急性脑梗死溶栓治疗的现状及展望

急性脑梗死溶栓治疗的现状及展望神经内科:衣琳急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中,是神经系统常见病,是当前世界上三大主要死亡疾病之一,致死率和致残率高,给患者和家庭造成了极大的危害,已成为严重的医学和公共卫生课题,脑梗死急性期的治疗直接影响预后,所以寻找有效的治疗方法特别重要。

近年来,国外普遍开展了溶栓治疗急性脑梗死的临床研究,许多结果表明,早期溶栓可能是治疗急性脑梗死最有效、最有希望的方法,它可迅速恢复梗死区脑血流量,使脑血管获得早期再灌注,使局部脑缺血造成的神经功能缺损症状和体征得以缓解。

因此溶栓治疗被认为是可能挽救缺血脑组织的最佳方案。

本文就急性脑梗死溶栓治疗的理论基础、时间窗、超早期诊断、适应证和禁忌证、治疗方法及药物的选用、并发症等方面进行了综述。

1 早期溶栓治疗脑梗死的理论基础脑梗死的病理生理学机制有血栓形成、栓塞和血流动力学紊乱。

而绝大多数脑梗死是由于血栓堵塞动脉造成的,避免脑梗死或者说减少缺血脑组织坏死,改善脑梗死预后,有两个基本途径:①改善缺血脑组织供血;②保护缺血脑组织免受代谢毒物的进一步损害。

现有的治疗方法,如血液稀释疗法、阿司匹林、肝素等抗血栓治疗。

研究表明, 80%的急性脑梗死是由于血栓堵塞脑动脉所致。

理想的治疗是尽快使堵塞的脑动脉再通, 恢复脑供血, 从而改善神经功能。

脑动脉一旦闭塞, 缺血中心区的神经元数分钟内发生不可逆的坏死, 而围绕在其周围的脑组织则成缺血半暗带, 虽然电生理活动已经停止, 但在一定时间内仍然保持正常的离子平衡和结构上的完整性。

若及时恢复血液供应, 仍能恢复其生物活性。

另外脑梗死早期血流并未完全中断, 早期溶栓再通闭塞的血管, 可以挽救缺血半暗带脑组织, 缩小梗死面积。

因此早期溶栓治疗是急性脑梗死的有效治疗方法。

rt - PA 是唯一一种通过美国食品和药品管理局( FDA) 批准的新型溶栓药物, 它是利用重组DNA 技术生产的具有人体组织型纤溶酶原激活剂氨基酸序列的糖蛋白, 其是一种内源性酶, 能促使局部结合在血管内皮细胞和血小板表面的纤溶酶原转化为具有活性的纤溶酶, 并水解粘着血小板的纤维蛋白原, 从而抑制和解聚血小板聚集,溶解血小板血栓, 而对循环中非结合的纤溶酶原无作用。

欧洲急性脑卒中研究合作组( ECASS) 的研究表明: 脑梗死发病6 h 内接受rt- PA 治疗, 治疗组在神经功能恢复的速度和住院时间等方面均优于对照组。

1995 年美国国立神经病与卒中研究院( NINDS) 关于rt- PA 静脉溶栓治疗早期急性脑梗死的研究指出, 可显著改善患者的预后。

国家九五课题对脑梗死溶栓药物的研究指出早期静脉溶栓治疗可使患者神经功能恢复明显, 认为静脉溶栓治疗早期急性脑梗死是有效安全的。

我国目前主要应用尿激酶作为溶栓药物, 而应用r t- PA 静脉溶栓治疗早期急性脑梗死的研究报道较少。

本研究结果表明: 在急性脑梗死发病3 h 内给予r t- PA静脉溶栓治疗, 溶栓后CSS 分值迅速下降, 少数患者肢体瘫痪肌力从0 级恢复到4 级, 至24 h 时66. 67% 的患者神经功现代中西医结合杂志能缺损显著改善, CSS 分值平均减少12 分, 其即刻疗效是传统药物不能相比的; Bart hel 指数治疗前后比较也有高度显著性差异。

表明接受rt- PA 早期静脉溶栓治疗可以改善急性脑梗死预后, 降低致残率, 提高生活质量; 且r t- PA 能在短时间内较明显地降低血浆FIB, 并改善血液高凝状态, 增加脑血流, 但这种作用时间较短。

