乳腺癌治疗内分泌耐药机制

破解三阴性乳腺癌CDK46抑制剂耐药细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6抑制剂，例如哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利，已被批准用于内分泌治疗耐药的激素受体阳性乳腺癌。

不过，三阴性乳腺癌对CDK4/6抑制剂耐药。

2020年6月17日，美国科学促进会《科学》旗下《科学进展》在线发表哈佛大学医学院、达纳法伯癌症研究所、布莱根医院和波士顿妇女医院、麻省理工学院、布罗德研究所、斯坦福大学、贝勒医学院、斯克里普斯研究所、诺华生物医学研究中心、意大利那不勒斯腓特烈二世大学的研究报告，探讨了三阴性乳腺癌对CDK4/6抑制剂耐药的原因。

该研究证实，某些三阴性乳腺癌细胞必需CDK4/6才能繁殖，可是CDK4/6抑制剂被癌细胞溶酶体吸收以后，这些三阴性乳腺癌就对CDK4/6抑制剂产生耐药。

三阴性乳腺癌细胞溶酶体的合成增强和数量增加，可以促进CDK4/6抑制剂被吸收。

该研究开发了新的CDK4/6抑制剂化合物，能够避免被溶酶体吸收，并可有效杀灭耐药的三阴性乳腺癌。

此外，同时给予亲溶酶体或破坏溶酶体的化合物（抗生素阿奇霉素、抗抑郁药西拉美新、抗疟药氯喹）可使耐药肿瘤细胞对现有CDK4/6抑制剂敏感。

而且，同时抑制CDK2还可阻止CDK4/6抑制剂耐药的肿瘤细胞繁殖。

因此，该研究结果表明，现有CDK4/6抑制剂适应症有望被扩大到原本耐药的三阴性乳腺癌。

Sci Adv. 2020 Jun 17;6(25):eabb2210.Increased lysosomal biomass is responsible for the resistance of triple-negative breast cancers to CDK4/6 inhibition.Anne Fassl, Christopher Brain, Monther Abu-Remaileh, Iga Stukan, Deborah Butter, Piotr Stepien, Avery S. Feit, Johann Bergholz, Wojciech Michowski, Tobias Otto, Qing Sheng, Alice Loo, Walter Michael, Ralph Tiedt, Carmine Deangelis, Rachel Schiff, Baishan Jiang, Bojana Jovanovic, Karolina Nowak, Maria Ericsson, Michael Cameron, Nathanael Gray, Deborah Dillon, Jean J. Zhao, David M. Sabatini, Rinath Jeselsohn, Myles Brown, Kornelia Polyak, Piotr Sicinski.Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA; Novartis Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA, USA; Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA; Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA, USA; Stanford University, Stanford, CA, USA; Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA; The Scripps Research Institute, Jupiter, FL, USA; Novartis Institutes for Biomedical Research, Basel, Switzerland; University of Naples Federico II, Naples, Italy.Inhibitors of cyclin-dependent kinases CDK4 and CDK6 have been approved for treatment of hormone receptor-positive breast cancers. In contrast, triple-negative breast cancers (TNBCs) are resistant to CDK4/6 inhibition. Here, we demonstrate that asubset of TNBC critically requires CDK4/6 for proliferation, and yet, these TNBC are resistant to CDK4/6 inhibition due to sequestration of CDK4/6 inhibitors into tumor cell lysosomes. This sequestration is caused by enhanced lysosomal biogenesis and increased lysosomal numbers in TNBC cells. We developed new CDK4/6 inhibitor compounds that evade the lysosomal sequestration and are efficacious against resistant TNBC. We also show that coadministration of lysosomotropic or lysosome-destabilizing compounds (an antibiotic azithromycin, an antidepressant siramesine, an antimalaria compound chloroquine) renders resistant tumor cells sensitive to currently used CDK4/6 inhibitors. Lastly, coinhibition of CDK2 arrested proliferation of CDK4/6 inhibitor-resistant cells. These observations may extend the use of CDK4/6 inhibitors to TNBCs that are refractory to current anti-CDK4/6 therapies.DOI: 10.1126/sciadv.abb2210。

