乳腺癌治疗内分泌耐药机制

抗肿瘤药物的治疗耐药性机制引言肿瘤是世界范围内一大健康问题，对人类的生命造成了巨大威胁。

尽管现代医学取得了重大突破，但肿瘤的治疗仍然面临着困难和挑战。

其中一个主要问题就是抗肿瘤药物的治疗耐药性，即患者在接受抗肿瘤治疗后，药物对肿瘤细胞的有效杀伤作用降低或完全失效。

本文将深入探讨抗肿瘤药物的治疗耐药性机制。

一、遗传性耐药1.1 基因突变基因突变是导致抗肿瘤药物治疗耐药性形成的一个主要机制。

在患者接受化学治疗时，某些癌细胞中会发生基因突变，使得它们对特定抗癌药物失去敏感性。

比如，乳腺癌患者常见的HER2阳性转移癌，在使用赫赛汀进行靶向治疗时，可能会出现激酶结构域的突变，使得药物对HER2蛋白产生失去作用的影响。

1.2 基因放大除了基因突变外，肿瘤细胞中某些重要的抗癌基因也可能发生放大。

这种基因放大能够增加该基因表达，从而提供更多的靶点供抗肿瘤药物作用。

比如，HER2阳性乳腺癌患者往往存在HER2基因的放大现象，这意味着更多的受体可以与抗癌药物结合，从而导致治疗耐药性的发展。

1.3 药物转运通道异常在真核生物细胞中存在许多跨膜转运蛋白质，它们可以通过改变药物在细胞内外间的分布、代谢和泵出来调节抗肿瘤药物的有效浓度。

比如ABCB1 (MDR1/P-gp)是一种常见的跨膜转运蛋白，在肿瘤细胞内过度表达该蛋白后会导致许多结构不同、机制各异的化学类似物降低对该类药物的敏感性，最终导致耐药性的发展。

二、非遗传性耐药2.1 肿瘤微环境的改变除了遗传因素外，肿瘤微环境的改变也对抗肿瘤药物的治疗效果产生重要影响。

肿瘤微环境中存在许多细胞类型，包括肿瘤相关巨噬细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等，在治疗过程中这些细胞可能分泌一系列因子与抗肿瘤药物相互作用并改变其药理学特性，从而减轻抗肿瘤药物对癌细胞的杀伤作用。

2.2 癌基因启动子甲基化癌基因启动子甲基化是一种表观遗传调控机制，它通过永久性关闭基因转录来参与肿瘤发生和进展。

在某些情况下，这种启动子甲基化可以影响到一些依赖于该基因转录产物敏感性而发挥作用的抗癌药物。

Dato-DXd在乳腺癌治疗中的应用效果、安全性及耐药机制研究进展巫高宏，李丽霞广东医科大学附属医院乳腺肿瘤科，广东湛江 524000摘要：乳腺癌（BC）是全球发病率最高的恶性肿瘤，对患者的生活和健康造成了巨大的威胁。

Dato-DXd是新一代的抗体偶联药物药物，在乳腺癌治疗中取得了显著的进展，从最初的单一药物治疗扩展到了联合免疫治疗的多方面研究。

在多项临床试验中，Dato-DXd不仅对局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者（TNBC）有效，还对经过多线治疗后仍然进展的TNBC患者表现出了显著的疗效，此外对那些在接受内分泌治疗后仍然进展或对内分泌治疗产生耐药的激素受体+/人类表皮生长因子受体2－的BC患者也显示出了令人满意的疗效收益。

更为重要的是，Dato-DXd在临床应用中表现出了良好的安全性，这对于长期接受治疗的BC患者来说非常重要，不仅降低了患者的不良反应，而且提高了患者的生活质量。

然而，目前Dato-DXd仍处于临床前实验阶段，关于其耐药机制的研究还相对有限。

尚未有明确的研究证据揭示其潜在的耐药机制，但我们可以推测可能包括靶抗原的下调、抗体的结合、内化、运输或再循环缺陷等，这也是未来研究的一个重要方向。

关键词：Dato-DXd；抗体偶联药物；乳腺癌；DNA拓扑异构酶I抑制剂doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.12.025中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）12-0103-04乳腺癌（BC）严重威胁女性健康，发病率（11.8%）和病死率（15.5%）较高［1-2］。

