-δ-内酯类化合物。
Discodermia dissoluta
毒副作用
骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等
改进：
1、环糊精包合
疏水的内腔亲水的外壁
2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药聚乙二醇PEG衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物
新药的研究现状：虽然有显著的进步，但研制的成功率仍很低，就世界范围内统计，平均在7000个合成化合物中，只有一个可达到开发的实用目的。
研究与开发新药的化学过程：
1、先导化合物的发现(1ead discovery)
2、先导化合物的优化(lead optimization)
先导化合物(1ead compound),或称原形物 (prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必是可实用的药物。

(推荐精选)基于靶点结构的药物分子设计

购买少量化合物
基于生物大分子靶点结构的药物设计方法
6
第一节靶蛋白结构的预测
7
• 蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战性的研究课题。
• 当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线晶体学方法和多维核磁共振技术。
• 蛋白质结构的测定速度却远远落后于基因组测序和氨基酸序列的测定速度，无法满足蛋白组学及其相关的学科需要。
3. 了解全新药物设计的常用方法、磁共振检测技术的分类和原理；SAR-by-NMR的原理和应用；Tether和二次 Tether技术的原理；由X射线衍射、磁共振或分子模拟
（同源建模法等）提供的蛋白质结构信息，来辅助设计具有生物活性的化合物的过程。基于配体结构的药物设计 • 是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素，并根据此结构特征设计新的药物分子。
8
同源模建的主要步骤（1）目标序列与模板序列的比对；（2）根据同源蛋白的多重序列比对结果，确定同源蛋
白的结构保守区以及相应的框架结构；（3）目标蛋白质结构保守区的主链建模；（4）目标蛋白质结构变异区的主链建模；（5）侧链的安装和优化；（6）对模建结构进行优化和评估。
9
序列比对 • 序列比对是同源模建的关键，大多数的序列比对方法
• 代表性的活性位点分析方法的软件有GRID、MCSS和 HINT等相关程序。
15
GRID • GRID程序由Goodford研究小组开发，其基本原理是将
靶点蛋白的活性部位划分为有规则的网格，应用分子力场的方法计算探针分子（水分子或甲基等）在不同的格点上与受体活性部位的相互作用能，以此解析探针分子与靶点活性部位的相互作用情况，发现最佳作用位点。 • 应用GRID程序研究流感病毒的重要靶点神经氨酸酶时，以氨为探针分子搜寻神经氨酸酶结合位点时发现用胍基取代抑制剂Neu5Ac2en的4-羟基，得到的化合物扎那米韦（zanamivir）活性大为提高，现已作为抗A型感冒病毒药物上市。

药物分子设计ppt课件

＜5个，氢的受体＜10个和Log P＜5〕中的两条，那么这个化合物在人体中将很难被吸收。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法，包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的方法等。

第二章基于靶点的药物设计

• 2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶
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第二章基于靶点的药物设计
•4•基.2 于机症制状性的靶点途及径药新物药设设计计实实例例：：
•
抗消化性溃疡药物的研究
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第二章基于靶点的药物设计
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第二章基于靶点的药物设计
胃酸的分泌机制
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第二章基于靶点的药物设计
促进胆酸或胆固醇从粪便中排出； 3. 促进胆固醇降解。
第二章基于靶点的药物设计
•例2：Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）
•一直困扰免疫学家的问题是，机体的免疫系统是通过何种方式识别病原微生物，继而产生免疫应答的？这种免疫识别的机制是什么？
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第二章基于靶点的药物设计
•1.1 靶点内涵
• 靶点（target）：具有重要的生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结合位点。
这些生物大分子主要是蛋白质，也有一些核酸或其他物质。
• 类型:
基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子
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第二章基于靶点的药物设计
靶点特征:
•针对胃酸机制进行药物设计的代表药物：
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第二章基于靶点的药物设计
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第二章基于靶点的药物设计
4.3 机制性靶点及药物设计实例：治疗早老性痴呆药物的研究
• 早老性痴呆症，又称阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease ）。是一种以进行性认知和记忆功能损伤为特征的神经退行性疾病。
• 化学基因组学（chemical genomics ）：用小分子化合物与未知生物功能的蛋白质相互作用，以确定细胞内蛋白质的功能。