依西美坦与低剂量甲氨蝶呤对依西美坦耐药人乳腺癌细胞的协同效应及逆转耐药机制居伶俐;袁媛;潘跃银【摘要】Objective To investigate the combined effect of exemestane and low-dose methotrexate on exemestane-resistant MCF-7 human breast cancer cells( MCF-7/EXE). Methods Antiproliferative effects of exemestane and low-dose of methotrexate, alone and in combination on growth of MCF-7/EXE cells were assessed by using the MTT assay. Synergistic interaction between the two drugs was evaluated in vitro by using the combination index ( CI) method. The cell cycle distribution was analyzed by flow cytometry in a half inhibitory concentration of exemestane and low-dose of methotrexate . The changes of apoptosis on MCF-7/EXE cells exposed to two drugs alone or in com-bination were observed by fluorescence microscope. The expression of Bcl-2,AKT,P-AKT and cyclooxygenase-2 was investigated by Western blot. Results MTT assays indicated that the combination treatment apparently decreased the viability of MCF-7/EXE cells compared to single drug treatment (CI<0. 9). In addition, the combination of exemestane and low-dose methotrexate exhibited a synergistic inhibition of cell proliferation, arrested the cell cycle in the S phase significantly and produced a stronger inhibitory effects onP-AKT, Bcl-2 and cyclooxygenase-2 ex-pression than control or individual drug treatment. Conclusion The combination of the two inhibitors significantly increases the response as compared to single agent treatment,suggesting that combination treatment which can re-verse the resistance of exemestane could be a more effective approach to breast cancer.%目的研究依西美坦( EXE )与低剂量甲氨蝶呤( MTX)对依西美坦耐药人乳腺癌 MCF-7细胞( MCF-7/EXE)的增殖抑制作用及意义。

乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展1. 乳腺癌新辅助化疗简介乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，新辅助化疗作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，已经在临床实践中取得了显著的疗效。

新辅助化疗是指在手术之前对乳腺癌患者进行的系统性化疗，旨在缩小肿瘤体积、降低病理分期、评估治疗效果以及指导手术方案的选择。

新辅助化疗的主要目的是通过药物的作用，使癌细胞的生长和扩散受到抑制，从而提高手术切除的成功率和减少复发风险。

随着乳腺癌研究的不断深入，新辅助化疗的药物选择和治疗策略也在不断优化。

常用的新辅助化疗药物包括蒽环类、紫杉醇类、多柔比星类、环磷酰胺等。

这些药物可以通过不同的作用机制，如阻断DNA合成、干扰微管功能、诱导细胞凋亡等，抑制癌细胞的生长和扩散。

针对新辅助化疗耐药性的研究也取得了重要进展，耐药性是指肿瘤细胞在接受化疗药物作用后，出现对药物的抵抗现象，导致化疗疗效降低甚至失效。

新辅助化疗耐药性的产生可能与多种因素有关，如基因突变、信号通路异常、表皮生长因子受体(EGFR)变异等。

研究乳腺癌新辅助化疗耐药性的机制和靶点对于提高治疗效果具有重要意义。

针对新辅助化疗耐药性的研究主要集中在以下几个方面：一是寻找新的耐药靶点，如开发针对耐药性肿瘤的新药物；二是研究耐药性肿瘤的基因表达谱，以便为个体化治疗提供依据；三是探索联合用药策略，以提高化疗药物的疗效和降低耐药性的发生率；四是研究免疫治疗在乳腺癌新辅助化疗耐药性中的作用，以期为患者带来更多的治疗选择。

1.1 定义和作用乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展主要关注在乳腺癌治疗过程中，针对新辅助化疗药物的耐药性进行研究。

