临床与病理杂志J Clin Pathol Res2015, 35(2) http://www.lcbl.net184
收稿日期(Date of reception)：2014–11–03通信作者(Corresponding author)：
Stefan Zimmermann，Email: Stefan.zimmermann@h-fr.ch非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗
Solange Peters, Stefan Zimmermann
(Department of Oncology, University Hospital of Vaudois, Lausanne, Switzerland)
魏建国1 译 许春伟2，张博2 审校
(1. 浙江省绍兴市人民医院病理科，浙江 绍兴 312000；2. 解放军307医院病理科，北京 100071)
[摘 要]人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)基因突变，在框内插入大量的20号外显子，在1%~4%的非小细胞肺癌中，专门针对腺癌组织学类型，已经被认为是
一种致癌驱动改变。这些改变的预后性意义仍然未知。I期和II期的试验数据表明：阿法替尼、
来那替尼和dacomitinib对这些分子亚型组有一些活性。目前没有任何关于帕妥珠单抗或曲妥单
抗-emtansine活性的资料可供使用，HER2的反常可以导致蛋白的过表达或者基因的扩增，迄今为
止，有很少的临床相关性研究，曲妥单抗活性的试验研究仅仅表明对于极少数过表达HER2的患者
有益，这一亚群占大多数腺癌的2%~6%。
[关键词]HER2基因突变；肺癌；阿法替尼；dacomitinib；不可逆广谱HER受体抑制剂·AME科研时间专栏·
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得更好，成为读者喜闻乐见的一个栏目。doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004
有关肺癌的分子基础研究表明不同的分子
通路被解除管制，主要的驱动基因改变促进了细
胞的存活和增殖。在癌基因诱导模型中，癌细胞
的基因扩增、重排或突变都代表着其恶性表型，
同时也涉及到驱动基因的改变[1]。人表皮生长因
子(HER2 erbB-2/neu)是erbB受体酪氨酸激酶家
族的一员。编码人类表皮生长因子受体2 (human
epidermal growth factor receptor 2，HER2)的ERBB2
基因是一种主要的增殖驱动基因，能够通过PI3K-
AKT和MEK-ERK通路激活下游区的信号肽[2]。不
像HER1/表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)，HER2没有已知的配体，通常被
erbB家族的其它成员通过同型或异型二聚化作用激
活。在静止的状态下，这些细胞表面受体以皱褶
的单体形式存在，即所谓“关闭状态”无活性的
构象阻止二聚化作用[3]。当配体结合到胞外域时，
构象的重排导致其处于“打开状态”，暴露二聚
化作用的界面，胞外二聚物结构导致胞内酪氨酸
激酶部分受体的反式激活。HER2致癌激活的三种
主要机制包括：HER2基因的扩增、基因突变导致
受体的分子结构的改变或HER2蛋白的过表达。
在大约30%的乳腺癌中存在HER2的扩增，最非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗 Solange Peters，等185
终导致HER2蛋白的过表达。而组织学HER2阳性
的乳腺癌与预后不良有关，然而通过HER2靶向药
物(曲妥珠单抗)的使用，使其预后得到显著的改
善[4]。随后在一组胃癌和胃食管交界处的癌中发现
HER2扩增并且过表达的现象，这组患者在标准化
化疗的基础上增加曲妥珠单抗治疗，患者的预后
得到明显的改善[5]。HER2突变的激活可能由体内
不同的分子改变引起，包括小的插入、激酶结构
域的错义突变、胞外结构域的错义突变或者胞外
结构域大量的缺失导致HER2的改变[6]。
1 非小细胞肺癌中HER2的改变
在13%~20%的非小细胞肺癌中存在HER2的过
表达，仅仅在2%~6%的HER2基因扩增病例中存在
3+的表达[7-9]，与通过荧光原位杂交(fluorescent in
situ hybridization，FISH)的评估结果相似，类似
的结论存在2%~4%的以腺癌为主的非小细胞肺癌