第三章药物分子设计的基本原理和方法 ppt课件

ppt课件 28
（2）电性参数
电性参数可用Hammett常数σ（芳香化合物的
取代基的诱导和共轭效应之和）Taft常数σ*（脂
肪族化合物的取代基的诱导和共轭效应）或诱导效应参数或共轭效应参数表达，可通过相关手册查到。另外也可用分子的偶极距、解离常数或IR、UV、 NMR、MS等谱学数据作为电性参数。
ppt课件 6
二先导化合物的优化方法 1 分子中环的改造—开环可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、喷他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷丁）--美沙酮
N O H2N COOMe O O O N
可卡因
普鲁卡因
HO HO
HO
A B
O
A B E
N
A B E
N Me Me
D C
E
N
R
C
HO
诺氟沙星
OH
左氟沙星
O O H N
OH
bata受体阻滞剂
HN O
色满卡林 K离子通道开放剂降低血压
NC N
OH O
ppt课件
8
3 分子中链状部分的改造将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活性，甚至改变活性类型胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了抗癫痫活性，减少了合成的难度。去甲肾上腺素，R基团改变，活性发生变化。 O
O N
O O
H N
血脑屏障
O O O N + HO O O O O HO H N N H2
多巴胺
ppt课件
20
（4）提高水溶性青蒿素口服生物利用度低，经琥珀酸酯化，制成钠盐，增大了水溶性，可注射给药。 Me
Me
O
O O O

分子靶向抗癌药物的临床应用进展ppt课件知识讲解

分子靶向抗癌药物的发展历程
1
分子靶向抗癌药物的研究始于20世纪90年代，当时科学家们发现了许多与癌症发生发展相关的基因和蛋白质。
2
随着生物技术的发展，越来越多的分子靶向抗癌药物被研发出来，并逐渐应用于临床治疗。
3
目前已经有许多分子靶向抗癌药物被批准用于治疗不同类型的癌症，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤等。
针对HER2的分子靶向抗癌药物
总结词
针对HER2的分子靶向抗癌药物是一种能够抑制HER2受体信号转导通路的抗癌药物，有效抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
详细描述
这类药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，主要适用于乳腺癌、胃癌、直肠癌等癌症的治疗。
针对VEGF的分子靶向抗癌药物
总结词
针对VEGF的分子靶向抗癌药物能够抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的营养和氧气供应，导致肿瘤细胞死亡。
分子靶向抗癌药物的临床应用进展ppt课件知识讲解
xx年xx月xx日
contents
目录
• 分子靶向抗癌药物概述 • 分子靶向抗癌药物的种类和应用 • 分子靶向抗癌药物的疗效评估和挑战 • 分子靶向抗癌药物的临床应用前景 • 总结与展望
01
分子靶向抗癌药物概述
什么是分子靶向抗癌药物
分子靶向抗癌药物是一种新型抗癌药物，它能够通过识别和攻击特定的癌症分子靶点来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
针对HER2、VEGF等靶点的分子靶向药物，如曲妥珠单抗、阿帕替尼等。
联合治疗策略的应用前景
01
分子靶向药物与化疗药物联合使用，提高疗效，降低耐药性。
02
分子靶向药物与免疫治疗药物联合使用，激活患者自身免疫系
统，增强抗肿瘤效果。

第四章-基于结构的药物设计PPT优质课件

肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体而异丙肾上腺素仅能激.动β-肾上腺素受体
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
.
一个对映体完全占据受体结合部位
.
另一个对映体仅能部分匹配
：药效构象药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构象为药效构象。
.
药效构象(pharmacophoric conformation)
.
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
.
直接药物设计
第二节计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
.
键合能的构成:
.
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规律并对各物理量进行计算。

第二章基于靶点的药物设计ppt课件

肥胖、糖尿病等疾病的发生与瘦素及其受体功能异常有密切关系。
36
1. 发现编码瘦素的基因
• 1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3 倍，并且患有糖尿病。进一步的研究证明，这种小鼠的肥胖是由于一个基因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（ Obese Gene，Ob Gene）。
38
瘦素的作用
• ㈠通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结合发挥作用。
• ㈡ LP能够增加有机体的能量消耗。 • ㈢ LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。
39
药物设计
• 1. 瘦素类似物：短肽类物质仅对瘦素基因突变的患者有效。家族性相关基因缺陷→肥胖
• 2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶
40
•
据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显
示，全球有约3650万人患有痴呆症，每7秒就有一个人患
上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四
大杀手”之一。
46
关于AD的假说
• 神经退行性疾病 • 淀粉样蛋白假说 • 自由基损伤假说 • 钙离子通道受损假说 • 炎症反应假说 • 胆碱能损害假说
28
一、基因性靶点药物
优点： 1.选择性强：药物能选择性的调节疾病相关基因或基因产物。 2.副作用少：对机体中其他的基因或分子机制没有影响。
局限： 1. 患者数量少：基因变异引起的疾病通常具有种族性和家族性。 2.通常疾病都是由多种因素引起的，每个致病基因的
作用很小。
29
针对基因性靶点进行药物设计的主要流程：
• ob基因编码瘦素（Leptin，LP），是一种在脂肪组织合成分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。