Dato-DXd是一种新型的抗体偶联药物（ADC），通过多种机制发挥其抗癌作用［3-12］。

多中心、多阶段的临床研究［13-19］证实，Dato-DXd在治疗激素受体（HR）+/人类表皮生长因子受体2（HER2）－亚型乳腺癌、三阴乳腺癌（TNBC）等通信作者：李丽霞（E-mail： lisalady@）［11］马婷婷，曹磊，王建喜，等.冷缺血时间与胆道闭锁肝组织RNA质量的相关性分析［J］.中国医药生物技术，2022，17（3）：220-225.［12］贺莉萍，蒙艳斌，郭毅.标本固定对组织总RNA和病毒RNA的影响［J］.中国组织工程研究与临床康复，2007，11（50）：10038-10043.［13］刘思佳，赵圣国，郑楠，等.瘤胃微生物RNA提取中样品前处理方法的优化［J］.微生物学杂志，2020，40（1）：88-93.［14］何璟荣，李近都，黄浩，等.肝细胞癌组织离体后室温放置时间与RNA稳定性及碱基质量的关系［J］.医药前沿，2020，10（14）：65-67.［15］韩恒鑫，胥义，刘宝林.复杂组织器官低温保存研究进展［J］.真空科学与技术学报，2022，42（1）：1-13.［16］严晓丽，马建军，范彦芳，等.福尔马林固定石蜡包埋组织与新鲜组织RNA保存质量的比较分析［J］.承德医学院学报，2020，37（2）：169-170.［17］张园，侯彦深，宋佳，等.冻融循环对肝癌新鲜冻存组织RNA完整性的影响［J］.东南大学学报（医学版），2017，36（1）：58-61.［18］BARAU C，MAILLÉ P，SIRAB N，et al.Automated DNA，RNA， and protein extraction from urine for biobanking［J］. J Bio⁃mol Tech， 2022，33（1）：3fc1f5fe.9e4e4f65.［19］王洁敏，向芃，顾乐怡.不同预处理方法对提取尿液脱落细胞mRNA质量的影响［J］.现代检验医学杂志，2016，31（4）：125-127，130.［20］于艳，管群，张斌，等.人类精子高质量RNA提取方案的优化［J］.实用医学杂志，2013，29（21）：3589-3593.［21］佘晓东，韩峻松，吕雪莲，等.阴道念珠菌病患者阴道分泌物总RNA提取方法的研究［J］.中华皮肤科杂志，2008，41（8）：531-534.［22］DARA M， HABIBI A， AZARPIRA N， et al， Novel RNA extrac⁃tion method from human tears［J］. Mol Biol Res Commun， 2022，11（4）：167-172.［23］武荣，张俊涛，赵霞，等.Trizol与RNA Fast1000试剂盒提取外周抗凝血总RNA的方法比较［J］.中国医疗前沿，2011，6（5）：60-61.［24］白雪，张丽颖，刘莉娜，等.组织中RNA提取过程中影响因素的研究［J］.黑龙江医药科学，2015，38（4）：12-13.［25］魏伟，欧政林，窦晓淋，等.胰腺癌及癌旁组织中提取RNA样品的方法优化及鉴定［J］.现代生物医学进展，2022，22（20）：3813-3817.［26］吕艳，王志亮，王静静，等.五种核酸提取试剂盒对新城疫病毒RNA提取效率的比较［J］.中国动物检疫，2017，34（6）：98-101.［27］高冬玲，陈东.改良的一步热酚法及TRIZOL试剂盒提取组织中RNA的比较［J］.开封医专学报，2000，1（4）：3-4.［28］赵怡，陈苏红.6种核酸提取试剂盒对甲型H1N1流感病毒核酸提取效果的比较［J］.军事医学科学院院刊，2010，34（2）：111-114.（收稿日期：2023-11-20）开放科学（资源服务）标识码（OSID）103中取得了显著疗效。

