单硝酸异山梨酯缓释片的制备及质量控制

单硝酸异山梨酯缓释片【用法用量】1.口服:每日清晨服1片，病情严重者，可在每日清晨服2片，若出现头疼，最初剂量可减至每日半片。

2.整片或半片服用前应保持完整，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用。

【注意事项】1.急性心肌梗死伴心室充盈压过低时慎用。

2.体位性循环调节障碍时慎用。

3.不用于心绞痛急性发作。

【不良反应】治疗初期可能头疼，持续用药后症状消失，偶尔有低血压﹑嗜睡﹑恶心等症状，这些症状一般在持续用药后消失。

【禁忌】青光眼、休克、明显低血压、肥厚型梗阻性心脏病、急性心肌梗死、严重脑动脉硬化患者禁用。

【适应症】本品用于冠心病的长期治疗﹑预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗死后的治疗及慢性心衰的长期治疗。

【药物相互作用】1.同时服用具降血压作用的药物，如β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管扩张药和/或酒精，精神安定剂，三环类抗抑郁药可增强本品的降血压作用。

2.和治疗勃起机能障碍的西地那非合用会增加本品的降压作用，可能引起致命的心血管并发症，因此使用本品时不能使用西地那非。

3.有报道同时服用二氢麦角胺，本品可能会提高前者的血药浓度而增强其升压作用。

【药理毒理】1.本品为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。

象其他有机硝酸酯一样，单硝酸异山梨酯释放出一氧化氮，一氧化氮通过激活鸟苷酸环化酶，使cGMP增多，激活cGMP依赖性蛋白激酶，改变平滑肌细胞中各种蛋白的环磷化作用，从而松弛血管平滑肌。

2.单硝酸异山梨酯通过松弛血管平滑肌使血管扩张，可扩张外周动脉和静脉。

通过扩张静脉使静脉容量增加，减少回心血量，从而降低心室舒张末压力和体积（前负荷）；通过扩张动脉和小动脉降低系统血管阻力（后负荷），心肌作功减少；心脏前后负荷的降低，从而减少心肌耗氧量。

而且，当因动脉硬化部分阻塞冠状动脉时，单硝酸异山梨酯可选择性扩张大冠状动脉，能促进心肌血流的重新分布，使冠脉灌注量增加，硝酸酯类还能扩张冠脉狭窄部位，以及缓解冠脉痉挛。

硝酸异山梨酯片说明书【药品名称】通用名：硝酸异山梨酯片曾用名：商品名：英文名：Isosorbide Dinitrate Tablets汉语拼音：Xiɑosuɑn Yishɑnlizhi Pian本品主要成分为：硝酸异山梨酯。

其化学名称为：1,4,3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯。

结构式：分子式：C6H8N2O8分子量：236.14【性状】本品为白色或类白色粉末。

【药理毒理】药理学：硝酸异山梨酯（ISDN）主要药理作用是松弛血管平滑肌。

ISDN 在体内代谢生成单硝酸异山梨酯（ISMN），后者释放一氧化氮（NO），NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸（cGMP）增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。

静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压（前负荷）减低。

动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压（后负荷）减低。

冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。

总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。

毒理学：动物实验未观察到致癌和致突变现象。

【药代动力学】ISDN口服吸收完全，平均生物利用度（F）约25%，口服30%，舌下40%~60%，肝脏首过效应明显。

血清浓度达峰时间在服药后1小时，一次用药作用持续2~4小时。

吸收后的分布容积为2～4 L/kg，清除率为2～4 L/min，半衰期约1小时。

脱硝基后生成2-单硝酸酯（15%～25%）和5-单硝酸酯（75%～85%），两者均有生物活性。

5-单硝酸酯的活性更强，半衰期为5小时，在血清中脱硝后形成异山梨醇（大约37%）和右旋山梨醇（大约7%），由尿中排出，此外25%以葡糖醛酸形式排出，2%以原形排出，粪便中排出＜1%。

5-单硝酸酯的代谢产物均无扩血管作用。

【适应症】冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；肺动脉高压的治疗。

缓、释控释制剂的特点及临床应用注意事项缓、控释制剂的特点及临床应用注意事项1、缓释、控释制剂的特点1.1优点（1）降低给药频次普通制剂一般需要每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。

而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药，提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释是今后的重要趋势，特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、哮喘等。

地尔硫卓.茶碱.硝苯地平.非洛地平.双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品。

(2)方便给药，提高患者的顺应性缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点。

如减少用药次数。

随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏服的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。

