中医药对轻微型肝性脑病代谢组学影响的研究现状

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●文献综述　Ｇｕａｎｇｘｉ　ＭｅｄｗａＺ　Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｊｕｎ．２０１２，Ｖｏ１．３４ｊＮｏ．６　

中医药对轻微型肝性脑病代谢组学影响的研究现状▲　

姚春　张伯礼　

（１天津中医药大学，天津市３００１９３，Ｅ—ｍａｉｌ：７７０５３６１５＠ｑｑ．ｃｏｒｎ；２广西中医学院，南宁市５３０００１）　

【摘要】　本文从中医辨证与代谢组学、中医药防治机制与代谢组学及轻微型肝性脑痛（ＭＨＥ）与代谢组学　

三个方面，综述了中医药对ＭＨＥ代谢组学影响的研究现状。并在此基础上，提出对ＭＨＥ的代谢产物，包括尿　

液、血液进行代谢组学研究，将为ＭＨＥ早期诊断、辨证分型、有效抗ＭＨＥ中药的发现提供新的切入点，进而为　

其诊断、治疗提供新的客观依据。　【关键词】　轻微型肝性脑病；中医药；代谢组学　

【中图分类号】　Ｒ　６５７．３１；Ｒ　２８４　【文献标识码】　Ａ　【文章编号】０２５３－４３０４（２０１２）０６－０７６８－０３　

轻微型肝性脑病（ｍｉｎｉｍａｌ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｅｎｅｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，　