新辅助化疗是指在手术切除肿瘤之前，使用药物对肿瘤进行治疗，以缩小肿瘤体积、减轻手术难度、提高手术切除率以及评估患者预后等目的。

耐药性是指肿瘤细胞对化疗药物的抗药性，即化疗药物无法有效杀灭或抑制肿瘤细胞生长的能力。

乳腺癌新辅助化疗耐药性的研究对于提高治疗效果、延长患者生存期具有重要意义。

肿瘤耐药性的机制
1.靶点变异：一些药物通过结合肿瘤特定的靶点来发挥作用，如靶向
蛋白激酶抑制剂。

然而，肿瘤细胞可能通过突变靶点的基因来产生抗药性。

这些基因突变可以导致药物无法结合靶点，或者改变靶点表达的构象，从
而减少药物的结合亲和力。

这种机制是肿瘤耐药性最为常见的机制之一
2. 药物转运：细胞膜上存在多种转运蛋白，它们能够将药物从细胞
内转运到细胞外，或者从细胞外转运到细胞内。

肿瘤细胞可以通过增加药
物外泌通道的表达、减少药物进入细胞的通道的表达，或者改变药物转运
蛋白的活性来实现耐药性。

例如，P-gp（P-糖蛋白）是一种常见的药物外
排通道，被广泛认为参与肿瘤耐药性的发展。

3. 细胞凋亡：细胞凋亡是机体一种正常的细胞死亡方式，它在肿瘤
治疗中起着重要的作用。

然而，肿瘤细胞可通过下调凋亡相关基因的表达，增加抗凋亡蛋白的表达，改变凋亡路经的活性等多种方式具有耐药性。

例如，抗凋亡蛋白Bcl-2的过表达在多种肿瘤中被认为是导致化疗耐药性的
一个重要因素。

4.DNA修复：肿瘤发生的一个重要特征是其基因组的不稳定性，如染
色体异常、基因缺失和突变等。

肿瘤细胞可以通过增强DNA修复能力来应
对这种基因组不稳定性，而这种增强的DNA修复功能也会导致耐药性的产生。

例如，肿瘤细胞可通过上调DNA修复相关基因的表达，如PARP1、BRCA1等，来增加DNA修复过程中的效率，从而减少药物所引发的损伤。

总的来说，肿瘤耐药性的机制是多种因素共同作用的结果。

针对这些
机制的研究，可以为肿瘤治疗策略的制定提供指导，并促进新的治疗药物
的开发。

乳腺癌他莫昔芬耐药机制的研究进展陈卓婷【期刊名称】《《海南医学》》【年(卷),期】2019(030)006【总页数】4页(P808-811)【关键词】乳腺癌; 他莫昔芬; 耐药机制; 相互关系【作者】陈卓婷【作者单位】广东医科大学附属医院血管甲状腺乳腺外科广东湛江 524002【正文语种】中文【中图分类】R737.9近年来恶性肿瘤相关统计学数据显示，从2012年登记乳腺癌每年新发病例约为27.3万到2014年登记的每年新发病例约为27.9万[1-3]，乳腺癌持续位居全国女性恶性肿瘤第一位，我国局部地区已经成为了女性恶性肿瘤的第一位或第二位[3]。

乳腺癌以其发病率逐年增长、趋于年轻化等特点严重影响着全国女性的生命健康。

在《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范》[4](以下简称为指南)中指出，乳腺癌的标准化规范化治疗包括外科手术治疗、化学治疗、放射治疗、内分泌治疗和靶向治疗等，其中内分泌治疗是除手术以外最古老也是最常用的方法之一。

乳腺癌的内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌患者综合治疗的重要组成部分，主要包括拮抗雌激素受体类药物[他莫昔芬(TAM)、托瑞米芬]、芳香化酶抑制剂(AI)(阿那曲唑、来曲唑等)及下调雌激素受体药物(氟围司群)。

长期以来，内分泌辅助治疗，尤其是他莫昔芬，凭借其低毒、经济、效应作用持久成为ER+乳腺癌患者综合治疗的一线药物，并一直运用于早期和晚期ER+乳腺癌患者的治疗。

虽然治疗早期使用TAM 有明显的获益，但临床应用中发现患者容易对TAM产生耐药，并导致肿瘤进展和转移。

绝经后早期乳腺癌患者起初对TAM反应有良好的应答，但容易产生耐药，其耐药性仍然是临床上面临的主要难题。

在《晚期乳腺癌国际指南共识》(ABC2[5]、ABC3[6])中对内分泌耐药进行了明确的定义：原发性内分泌耐药是指辅助内分泌治疗不超过2年或者晚期一线内分泌治疗不超过6个月及出现复发转移或进展；继发性内分泌耐药是指辅助内分泌治疗超过2年或结束后1年内出现复发转移，或者晚期一线内分泌治疗超过6个月出现进展。