本研究中, 溶栓组发生非症状性颅内出血2 例, 对照组无颅内出血现象, 2 组中均无因颅内出血而死亡者。

溶栓组于溶栓后出现血尿3 例、牙龈出血2 例, 经对症治疗后出血停止, 未对病情及预后造成影响。

治疗时间窗是溶栓治疗的重要问题。

目前溶栓治疗公认越早越好, 参照欧洲急性脑卒中研究合作组( ECASS) 的标准,基础研究已证实急性脑组织缺血在阻断供血6 h 后将出现不可逆的神经损害, 而其周边的区域即缺血半暗带区的神经组织仅出现代谢性损伤, 一般认为半暗带自缺血1 h 后出现, 通常持续达24 h, 很多具有脑保护作用的药物在局灶脑缺血时直接或间接地作用于半暗带, 促进其向正常组织转化[ 8] 。

笔者选择6 h 为溶栓时间窗, 取得良好效果。

目前国内外研究结果证实, rt-PA早期溶栓治疗急性脑梗死已获得显著疗效, 前景光明。

但是许多与溶栓治疗有关的问题如剂量个体化、治疗时间窗、出血并发症的预防和再灌注损伤的防治等需深入研究。

2 治疗时间窗正常脑组织的血流供给为50~ 80 mL, 如果血流量< 10mL时脑组织将发生不可逆性脑梗死。

1981 年ASTRUP首先提出了局限性脑梗死周围存在可逆性缺血性半暗带(ischemic penumbra,IP)的理论,为早期溶栓治疗提供了理论依据。

该理论认为缺血半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理转化过程,如果能及时恢复血供,缺血半暗带区的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死。

由于缺血半暗带的存在, 血流量在10~ 20 mL 的脑组织如果能够及时恢复血流供给, 仍能够恢复正常的生物活性。

动脉溶栓治疗的目的是尽快恢复病变责任血管的血流, 挽救尚未梗死的神经元。

因此发病后及时应用全身的或局部的溶栓治疗使闭塞的血管再通,就能改善半暗带区的血液供应,缩小梗死面积,从而减轻脑组织的损伤程度。

血管再通和再灌注是缺血的脑组织得到保护和恢复功能的解剖学基础,故血管再通率和临床疗效呈正相关。

根据此理论,闭塞动脉缺血核心区域周围并非立即死亡,而要经历一个从可逆性缺血到不可逆的梗死的发展过程。

急性脑梗死的主要治疗目标就是抢救可逆性缺血组织(半暗带)。

开始治疗的时间是关键因素,超过一定的时间界限,缺血损害变为不可逆,无论采取任何手段都不再有效。

目前,《中国脑血管病防治指南》中规定溶栓治疗的时间窗是在发病后6 h 以内,基底动脉血栓溶栓治疗的时间窗和适应证可适当放宽。

BARON 等也认为由于闭塞部位、侧支循环情况、局部脑血流量的不同,脑内的血流动率等影响,不应一律强调在6 h 以内,有些患者可适当超出,其理由是:①大量动物实验资料证明,可逆性缺血改变到不可逆性梗死是个动态过程,而不是固定时间内的“全或无”现象,梗死容积常在闭塞后24 h 达到高峰;微血管研究表明微血管的开放是斑片状的,提示坏死过程在时空上不是均匀一致的。

尽管6 h 内治疗可能更为有效,但6 h 后的治疗对那些存活的脑组织还较多的病例仍然有效。

②正电子发射体层扫描研究证明,在卒中发生后18~24 h,在最终发生缺血坏死的区域内能够检测到缺血的但仍存活的组织,这些组织是可能获救的。

③溶栓治疗临床研究发现,有些大脑中动脉闭塞患者发病后8 h 血管再通,或有足够的侧支循环血流者可改善临床后果;另一方面,亦有临床资料证明,部分超早期(病后3 h 内)再通者还可出现出血转化和神经症状加重。