CDK46抑制剂耐药机制与治疗策略的
2023年研究综述
本文是对2023年CDK46抑制剂治疗方案中出现的耐药机制的综述。

耐药机制
目前，CDK46抑制剂已经成为治疗乳腺癌的标准疗法，但是患者在治疗过程中会出现耐药现象。

这种耐药性的产生可能是由于CDK4/6的过度表达或活性增强导致的。

此外, FKBP5基因的过度表达也可能参与到CDK46抑制剂的耐药性中。

另外，一些研究表明BRD4的上调和CDK6的突变也会导致CDK46抑制剂的耐药性产生。

治疗策略
针对CDK46抑制剂的耐药性产生，目前的治疗策略主要包括以下几种：
1. 与其他药物联合使用：通过与有效的化疗药物如厄齐胺和顺铂一起使用，可以提高CDK46抑制剂的疗效。

2. 采用两种或更多的CDK抑制剂：采用两种或更多的CDK抑制剂可以增强其疗效，并且减少产生抵抗力的可能性。

3. 个体化治疗：根据患者的基因型和表达情况，制定个体化治疗方案，从而提高治疗效果。

4. 控制种种突变：通过治疗CDK9或CDK2突变，可以控制BRD4和CDK6的过度表达，从而降低CDK46抑制剂的耐药性。

综上所述，CDK46抑制剂的耐药机制非常复杂，治疗策略需要根据不同的患者情况来进行选择和制定。

随着基因测序技术和生物信息学方法的不断发展，我们相信在未来可以找到更好的治疗方案来克服耐药性所带来的挑战。

芳香化酶抑制剂的耐药机制王殊【摘要】内分泌治疗耐药其实是一个很古老的话题,从最经典的EBCTCT试验发现,应用他莫西酚(tamoxifen,TAM)5年,乳腺癌的复发率为15％,随访15年中,有33.2％的患者出现复发[2,3].Meta分析结果显示,芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AI)在疗效上优于TAM,但是仍然有10％的患者在5年内复发,8年的复发率达到15％;一线解救治疗,AI的反应率为21％～33％,临床获益率为49％～59％;二线解救治疗,AI的反应率为10％～24％,临床获益率为24％～37％;而在新辅助治疗中,AI的反应率为34％～55％.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2012(009)006【总页数】4页(P10-12,15)【关键词】内分泌治疗;乳腺癌;芳香化酶抑制剂;耐药机制【作者】王殊【作者单位】北京大学人民医院乳腺中心【正文语种】中文【中图分类】R737.9内分泌治疗耐药其实是一个很古老的话题，从最经典的EBCTCT试验发现，应用他莫西酚(tamoxifen, TAM) 5年，乳腺癌的复发率为15%，随访15年中，有33.2%的患者出现复发[2,3]。

Meta分析结果显示，芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AI)在疗效上优于TAM，但是仍然有10%的患者在5年内复发，8年的复发率达到15%；一线解救治疗，AI的反应率为21%～33%，临床获益率为49%～59%；二线解救治疗，AI的反应率为10%～24%，临床获益率为24%～37%；而在新辅助治疗中，AI的反应率为34%～55%。

从前述的临床试验的结果，以及我们的临床经验中发现并不是每一个激素受体阳性的绝经后女性都能从AI的治疗中受益。

对部分患者一开始就无效，而另一部分刚开始有效，之后又变成无效，也就是所谓的原发性耐药和继发性耐药。

1 原发性耐药的机制1.1 雌激素受体 (estrogen receptor, ER)表达和功能缺失 ER的表达水平与内分泌治疗的反应性早有研究，随着ER表达水平的升高，有效率明显升高。

乳腺癌内分泌治疗研究进展作者：曾春亚来源：《医学与法学·综合版》2013年第01期【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。