晚期雌激素受体阳性乳腺癌的治疗进展
梁晓峰;李昉璇
【期刊名称】《中国肿瘤临床》
【年(卷),期】2018(045)014
【摘要】针对晚期雌激素受体阳性乳腺癌虽然主要使用内分泌、靶向等治疗方法,但内分泌治疗的耐药问题在临床上较常见.随着对CDK4/6、PI3K-Akt1-mTOR通路等治疗靶点和耐药机制的研究,晚期雌激素受体阳性乳腺癌的靶向治疗已成为研究热点,利用基因靶向治疗等也可能成为新的突破点,同时在如何针对不同患者选择最佳治疗方案、最佳治疗时间等问题上仍存在挑战.本文将就晚期雌激素受体阳性乳腺癌的治疗进展进行综述.
【总页数】4页(P755-758)
【作者】梁晓峰;李昉璇
【作者单位】天津医科大学肿瘤医院预防科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市300060;天津医科大学肿瘤医院预防科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市300060
【正文语种】中文
【相关文献】
1.不同剂量氟维司群治疗雌激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效 [J], 庞贺莉
2.中西医结合治疗绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌的临床效果 [J], 崔德利
3.不同剂量氟维司群对雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者无进展生存期的影响 [J],
庄妍;赵麟
4.知柏地黄汤联合来曲唑治疗绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者的效果 [J], 乔小燕
5.ESR1基因突变与雌激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗耐药的关系及治疗策略的研究进展 [J], 张海智;林丹霞;曾德
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乳腺癌原发化疗耐药判断标准（实用版）编制人：__________________审核人：__________________审批人：__________________编制单位：__________________编制时间：____年____月____日序言下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。

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肿瘤细胞内在耐药机制
肿瘤细胞内在耐药机制指的是肿瘤细胞本身具有的抗药性，这是由于细胞自身的基因变异或表达异常导致的。

这种内在耐药机制是肿瘤治疗中的难点之一，因为即使使用不同的药物，也很难完全消除这些耐药细胞。

一些常见的内在耐药机制包括：
1. 多药耐药蛋白（MDR）：MDR是一种跨膜蛋白，能够将化疗药物从细胞内排出，从而降低药物的有效浓度。

2. DNA修复：肿瘤细胞的DNA修复机制可能异常，导致化疗药物对DNA的损伤无法有效修复，从而增加耐药性。

3. 凋亡机制：肿瘤细胞的凋亡机制异常，可能导致细胞无法通过程序性死亡来消除，从而增加耐药性。

4. 细胞周期：肿瘤细胞的细胞周期异常，可能导致细胞处于化疗药物无法有效作用的阶段，从而增加耐药性。

了解肿瘤细胞内在耐药机制，可以帮助医生和科学家更好地研发治疗方案，以增加肿瘤治疗的成功率。

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2015年第3版NCCN乳腺癌临床诊疗指南一、概述乳腺癌目前仍是美国女性最常见的恶性肿瘤。

2014年全美共有235030名女性被诊断为浸润性乳腺癌，40430名患者死于乳腺癌。

另外2013年有64640名女性被诊断为原位癌（导管原位癌和小叶原位癌）。

过去十年乳腺癌的发病率稳步上升，死亡率却在下降，这得益于早期诊断及更有效的治疗。

二、更新要点本次指南在晚期乳腺癌诊疗上的更新不多，主要包括：1、乳腺癌转移患者，应对转移灶再次活检以确定ER/PR及HER2状态。

如果无法安全取得活检样本，则按照原发肿瘤的ER/PR及HER2检测结果治疗。

2、唑来膦酸的最佳使用方案是1月1次，持续12个月后减为3月1次。

3、有限的研究显示，ER、HER2阳性并且应用芳香化酶抑制剂的绝经后患者中加用曲妥珠单抗或者拉帕替尼，在无进展生存期（PFS）方面有所获益，但无证据显示总生存期（OS）延长。

4、已经接受化疗和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌转移患者，可考虑采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的方案，同时结合或者不结合细胞毒药物（如长春瑞滨、紫杉醇）。

三、病情检查与评估1、怀疑乳腺癌复发或转移患者，建议行胸部CT和腹部±骨盆CT或MRI检查。

2、患者有中枢神经系统症状时，建议行脑部MRI检查。

3、当PET/CT在PET和CT两部分都清楚提示骨转移时，可不必行骨扫描或氟化钠PET/CT检查。

4、专家组不推荐使用氟化钠PET/CT作为乳腺癌复发转移的检查手段，除非其他检查不能明确评估目前病情。

5、初次复发与疑似转移的病灶需再行组织活检。

6、对遗传性乳腺癌高风险患者应进行遗传咨询。

7、由于原发肿瘤ER/PR及HER2检测可能存在假性结果，因此建议再次检测转移灶ER/PR及HER2状态，特别是在初始未知或初始阴性或未过表达的情况下。

四、局部/区域复发治疗1、局部复发的乳腺癌患者如可能则行手术再切除。

如最初未接受放射治疗，于术后行胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结照射。