一部分脑梗死患者有可能在6 h时限前就有很大一片区域血流灌注和代谢近乎零,这可能是由于动脉闭塞和侧支循环差所致。

这些患者从发病初就呈现严重的神经功能损害,因而预后不良,即使在6 h 时间窗内溶栓,也可因血管再通而出现致命性出血后果,这类患者不应做溶栓治疗。

因此,溶栓治疗时间窗的选择不应一概定在6 h 以内,应具体情况具体分析处理。

目前时间窗急需要有一种能客观判断溶栓治疗的依据,有待更多的学者去研究。

目前,国际上公认的静脉溶栓治疗时间窗是发病后3h 以内,后循环梗死由于其预后差,病死率极高,且脑干对缺血再灌注损伤的耐受性强,可适当放宽。

Fisher 等指出缺血半暗带在时间上是一个动态的概念,溶栓治疗时间窗不应拘于3h,发病数天或数周者给予单光子发射计算机断层扫描及质子发射断层扫描证实,缺血半暗带可持续48h,亦有长达数周者。

因此,溶栓治疗时间窗的选择不应一概定在3h 以内,因遵循高度个体化的原则。

目前最广泛被用来判断缺血半暗带的影像学手段是MRI 的弥散加权成像(DWI)/灌注加权成像(PWI)不匹配原则。

迄今为止,国际一些卒中中心凭借MRI 筛选,已将溶栓时间延长到6~9h。

CTP 及SPECT 检查也可早期显示缺血半暗带,为临床及时溶栓治疗提供可靠的影像学依据,并且有助于判断预后。

目前认为动脉溶栓治疗时间窗在颈动脉系统为起病后6h内, 椎基底动脉系统为起病后72 h内。

确定时间窗长短的依据是该时间内是否存在可逆性缺血半暗带, 它不仅取决于治疗时间, 还受侧枝循环、梗死部位、全身代谢状态等多种因素的影响, 这些因素在不同的患者存在极大的个体差异,因此溶栓也应遵循高度个体化的原则。

关于介入性溶栓的治疗时间窗既能恢复神经功能又不致于或很少产生出血性并发症的时间带, 意见尚不一致, 但大多数学者强调不超过6 h, 不仅疗效好, 而且安全。

但同时许多学者认为, 脑梗死是一个动态的过程, 并且与血管闭塞的部位、程度、侧枝循环的开放; 局部脑血流量; 卒中的类型; 患者的血压、年龄等密切相关。

因此治疗时间窗并非刻板。

对此我们的体会是在严格掌握好适应症的前提下, 根据病人的具体情况可将时限时当延长。

例如; 轻瘫患者的时间窗可以考虑适当的延长,CT 无改变时间窗亦可考虑适当延长; 进展性卒中应考虑从完全瘫痪至开始治疗的时间而不应从发病至开始治疗的时间; 反复TIA 发作后瘫痪者应从瘫痪开始计算其时间窗等。

研究表明,依靠病理生理窗而不是单纯的时间窗来选择患者,将更能使脑卒中患者受益。

乐乐 19:51:11用“传送文件”伊人 19:51:123溶栓治疗前的超早期诊断要想在脑梗死出现后6 h内进行溶栓治疗就必须进行超早期诊断, 由于种种原因, 有的患者不容易在6 h内确诊, 这需要患者、家属、医生的通力合作。

因此, 应当采取下列措施: ( 1) 加强对脑卒中防治的宣传教育, 使群众认识到超早期诊断和治疗的重要意义。

( 2)提高医生对缺血性脑卒中的超早期诊断水平, 对疑似卒中的患者, 尽早进行脑CT 扫描。

( 3) 应用弥散加权成像和血流灌注成像磁共振技术及早行脑梗死的超早期诊断, 并可了解缺血的情况决定是否进行溶栓治疗。

4溶栓治疗的适应证和禁忌证4.1适应证( 1) 脑梗死在发病6 h 之内, 如果为进展性卒中、发病在6~ 12 h之内也可考虑; ( 2)颅脑CT排除脑出血, 且没有与神经功能缺损相对应的低密度影; ( 3)无意识障碍, 但对基底动脉血栓形成, 由于预后极差, 昏迷也不禁忌; ( 4)一般瘫痪肢体的肌力要求0 ~ 3 级; ( 5) 年龄?? 18 岁; ( 6) 患方同意。

4.2禁忌证 ( 1)临床表现很轻或很快出现明显改善; ( 2) 活动性出血和已知有出血倾向; ( 3)年龄在80 岁以上; ( 4 )有脑出血史; ( 5)近期有上消化道出血、手术、大创伤等; ( 6)严重的心、肝、肺、肾功能障碍; ( 7)正在使用抗凝剂如肝素等; ( 8) 未能控制的高血压, 收缩压超过200 mmHg或舒张压超过120mmHg; ( 9) 休克; ( 10)妊娠。