《药物设计学》基于靶点结构的药物分子设计 ppt课件

31
分子对接应用举例
• 通过对HIV-1蛋白酶与天门冬氨酸蛋白酶的结构进行比较，并借助X-衍射波谱的结果，人们获得了高精确度（1. 8nm）的HIV-1蛋白酶的三维结构，并建立起该酶的结构模型。随后，Desjarlais等人根据其晶体结构中的酶活性部位，利用DOCK程序将剑桥晶体数据库中的10 000个分子与之进行分子对接，按照打分数值的高低排列。
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34
二、计算机虚拟筛选技术
• 利用现代计算机虚拟筛选技术可以有效克服上述困难，它利用计算机强大的运算能力，根据某个靶标的相关信息，利用三维药效团搜索或分子对接的方法，对商业化的化合物样品库进行虚拟筛选以寻找可能的活性化合物，发现潜在的活性分子后，可以向公司或有关机构定购，然后进行药理测试。
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26
2. FlexX • 第一步是选择配体的一个连接基团，称为核心基团； • 第二步是将核心基团放置于活性部位，此时不考虑配
体的其他部分； • 最后一步称为构造，通过在已放置好的核心基团上逐
步增加其他基团，构造出完整的配体分子。
ppt课件
27
3. Affinity • 第一步是应用蒙特卡罗或模拟退火法计算确定配体分子
基于配体结构的药物设计
• 是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素，并根据此结构特征设计新的药物分子。
ppt课件
6
以靶点结构为主的药物设计可分为三大类
• 全新药物设计：根据靶点活性位点构建配体 • 分子对接：以靶点结构来搜寻配体 • 基于片段的药物设计：根据靶点活性位置来构建配
ppt课件

分子靶向药物介绍PPT课件

Ref1:Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced hypercalcaemia and metastatic bone disease.Drugs,199:,42:919
双磷酸盐药物的结构与分类 OH R1 OH O= P – C – P =O OH R2 OH
Cystitis
Sterility Myalgia Neuropathy
肿瘤内科（化疗）之－辅助用药
化疗的辅助用药止吐药物如格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼、胃复安、地塞米松及非那根、安定等升血细胞的药物如升白细胞的G／M－ CSF、EPO、TPO 骨吸收抑制剂：
EPO的作用机制

肿瘤内科－药物治疗

化疗（辅助用药如升白细胞的G－CSF、 EPO、TPO和止吐药物如格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼）、内分泌治疗

生物免疫治疗：IFN、IL-2、肿瘤疫苗（HPV预放宫颈癌）分子靶向药物治疗

肿瘤之－化疗
化疗：全身化疗和局部化疗全身化疗包括：根治性化疗－白血病、淋巴瘤、精原细胞瘤辅助化疗：术前新辅助、术后辅助姑息性化疗：肠癌、乳腺癌、肺癌局部化疗：浆膜腔内灌注化疗：胸腔、腹腔、心包血管内介入化疗：支气管动脉、肝动脉、颈内外动脉、髂内外动脉外用、外敷
抗癌药物的常见毒副反应
近期反应
远期反应
局部反应
全身反应
化疗毒副反应
Mucositis
Alopecia
Pulmonary fibrosis Cardiotoxicity
Nausea/vomiting Diarrhea