中。和乳腺癌相似，尽管目前缺乏大量的系列研
究，已经有研究[8]显示FISH与3+表达的一致性。
在EGFR基因突变小鼠模型的肿瘤细胞中，
HER2基因的扩增被认为是抵抗EGFR酪氨酸激酶
抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)治疗的潜在
机制；FISH分析显示12%的肿瘤HER2基因扩增获
得了对TKI的抵抗，和未处理的肺腺癌相比，仅1%
存在对TKI的抵抗。值得注意的是，HER2基因的
扩增和EGFR T790M的突变，这两种最常见的获得
性耐药机制彼此间却相互排斥[10]。对155位获得性
抵抗EGFR TKI的患者，通过再次活检发现13%的
患者存在HER2基因的扩增，且不存在ERBB2基因
的突变[11]。
EGFR基因突变的识别，ERBB家族激酶的另
一个成员，在非鳞状细胞非小细胞肺癌中鉴定了
HER2基因的突变，主要包括框内插入20号外显
子，导致受体和下游AKT和MEK通路的激活。
HER2基因的突变符合基因驱动的定义，临床前
模型试验已经证明了这种改变的转化特性。表达
Her-2 Tyr-Val-Met-Ala突变的转基因小鼠能够进展
为肺的腺鳞癌。在这些模型中，当BIBW2992(一
种TKI)抑制EGFR和Her-2时，与替西罗莫司(下游
效应蛋白mTOR抑制剂)结合，观察到肿瘤实体变
小[12-13]。HER2基因的突变存在大约1%~4%的非小
细胞肺癌中。最初的研究中，在120例原发性非
小细胞肺癌中，HER2激酶结构域的突变占全体的
4.2%，占腺癌的9.8%[14]。在随后的一项对671例原
发性切除的非小细胞肺癌研究中，HER2基因突变占总样本的1.6%，占腺癌样本的3.9%，倾向出现在
亚洲种族的患者中[15-17]。迄今为止，在一项最大系
列的回顾性研究中，包括65例伴HER2突变的非小
细胞肺癌患者，指出了其临床病理特征之间的相
关性，强调突变特征性的发生在腺癌中，主要发
生在不抽烟的女性患者中，和EGFR基因突变型非
小细胞肺癌发生的人群特征相似[18]。然而，HER2
基因突变也可发生在男性和重度吸烟的患者，表
明HER2的检测由肿瘤的亚型(腺癌)决定，而不应
局限于临床确定的亚群。所有的突变均是框内插
入20号外显子内的HER2基因编码序列，伴随氨基
酸类YVWA在密码子775处的复制。EGFR-激活突
变的18号到21号外显子在所有HER2基因突变的肿
瘤是阴性的，以及ALK重排、BRAF和PI3KCA基因
突变是阴性的。有趣的是，我们观察到许多患者
存在播散性肺结节并且行肿瘤挖除。众所周知，
按照基因扩增严格的定义(与单纯基因复制数目增
加不同)，在以前系列报道的研究中，并没有发现
HER2突变与其基因扩增同时发生[15]。
尽管致癌的酪氨酸激酶经常改变ATP结合
域，包括EGFR19号和21号外显子和HER2基因19
号或20号外显子突变，最近指出突变能够引起胞
外域的改变，结果使得二聚化和激活HER2[19]。在
家族性肺腺癌中已有HER2跨膜区域突变的有关描
述[20]。目前仅有极少的数据显示有关HER2突变对
患者预后的影响。在504例切除的非小细胞肺癌日
本患者中，2.6%的患者存在HER2的突变。HER2
基因突变的患者与EGFR突变的患者及存在野生型
EGFR和HER2双重突变的患者相比，三者在总的
生存率上没有差别[17]。
2 HER2作为靶点
基于药物基础上的肺癌生物标记，HER2作
为靶点目前仅有极少的描述。而在乳腺癌中，
HER2的过表达或扩增与HER2靶向治疗药物(如
曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单
抗-emtansine)的敏感性密切相关，在曲妥珠单抗增
加到进展期非小细胞肺癌的化疗药物中，第一次
获得阴性的临床试验后，有关其在肺癌的临床研
究处于慢行状态。II期阶段的试验由癌和白血病B
组完成，针对HER2 2+或3+的非小细胞肺癌单一的
曲妥珠单抗治疗没有显示出显著的临床疗效[21]。
II期阶段随机试验在103例先前未经处理的HER2阳
性的非小细胞肺癌患者中，在吉西他滨和顺铂的
治疗基础上增加了曲妥珠单抗。曲妥珠单抗作为临床与病理杂志, 2015, 35(2) http://www.lcbl.net186
主要化疗药物或者伴随其它药物添加到化疗中。
尽管患者能够耐受这种联合化疗，但对HER2 IHC
阳性的肺癌患者，其总体存活率并没有提高。然
而IHC 3+中80%的患者在治疗后随访6个月仍然活
着，总体中存活率占64%，观察了6例行曲妥珠单