ＭＨＥ）是肝性脑病的一个特殊类型，在慢性肝病尤其　

是肝硬化中有较高的发病率　Ｊ。由于ＭＨＥ无肝性　

脑病的症状和体征而忽视治疗，导致部分患者病情恶　

化，危及生命。目前治疗本病的方法尚存在着作用范　

围局限、副反应多、费用高昂等不足，致使临床缺乏有　

效防治策略及干预药物　Ｊ。中医药在ＭＨＥ防治中　

具有身心整体论治优势，中药复方具有多成分、多环　

节、多靶点药理学作用。充分发挥中医药特色优势，　

揭示ＭＨＥ发病机制，探索有效抗ＭＨＥ方药，对临床　

防治ＭＨＥ具有重要意义。代谢组学技术可准确检　

测肝损伤程度与染毒时间，为ＭＨＥ诊治提供了多元　

生化评估方法，有助于准确诊断、治疗及评价ＭＨＥ　

预后　Ｊ。由于应用已知的各种学说理论难以诠释　

ＭＨＥ发病机制，因此，将代谢组学技术应用于ＭＨＥ　

发病机制及其防治作用机制研究已成为新的研究热　

点。　

１　中医辨证与代谢组学　

辨证论治是中医学精髓，体现了中医整体观和个　

体化治疗理念。但有关证本质的研究一直是困扰中医　

药现代化的难题之一，也是中医药目前亟须解决的难　

题。继基因组学、蛋白质组学发展起来的代谢组学，无　

需探讨复杂的生命调控过程，而通过对生命体所有低　

分子量代谢产物进行定性、定量分析，给出整体的病理　

变化结果，体现中医辨证论治的“整体”和“个性动态　

化”特点。将代谢组学技术应用于中医药研究中，有可　

能成为阐释中医“证”本质的有效方法　７　３。　

▲基金项目：国家自然科学基金（８１１６０４３９）。　在中医证候研究中，动物模型是最常用的研究工　

具，采用代谢组学技术，可以区分生物的各种代谢状　态，并且能鉴别生物病理生理差异，在中医的辨证分　

型研究中，可以采用该技术对中医病证结合模型进行　

辩证分型，以测试中医证候的不同类型或状态下的生　

物标志物谱，从而客观分析中医的证候实质，建立科　

学和客观的判断标准。同时，也可以通过这种病证结　

合的方式，对相应的生物模型的潜在标志物群和临床　

相应病证的标志物群进行桥接研究，为病证结合模型　

的判别建立科学的标准体系　引。病证结合模型的　

判断标准及生物标志物群等研究取得了初步成果。　罗和古－１ｕ通过慢性束缚应激造成肝郁脾虚大鼠模　

型，代谢组学研究发现血浆中醋酸、乳酸、酪氨酸、低　密度脂蛋白等变化显著，且发现主治肝郁脾虚证的经　

典方剂“逍遥散”对这些异常的代谢产物有明显的调　节作用。Ｚｈａｏ等　研究发现心迪软胶囊可使急性血　

瘀大鼠尿样生化代谢谱趋向正常状态，相关的生物标　

记物包括胆酸、苯丙氨酸和犬尿烯酸。但这些研究，　

大部分都是针对某一种“证”的表证性的代谢组学特　

征进行研究，而将代谢组学的技术应用于中医“辨证　

分型”的研究报告鲜见。　在临床研究中，代谢组学技术可为中医辨证分型　

找到生物学依据，揭示中医辨证论治的物质基础。目　

前中医药学的研究正逐步被推向现代科学技术发展　

的前沿，而将代谢组学与中医辨证施治相结合很可能　

成为中医药现代化研究的一个突破口，由此深入、进　

而实现系统生物学方法与中医整体观的结合和统一。　

目前相关研究已起步，但仅见用于诊断研究。齐素文　

等　研究发现，

基于１ＨＮＭＲ代谢组学技术可同时　西医学　２０１２年６月第３４卷第６期　

检测患者血清中多种代谢物质，有助于研究肝硬化和　

ＭＨＥ的发病机制，可能为ＭＨＥ的诊断提供一种新的　

手段。而对于ＭＨＥ的中医辨证分型研究未见相关　

研究报告。　

２　中医药防治机制与代谢组学　

传统中医药及在中医理论指导下的中药复方在　

临床中发挥不可替代的作用，其疗效的物质基础往往　

是多成分、多环节、多靶点的整体作用，因此，在对中　

医药进行评价研究时，主要强调的是治疗个体对于药　

物或者中医干预途径的整合状态反应。中医药及其　

复方的研究不断深化和复杂化、整体化，相对应的技　

术方法也逐渐系统化和多效应化，这与当前的系统生　

物学研究的思想不谋而合。代谢组学是在基因组学　

之后提出的一门新兴系统性研究技术学科，已经在实　

验动物或临床患者对外源性刺激（包括干预治疗药　

物）产生的代谢状态、调节效应的评价中广泛应　