（3）吸收完全提高药物疗效普通制剂的血药浓度处于“波合”时很可能低于有效治疗浓度而不能发挥疗效。

而峰浓度时又可能高于最低中毒浓度而产生毒性作用。

缓控释制剂在一定程度上避免了“峰合现象”。

且与普通制剂相比，药物在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全。

因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。

(4)降低毒副作用普通药物制剂血药浓度处于“波峰”时可能会高于“最小中毒浓度”因而容易产生不良反应甚至中毒，缓控释制剂可以克服这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。

另外，一些缓控释制剂具有局部定位作用，在提高了局部治疗效果的同时，还可以降低全身吸收带来的毒副作用。

（5）降低药物对胃肠道的刺激普通制剂口服后迅速在胃肠中崩解、溶出，对胃肠产生较大的刺激作用。

若制成缓控释制剂可降低药物溶出过快所造成的对胃肠的刺激。

如普通的阿司匹林在体内水解生成水杨酸后对胃肠道粘膜有较大的刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓冲对胃肠道粘膜的刺激性。

（6）全程治疗费用降低虽然应用缓控释制剂花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费看，缓控释制剂具有很大的优越性，这也要基于疗效的提高，毒副作用减少及陪护人员护理时间、疗程缩短，等多方面原因。

二硝酸异山梨酯与单硝酸异山梨酯临床应用方法上海第二军医大学附属长征医院吴宗贵单硝酸异山梨酯是较理想的口服制剂，是否制成静脉制剂就会有更强的治疗效果？一、二硝酸异山梨酯与单硝酸异山梨酯目前临床应用情况分析目前临床上常用的硝酸酯药物主要有以下三种：硝酸甘油（GTN）、二硝酸异山梨醇酯（ISDN）、5-单硝异山梨醇酯（ISMN）。

亚硝酸异戊酯及戊四醇酯临床上已基本不用了。

这三种硝酸酯可用于不同的给药途径，形成不同制剂，以满足终止和预防心绞痛发作的需要。

通常有5种给药途径：（1）舌下含片（GTN，ISDN）：无肝首过代谢，作用快，急性期应作首选，作用时间短。

（2）口腔喷雾（GTN，ISDN）：同口含，由于吸收面积大，作用更快。

（3）口服（ISDN，ISMN，GTN）：◇硝酸甘油：生物利用度极低，普通制剂很少用于口服。

偶见缓释剂型。

◇硝酸异山梨酯：生物利用度为20～30%，半衰期仅30分钟，常有峰形作用（浓度很快升高后又很快下降，头痛）。

所以普通剂型如消心痛普通片效果并不理想。

缓释剂国外应用较多。

◇单硝酸异山梨酯：是ISDN的代谢产物，口服无首过代谢，生物利用度几乎100%，半衰期4～5小时，普通制剂Bid服药，缓释剂型Qd服药，是较理想的口服药。

（4）静脉（GTN，ISDN）：无首过代谢，血药浓度迅速上升，作用恒定，易于调节。

（5）皮肤（GTN，ISDN）：无首过代谢，持续时间长，有油膏、贴膜、喷雾剂。

三种药物5种给药途径，给临床用药提供了更多选择，但如何选择才能符合药物特性起到较好的疗效是一个值得关注的问题。

尤其是ISDN 和ISMN在药物作用机制上非常类似，选择口服制剂还是静脉制剂？选择静脉注射还是静脉滴注？不同的用药方法必然导致不同的治疗效果。

单硝酸异山梨酯是较理想的口服制剂，是否制成静脉制剂就会有更强的治疗效果？二、口服制剂和静脉制剂孰优孰劣？其实不然，ISMN无肝首过效应，生物利用度100%，半衰期长达4～5小时，作用时间长。

单硝酸异山梨酯缓释胶囊【通用名】单硝酸异山梨酯缓释胶囊【药物类别】抗心绞痛药【性状】本品为胶囊剂,内容物为白色粉末。

【药理毒理】单硝酸异山梨酯（ISMN）为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，与其它有机硝酸酯一样，主要药理作用是松弛血管平滑肌。

ISMN释放氧化氮（NO），NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸（cGMP）增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。

静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压（前负荷）减低。

动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压（后负荷）减低。

冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。

总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。

致癌和致突变现象动物实验未观察到。

【药代动力学】缓释剂中30%为即刻释放，70%为缓慢释放，与普通片比较，相对生物利用度为80~90%。

ISMN的蛋白结合率<5%，缓释剂的作用时间可延长到8.6小时，平均清除半衰期为4~5小时。

老年人、肝功能或肾功能损害及心功能不全患者的清除率与健康年轻人无区别。

ISMN在血清中脱硝基后形成异山梨醇（大约37%）和右旋山梨醇（大约7%），由尿中排出，此外25%以葡糖醛酸形式排出，2%以原型排出，粪便中排出<1%。

ISMN 的代谢产物均无扩血管作用。

【适应症】冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和/ 或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。