抗治疗的HER2 3+或FISH阳性的非小细胞肺癌患
者，其中位进展无病存活期(PFS)为8.5个月[22]。在
另一项仅包括13例HER2 2+或3+的II期试验中，在
以顺铂为基础的化疗失败后，增加了曲妥珠单抗
到紫杉醇的化疗中，却显示出有限的临床活性，
PR阳性率占8%[23]。东部肿瘤合作组启动了II期研
究来评估联合卡铂、紫杉醇和曲妥珠单抗对HER2
从1+到3+ 非小细胞肺癌患者的疗效，在139例筛选
过的患者中，27%评分1+，22%评分2+，13%评分
3+，其余很难精确评分，相关资料显示单独用卡
铂或紫杉醇的患者，其总的生存率是相似的，却
没有完善的资料与HER2 3+的患者对比[24]。
这些试验提示可能为致癌驱动改变重新定
义，HER2的过表达和其自身可能扩增很有可能成
为癌症生物学行为的唯一调节者。另外，像乳腺
癌一样，很有必要对于每种类型的癌来定义HER2
过表达下限值。特别是应该确定那些缺乏HER2扩
增而其过表达的病例中，HER2在生物学行为中所
扮演的角色，间接的解释临床试验的阴性结果可
能由不同患者的选择所造成的。
HER2的突变可能比其过表达或扩增与肺癌的
致病机制更加相关，目前正在评估一些激酶抑制
剂对于HER2依赖型肺腺癌的治疗；拉帕替尼，一
种EGFR和HER2的双重TKI，已经在II期试验中应
用于包括75个复发或转移的非小细胞肺癌患者，
对3位EGFR基因突变的患者无效。这组人群中没有
发现HER2的突变，这就遗留下了一个仍然无法回
答的问题：拉帕替尼在HER2突变型肿瘤中的活性
问题[25]。在一项欧洲的回顾性研究中，2例患者接
受拉帕替尼治疗，均一直处于疾病的进展期[18]。
目前可以获得最有价值的资料是使用不可逆性
TKIs(比如阿法替尼、来那替尼和dacomitinib)靶向
作用于HER2/3和EGFR。阿法替尼是一种强有力
的不可逆性ErbB受体家族阻断剂。在一项II期试
验研究中，HER2突变的5例进展期腺癌的患者接
受阿法替尼治疗，3例缺乏对治疗反应的评估，但
是观察了治疗后的客观反应，甚至是其它EGFR和
或HER2靶向治疗失败后的反应[26]。另一项对7例
HER2突变的患者的治疗中，5例可评估的患者疾
病处于疾病稳定期[27]。
来那替尼，另一种不可逆性广谱ErbB受体家族阻断剂，在I期试验中联合替西罗莫司被评估，
这些临床前资料表明HER2抑制剂和mTOR抑制剂
在肺癌模型中的协调效应，6例HER2突变型非小
细胞肺癌患者中有2例缓解[28]。Dacomitinib是一
种不可逆性广谱HER TKI。在HER2突变或扩增
的肺癌患者，在26例HER2突变的患者中13%对
dacomitinib有效，4例HER2扩增和2例HER2点突变
的患者无效[29]。
帕妥珠单抗，第一个被分类的HER2二聚化抑
制剂，是人单克隆抗HER2抗体，能够阻止HER2
二聚化作用和抑制HER2信号肽。一项II期试验
中，43位复发的非小细胞肺癌患者对帕妥珠单抗
单一疗法无效，但是这些患者HER2的突变情况未
知[30]。尽管患者能够耐受联合化疗，然而对所有
HER2 IHC阳性肺癌患者的存活率却无益。
3 进行中的尝试
令人惊讶的是，帕妥珠单抗和曲妥单
抗-emtansine目前都没被用于HER2突变型肺癌的
研究中。一项II期的探索性试验中，评估了来那替
尼单一疗法和联合temsirolimus对HER2突变型非小
细胞肺癌(NCT1827267)患者的疗效。Dacomitinib
的研究目前主要局限在EGFR突变的非小细胞肺
癌患者中，I期试验中，dacomitinib联合培美曲
塞(NCT01918761)，或c-MET抑制剂PF-02341066
(NCT01121575)，我们仍然难以理解其对HER2突
变型非小细胞肺癌患者的活性。目前仍没有针对
这些独特亚群组患者进行的晚期试验研究。
4 结语
非小细胞肺癌中致癌驱动基因的突变已经引
起了多种药物的发展，来干涉细胞内信号通路。
HER2的反常(过表达或扩增)在乳腺癌和胃癌中已
经被证明可以作为非常重要的治疗靶标，但是到
目前为止其与非小细胞肺癌有非常少的临床关联
性，很有可能是由于在特殊疾病中缺乏对HER2阳
性的界定。II期试验资料仅仅显示：曲妥珠单抗治
疗对于HER2 3+非小细胞肺癌有效。另一方面，
HER2基因突变，大量的20号外显子在框内插入，
在1%~4%的非小细胞肺癌中，专门针对腺癌组织
学类型，已经被描述为致癌驱动的改变，但是这
些改变的预后意义仍然未知。I期和II期的试验数
据表明：阿法替尼、来那替尼和dacomitinib对这
些分子亚型组有一些活性。目前没有任何关于帕