用　。采用代谢组学技术评价和分析中药的药效、　

作用机制及药物在机体内的“代谢指纹图谱”，既可　用于测控药物本身在机体内的变化过程，也可以通过　

药物所引起的机体自身的代谢物变化，推测机体对药　

物的反应变化过程，从而推断中药的作用靶点、治疗　

效应，并且还可以采用代谢物终端性信息去评析或者　

搜寻药物作用的可能靶点或受体。王喜军等　研究　

了茵陈蒿汤干预ＣＣ１　诱导肝损伤大鼠的尿液代谢表　

型变化，观察其代谢物谱的回调趋势，借助超高压液　

相色谱串联飞行时间质谱仪分析系统和主成分分析　

方法，清晰地表征了大鼠肝损伤的５个内源性生物标　

记物，并结合系统生物学的理论还原肝损伤的机制和　

实质，以及茵陈蒿汤损伤的防治机制，从代谢组学角　

度对经典方剂防治肝损伤给出全新解释。徐舒　比　

较慢性束缚肝郁证大鼠模型与正常大鼠血清表达的　

代谢物，确定肝郁证的“代谢组学特征”和小分子标　

志物，发现肝郁证的物质涉及细胞新陈代谢的多种物　

质改变，以神经内分泌失调、免疫功能减弱、微循环障　

碍、体细胞活性及抗损伤修复减退等非特异性表现为　

主要特征，其对应的代谢物水平物质基础包括多种生　物标志物谱的改变。罗和古　研究发现，代谢组学　

方法是研究中医症候和中医方证相关机制的良好方　法。从代谢组学的角度来看，慢性不可预见性应激大　

鼠模型与中医肝郁脾虚证有一定的关联性；慢性不可　预见性应激大鼠（肝郁脾虚证）代谢表型为乳酸、胆　

碱、饱和脂肪酸、血糖水平上升，不饱和脂肪酸等化合　

物含量降低；其代谢产物标志物可能是乳酸、胆碱、　

ＮＡＣ、饱和脂肪酸、血糖、不饱和脂肪酸等化合物。　３　ＭＨＥ与代谢组学　７６９　

人体代谢功能与肝脏密切相关，肝脏是物质代谢　

的枢纽，尤其是在化学代谢方面起着主要作用，因此　

有学者称肝脏为人体的“化工厂”。肝脏的耗氧量占　

全身总耗氧量的２０％，肝脏对人体的糖、脂、蛋白质、　

水、盐，以及维生素代谢均具有不可替代的作用。肝　

脏几乎参与了人体所有物质的代谢过程，同时，人体　

各个器官的代谢产物都参与了肝脏的代谢过程。肝　

脏对机体内各种物质进行吸收、转运，并且将其代谢　

物运送到全身各个器官，保证人体各个组织器官的正　

常生理生化平衡，维持其正常的生理功能。肝脏出现　

炎症、肿瘤等损伤时，亦可出现全身的代谢产物、水电　

解质以及血流动力学的异常。在临床上肝性脑病不　

仅肝脏出现损伤，也会导致人体其他器官的异常，出　

现各种不同的病理表现。因此，在科学研究中探讨肝　

病的发病机制或其干预治疗手段的干预靶点及效应，　

需要综合多脏器进行综合评价，充分应用现代系统生　

物学技术及方法，综合评价人体各个组织器官的整体　

功能状态。从目前的研究技术看，代谢组学技术及方　

法的出现有助于实现这一目标　。　

机体的代谢产物是基因、蛋白质发挥生物功能之　

后的产物，其变化过程及结果与代谢过程中参与的各　

种酶的含量、活性有着密切相关，可以反映出机体的　

生理病理状态。由于肝脏在机体代谢过程中的核心　

作用，肝脏疾病可以导致机体出现系统性生理病理变　

化，只有采用整体、系统的观点，应用系统科学研究技　

术才有可能阐释其发病机制以及病情判断等。研究证　

实，肝脏发生疾病时代谢谱有显著变化。Ｙａｐ等　采　

用高分辨率液态和旋转核磁共振（ＭＡＳ－ＮＭＲ）联合图　

形识别分析技术对甲酸烯丙脂诱导的肝毒性小鼠进　

行代谢组学分析，结果显示甲酸烯丙脂能够诱导肝坏　

死和脂肪沉积，降低血清脂质含量，并发现肝脏脂质　

的增加与血清脂质的下降有关，这表明脂质从肝脏向　

血清转移的过程被破坏。Ｈｅｉｊｎｅ等　在利用溴苯诱　

导小鼠急性重型肝炎时发现，处理组小鼠血清及尿液　

中某些代谢产物如乳酸盐、酪氨酸等与正常对照组小　

鼠存在差异。Ｓｃｈｏｏｎｅｎ等　在利用溴苯诱导小鼠急　

性重型肝炎时发现，处理组小鼠血清及尿液中某些代　

谢产物如乳酸盐、酪氨酸等与正常对照组小鼠不同。　

Ｓｃｈｏｏｎｅｎ等　发现溴苯诱导的肝坏死程度与溴苯的　

剂量呈正相关关系，提示肝坏死及坏死程度与代谢产　

物的改变密切相关，可以通过检测这些产物的改变来　

寻找肝毒性的特征性标志。由于肝性脑病是肝脏疾