【用法用量】缓释胶囊50 mg，每日早饭后服1次。

【不良反应】用药初期可能会出现硝酸酯引起的血管扩张性头痛，通常连续服用数日后，症状可消失。

还可能出现面部潮红、眩晕、直立性低血压和反射性心动过速。

偶见血压明显降低、心动过缓、心绞痛加重和晕厥。

【禁忌症】急性循环衰竭（休克、循环性虚脱）；严重低血压（收缩压<90 mmHg）；急性心肌梗死伴低充盈压（除非在有持续血流动力学监测的条件下）；肥厚梗阻型心肌病；缩窄性心包炎或心包填塞；严重贫血；青光眼；颅内压增高；对硝基化合物过敏者【注意事项】低充盈压的急性心急梗死患者，应避免收缩压低于90 mmHg。

缓控释制剂的研发现状及其临床应用摘要】目的介绍缓控释制剂研发现状及其临床应用概况。

方法以国内外发表的文献为依据，对缓控释制剂研发现状及其临床应用分别进行介绍。

结果近年来缓控释制剂有口服、注射、植入、透皮等各种给药方式，并应用于心血管、肿瘤、呼吸系统、疼痛等疾病的治疗中。

结论缓控释制剂的研究开发和利用充分满足了临床的需要，但是与理想剂型还有一段距离，还需要进一步发展。

【关键词】缓控释制剂临床应用【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）25-0143-03缓控释制剂是第三代药物制剂，该制剂可以缓慢地、持久地释放药物，减少用药频率，避免或减少血药“峰谷”现象，易被患者接受，并可提高药物的疗效及安全性，越来越受到临床重视。

近年来缓控释药物制剂的技术发展迅速，广大药学工作者结合临床研究了多种缓释、控释制剂，并有效的应用于心血管、呼吸系统、肿瘤等疾病的治疗。

本文就其近年来的研发现状及其临床应用作一概述。

1 缓控释制剂简介1.1缓控释制剂定义缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到持续作用的制剂，其中药物释放主要是一级速度的过程。

控释制剂是指药物能在较长时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。

广义上讲，控释制剂是指包括控制释放药物的速度，方向和时间的制剂。

狭义的控释制剂则一般是指在预定的时间内以零级或接近零级的速度释放的制剂[1-2]。

1.2缓控释制剂的特点与普通制剂相比，缓控释制剂有以下优点[3]：(1)对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。

特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。

(2)减少血药浓度的波动，减缓“峰谷”现象，保持平稳而有效的血药浓度，从而降低药物不良反应发生的频率和严重程度，提高临床用药的安全性。

特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓控释制剂后，可避免频繁用药引起中毒危险，如茶碱。

缓控释技术在药物制剂中的应用随着人们生活水平的提高，对健康的关注也越来越多，药物的使用量也越来越大。

而如何让药物在人体内发挥更好的作用，成为了人们关注的焦点。

缓控释技术作为一种重要的药物制剂技术，被广泛应用在各种药物的生产中，为药物在人体内释放提供了有效的控制方法。

接下来，本文将详细介绍缓控释技术在药物制剂中的应用。

一、基本概念缓控释技术（sustained-release technology）是指在药物的制备过程中，将药物包裹在一种能够缓慢溶解的物质内部，以达到缓慢释放药物的效果。

缓控释技术的基本原理是利用物质的溶解速率差异，将药物的释放速度控制在一定范围内。

通过合理设计药物制剂中药物与溶剂的相互作用性质，可实现药物的长效、稳定释放，起到持续治疗的作用。

二、应用领域缓控释技术被广泛应用于人体各个器官及系统的治疗、预防、控制和调节等方面，例如：1.心血管系统：针对血压升高、心肌梗死等心脑血管疾病常用的缓释片有卡托普利缓释片、氨氯地平缓释片、硝酸异山梨酯缓释片等。

2.神经系统：如阿尔茨海默症、帕金森病、抑郁症等常用的缓释片有多巴胺类药物缓释片、西酞普兰缓释片、舒尔古林缓释片等。

3.内分泌系统：如糖尿病、肥胖症等常用的缓释片有二甲双胍缓释片、苯乙双胍缓释片等。

4.肿瘤系统：抗肿瘤常用的缓释片有阿霉素缓释片、氟尿嘧啶缓释片等。

5.消化系统：如溃疡病、胃食管逆流等常用的缓释片有奥美拉唑缓释片、鲍尔喷丁缓释片等。

三、优点与展望1.优点：（1）减少用药次数：缓控释技术可有效降低患者用药的频率和数量，减轻患者的负担；（2）提高疗效：药物能够持续缓慢地释放，使药物浓度得以维持在一个有效范围内，提高疗效；（3）降低药物不良反应：缓控释技术能够减少药物对胃肠道等组织的刺激，降低药物的不良反应；（4）提高制剂的稳定性：缓控释技术可提高药物的稳定性，延长药物的保质期。