在我国乳腺癌的发病率也呈逐年上升的趋势，而死亡率则呈下降的趋势，严重威胁到女性的健康。

本文就关于乳腺癌的内分泌治疗进行综述，探讨了乳腺癌的内分泌治疗策略的进展。

【关键词】乳腺癌；内分泌治疗；乳腺癌（breast cancer）为女性常见恶性肿瘤之一，发病率在世界各地总体上呈上升趋势，严重威胁了女性的健康。

在乳腺癌的综合治疗中，内分泌治疗，即激素受体阳性乳腺癌的重要治疗手段，其疗效已得到广泛的认可。

目前新药芙仕得在我国上市，用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌治疗。

因此，正确把握乳腺癌的治疗策略，掌握最新的内分泌治疗药物，将有助于提高乳腺癌的治疗效果。

1 乳腺癌内分泌治疗历史及特点1.1 乳腺癌内分泌治疗历史1896年Beat son首先报道的3例绝经前晚期乳腺癌，在切除双侧卵巢后，2例肿瘤明显缩小，从此开始了关于乳腺癌的内分泌治疗，成为乳腺癌内分泌治疗的第一个里程碑。

但限于当时的科技水平，效果不那么理想，治疗多是晚期乳腺癌病人的姑息治疗。

直到1971年，第一个抗雌激素药物他莫昔芬研制成功，成为乳腺癌内分泌治疗的第二个里程碑。

随着雌激素、孕激素及其受体与乳腺癌的发生、发展关系的深入研究，乳腺癌内分泌治疗已经从缺乏针对性的治疗发展成为一种独立的、依赖激素受体状况来指导临床各期乳腺癌治疗的主要模式。

直到今天，内分泌药物治疗在乳腺癌综合治疗中占有重要组成部分。

1.2 乳腺癌内分泌治疗特点传统化疗治疗的作用机制是阻断肿瘤复制，杀死肿瘤细胞。

这种做法对正常细胞有杀伤，副作用大，疗效一般是1～2周起效，而缓解期内短常需要升白、止吐等支持治疗，并且治疗费用较高。

但内分泌治疗与化疗的比较，没有明显的血液、肝功等的毒副反应，只是改变了肿瘤内环境，抑制其生长，对正常组织不引起明显损害，患者可以保持较好的生活质量；中位缓解期可达l2-18个月，而化疗为6-8个月，仅少数能超过12个月，并且缓解期内也不需要升白、止吐等支持治疗；口服药可以长期使用，治疗方便，医疗费用更经济；内分泌治疗交叉耐药现象少，复发的病人用第二线内分泌药物治疗仍有效；患者服用内分泌治疗药物后不仅不良反应轻，而且还可以较为可观地延长生存期。

乳腺癌内分泌治疗协和粉红花园（转载）粉红宝典--内分泌治疗篇内分泌治疗指征是否需要做内分泌治疗是根据病理报告决定的：1. 受体理性的患者对内分泌治疗敏感，病理报告中ER、PR 均为阳性或其中一个阳性即为受体阳性。

ER（+），PR（+） ER（+），PR（-） ER（-），PR（+）2. 在受体阳性的前提下，选择何种内分泌治疗药物则与月经状态及病情有关。

绝经前的女性只能选择抗雌激素制剂，如三苯氧胺、枢瑞、法乐通，部分绝经前高危患者可以采用诺雷得联合抗雌激素制剂或诺雷得联合A1类。

绝经后的女性首选A1类药物，即芳香化酶抑制（灭活）剂，如果曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得）、依西美坦（阿诺新），如果因为经济原因或骨质严重疏松也可选用抗雌激素制剂。

围绝经期患者如手术时尚末绝经，可以先选用抗雌激素制剂2-3年，确认绝经后，换用A1类药物。

内分泌治疗常用药物及副作用药物在治疗疾病的同时，都会有一定的副作用，有些患者喜欢仔细研究说明书，看到各种副作用产生恐惧心理，甚至不敢用药，其实，这是一个利弊的问题，药物对患者带来的益处远远大于弊处。