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折叠识别（fold recognition） • 当目标蛋白质找不到已知结构的蛋白质作模板时，可
以采用蛋白质折叠识别方法进行三维结构预测。 • 折叠识别法就是总结出已知的蛋白质结构模式作为目
标蛋白质进行匹配的模式，然后经过现有的数据库的观察，总结出可以区分正误结构的平均势函数作为判别标准，来选择最佳的匹配方式。
的计算分子脂水分配系数及评价的程序，目前已商业化并已有SYBYL和InsightⅡ下的版本。在SYBYL 最新版本中，HINT已作为一个正式模块推出，并能够进一步计算和显示疏水场及两分子间的疏水相互作用，并为CoMFA计算提供疏水场值。
19
第二节分子对接与虚拟筛选
20
一、分子对接
• 分子对接（molecular docking）是通过研究小分子配体与靶点生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。根据配体与靶点作用的“锁钥原理”，分子对接可以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹配的小分子化合物。
16
MCSS • MCSS是Karplus课题组发展的一种活性位点分析方
法，其基本思路与GRID方法相似，但处理方式更为细致、深入。例如GRID方法中仅考虑探针和蛋白质的非键相互作用，而MCSS法进一步包括了探子分子片段的构象能；GRID计算采用系统搜索法将探针分子片段依次放在每个格点上，而MCSS法将探针分子以多拷贝形式放置在活性口袋中，利用蒙特卡罗模拟结合分子力学进行优化来寻找最佳作用位点。
4
以靶点结构为主的药物设计可分为三大类 • 全新药物设计：根据靶点活性位点构建配体 • 分子对接：以靶点结构来搜寻配体 • 基于片段的药物设计：根据靶点活性位置来构建配
体片段
5
全新药物设计
靶点-配体复合物晶体结构
结合位点分析
配体设计片段药物设计
配体合成
片段设计
配体设计
活性测试
数据库搜索分子对接
12
从头预测（de novo prediction） • 蛋白质结构从头预测是一个尚未成熟的研究领域，但
发展潜力十分巨大。因为该方法不需要知道任何一个目标序列的同源蛋白质，仅从蛋白质的一级结构预测其高级结构，一旦从头预测的方法获得重大突破，将有助于人们理解蛋白质折叠的过程，影响蛋白质结构稳定性的因素等基本问题。
药物设计学
基于靶点结构的药物分子设计
2
【学习要求】
1. 掌握基于靶点结构的药物设计、全新药物设计、计算机虚拟筛选、基于片段药物设计的基本概念。
2. 熟悉蛋白质三维结构预测法、分子对接方法及分类、基于片段药物设计的基本思路、基于片段药物设计的优点；片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。
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• Adlington等应用MCSS对前列腺特异性免疫抗原（PSA）的活性位点进行了详细分析，以此对已有的 PSA抑制剂进行结构优化，从而得到了迄今为止活性最高的PSA抑制剂，其IC50为（226±10）nmol/L。
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HINT • HINT（hydrophobic interaction）是Kellogg等研究
都是以目标蛋白质和模板蛋白质序列之间的相似性为基础的，其准确性可以通过进行多序列比对得到提高。目前常用的序列比对程序有FASTA和BLAST等。许多药物设计软件公司也开发了同源模建法预测蛋白的软件模块，如Tripos公司的Composer、Accelyrs公司的 Homology等。
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购买少量化合物
基于生物大分子靶点结构的药物设计方法
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第一节靶蛋白结构的预测
7Байду номын сангаас
• 蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战性的研究课题。
• 当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线晶体学方法和多维核磁共振技术。
• 蛋白质结构的测定速度却远远落后于基因组测序和氨基酸序列的测定速度，无法满足蛋白组学及其相关的学科需要。
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同源模建的主要步骤（1）目标序列与模板序列的比对；（2）根据同源蛋白的多重序列比对结果，确定同源蛋
白的结构保守区以及相应的框架结构；（3）目标蛋白质结构保守区的主链建模；（4）目标蛋白质结构变异区的主链建模；（5）侧链的安装和优化；（6）对模建结构进行优化和评估。
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序列比对 • 序列比对是同源模建的关键，大多数的序列比对方法
3. 了解全新药物设计的常用方法、磁共振检测技术的分类和原理；SAR-by-NMR的原理和应用；Tether和二次 Tether技术的原理；结晶筛选的研究流程。
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基于靶点结构的药物设计 • 是指一般应用由X射线衍射、磁共振或分子模拟
（同源建模法等）提供的蛋白质结构信息，来辅助设计具有生物活性的化合物的过程。基于配体结构的药物设计 • 是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素，并根据此结构特征设计新的药物分子。
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活性位点的分析方法 • 通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大
分子的活性位点很好地结合。用于分析的探针可以是一些简单的分子或碎片，例如水或苯环作为探针，通过分析它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。
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• 活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关靶点结合的信息对后面的全新药物设计和分子对接等都有很好的指导意义。
• 代表性的活性位点分析方法的软件有GRID、MCSS和 HINT等相关程序。
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GRID • GRID程序由Goodford研究小组开发，其基本原理是将
靶点蛋白的活性部位划分为有规则的网格，应用分子力场的方法计算探针分子（水分子或甲基等）在不同的格点上与受体活性部位的相互作用能，以此解析探针分子与靶点活性部位的相互作用情况，发现最佳作用位点。 • 应用GRID程序研究流感病毒的重要靶点神经氨酸酶时，以氨为探针分子搜寻神经氨酸酶结合位点时发现用胍基取代抑制剂Neu5Ac2en的4-羟基，得到的化合物扎那米韦（zanamivir）活性大为提高，现已作为抗A型感冒病毒药物上市。