2.展望：随着生物技术和纳米技术的不断发展，缓控释技术的应用范围将会进一步扩大。

通用名：硝酸异山梨酯注射液【化学名】1,4:3,6-二脱水D－山梨醇二硝酸酯英文名： ISOSORBIDE DINITRATE INJECTION拼音名： XIAOSUAN YISHANLIZHI ZHUSHEYE?药品类别：抗心绞痛药适应症：主要适用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。

性状：本品为无色澄明液体。

【成份】硝酸异山梨酯编辑本段药理毒理本品的基本药理作用是直接松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌；对毛细管后静脉血管的舒张作用较小动脉更为持久。

对心肌无明显直接作用。

由于容量血管舒张，静脉回心量减少，降低心脏的前负荷，同时外周阻力血管扩张，血压下降，使左心室射血阻力减少，又使心脏后负荷下降。

心脏前后负荷的降低使心肌耗氧量减少。

编辑本段药代动力学经静脉给药，迅速分布至全身，在心脏、脑组织和胰腺中含量较高，脂肪组织、皮肤、大肠、肾上腺和肝脏含量较低，血浆蛋白结合率低。

经至肝脏时，大部分药迅即被代谢成活性产物2-单硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯，肾脏是其主要排泄途径，其次为胆汁排泄。

编辑本段用法用量静脉滴注：最适浓度：1支10ml安瓿注入200ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖液中，或者5支5ml安瓿注入500ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖液中，振摇数次，得到50μg/ml的浓度；亦可用10ml安瓿5支注入500ml 输液中，得到100μg/ml 的浓度。

药物剂量可根据病人的反应调整，静脉滴注开始剂量30μg/min，观察0.5～ 1小时，如无不良反应可加倍，一日1次，10天为一疗程。

编辑本段不良反应和其它硝酸盐类药物一样，在使用过程中特别是在给药初期可能会因血管扩张，出现头痛恶心等症状。

编辑本段禁忌症禁用于贫血、头部创伤、脑出血、严重低血压或血容量不足和对硝酸盐类药物敏感的患者。

编辑本段注意事项使用过程中应严密观察病人的心率和血压。

对甲状腺功能减退，营养不良，严重的肝或肾脏疾病及体重过低者也应谨慎注意。

新一代硝酸酯类药单硝酸异山梨酯刘兆平;刘亚玲【期刊名称】《国外医药：合成药．生化药．制剂分册》【年(卷),期】1990(011)004【摘要】单硝酸异山梨酯(isosorbide 5-mononitrate,5-ISMN)为抗心肌缺血药硝酸异山梨酯(ISDN)体内主要活性代谢产物。

研究表明,5-ISMN血浆t_(1/2)长,生物利用度高,个体差异小,特别适用于冠心病心绞痛的防治,疗效优于ISDN及硝酸甘油(GTN)缓释剂,为新一代硝酸酯类药。

该药于1981年在西德首先上市,现在西欧数国均有生产。

一、化学特性 5-ISMN商品名安心脉,化学名1,4∶3,6-二脱水-D-山梨醇5-硝酸酯,结构式见图。

二、药效学研究 1.离体血管效应 Toyodo等报道,对去甲肾上腺素所致的兔股动脉和股静脉收缩,5-ISMN和ISDN、GTN相似。

【总页数】4页(P218-221)【作者】刘兆平;刘亚玲【作者单位】不详;不详【正文语种】中文【中图分类】R972【相关文献】1.高效液相色谱法测定复方硝酸异山梨酯胶囊中硝酸异山梨酯的含量 [J], 王璐2.复方丹参滴丸与硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯治疗冠心病心绞痛有效性和安全性的贝叶斯网状Meta分析 [J], 张丹丹;刘欢;陈嘉音;金晶;熊尧;杨悦3.硝酸异山梨酯注射液加脉络宁注射液和硝酸异山梨酯注射液加丹香冠心注射液治疗不稳定性心绞痛的临床实验 [J], 周成4.甜（辣）椒花药单倍体育种技术的研究与应用——Ⅱ甜（辣）椒花药单倍体育种技术应用研究 [J], 李春玲;蒋钟仁;李春林;王振全;邢永萍;张树根;张军民;刘兰英5.硝酸异山梨酯注射液加脉络宁注射液和硝酸异山梨酯注射液加丹香冠心注射液治疗不稳定性心绞痛的临床实验 [J], 周成因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。