就以内分泌治疗药物来讲，大型国际临床试验表明，内分泌治疗可以降低乳腺癌患者复发风险40%，而副作用的发生率只有1-2%，并且通过严密监测都是可以处理的。

内分泌治疗开药流程1. 首次开药：主刀医生或医生会根据病理报告及患者月经状态决定是否用内分泌治疗及用何种药物。

2. 服药开始时间：不需化疗的患者，术后第一次复查时主刀医生就会开出药物，可以开始服用，化疗的患者，在化疗结束时医生会开出药物，化疗结束后两周即可开始服用，与放疗、靶向治疗可以同时进行。

3. 开药门诊：为方便患者，我科每周五上午9点-11点设开药门诊，当天先到诊室排队领取预约号，到门诊楼挂号后再回来排队开药。

温馨提示：建议当天交费，就诊卡处方自开出时间起保留32小时，错过这个期限可能导致卡内处方消失，以致无法取药，需重新挂号开药。

Dato-DXd在乳腺癌治疗中的应用效果、安全性及耐药机制研究进展巫高宏;李丽霞【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2024(64)12【摘要】乳腺癌(BC)是全球发病率最高的恶性肿瘤,对患者的生活和健康造成了巨大的威胁。

Dato-DXd是新一代的抗体偶联药物药物,在乳腺癌治疗中取得了显著的进展,从最初的单一药物治疗扩展到了联合免疫治疗的多方面研究。

在多项临床试验中,Dato-DXd不仅对局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者(TNBC)有效,还对经过多线治疗后仍然进展的TNBC患者表现出了显著的疗效,此外对那些在接受内分泌治疗后仍然进展或对内分泌治疗产生耐药的激素受体+/人类表皮生长因子受体2-的BC患者也显示出了令人满意的疗效收益。

更为重要的是,Dato-DXd在临床应用中表现出了良好的安全性,这对于长期接受治疗的BC患者来说非常重要,不仅降低了患者的不良反应,而且提高了患者的生活质量。

然而,目前Dato-DXd仍处于临床前实验阶段,关于其耐药机制的研究还相对有限。

尚未有明确的研究证据揭示其潜在的耐药机制,但我们可以推测可能包括靶抗原的下调、抗体的结合、内化、运输或再循环缺陷等,这也是未来研究的一个重要方向。

【总页数】4页(P103-106)【作者】巫高宏;李丽霞【作者单位】广东医科大学附属医院乳腺肿瘤科【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类耐药性晚期乳腺癌的临床效果和安全性分析2.肿瘤干细胞在三阴性乳腺癌治疗耐药中的作用及机制研究进展3.乳腺癌干细胞在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用研究进展4.乳腺癌抗HER2治疗的耐药机制研究进展及对策5.三阴性乳腺癌免疫治疗耐药机制的研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

耐药机制是乳腺癌治疗一个亟待解决的难题我科学家发现导
致乳腺癌耐药的新标志物
佚名
【期刊名称】《科技传播》
【年(卷),期】2011(0)10
【摘要】军事医学科学院蛋白质组学国家重点实验室张学敏课题组与解放军总医院韦立新课题组联合攻关,在乳腺癌内分泌治疗的耐药机制研究中取得重大成果。

【总页数】1页(P19-19)
【关键词】乳腺癌细胞;耐药机制;韦立新;军事医学科学院;过量表达;蛋白质组学;调控分子;他莫西芬;雌激素受体
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
【相关文献】
1.英美科学家称脐血有助于预测过敏/科学家发现导致孕妇疟疾高发的原因/乳腺癌每年递增3%专家称手术不必"一刀切"/股骨头坏死治疗在我国取得重大突破/我国研制的抗艾中药进入Ⅱ期试验/肝细胞移植手术获得成功 [J],
2.RNA干扰乳腺癌耐药蛋白基因表达改变乳腺癌耐药细胞耐药性的研究 [J], 杨永刚;周敏;江学庆
3.CDK4/6抑制剂在HR+/HER-2−乳腺癌中耐药机制及生物标志物研究进展 [J], 袁晓莉;王振波
4.我科学家发现导致乳腺癌耐药的新标志物 [J],
5.我国科学家研究揭示：乳腺癌内分泌治疗耐药机制 [J],
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