下载文档原格式
精心整理*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案审批目录1.介绍……………………………………………………………………………………………............. ..错误!未指定书签。
2.目的……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
3.范围……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
4.职责……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
4.1.生产部职责 ....................................................................................... 错误!未指定书签。
4.2.质量保证部职责 (4)4.3质量控制部职责 (4)4.4.设备部、物资管理部门各职责 ............................................................. 错误!未指定书签。
5. 法规和指南…………………………………………………………………………………… ..错误!未指定书签。
5.1.法规................................................................................................. 错误!未指定书签。
5.2.指南................................................................................................. 错误!未指定书签。
6.参考文件………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
7.生产工艺描述…………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
培养基模拟灌装指导原则
培养基灌装是指在无菌生产工艺验证中，以培养基替代实际生产介质，模拟实际产品灌装过程，以检验无菌生产线能否达到无菌保证水平。
无菌生产工艺是制药领域难度最大的工艺之一。
由于许多药品无法最终灭菌, 它们在进行配制、灌装等暴露作业时就必须尽可能避免被微生物污染。
而影响产品是否无菌的因素相当多, 诸如生产区的设计及其设备布局、生产时的环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等, 每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
对于培养基模拟灌装，各国颁布了各种法规和指南供参考，特别是针对培养基过程模拟过程中的风险评估，干扰操作的设计，缺陷样品处理，培养结果观察人员资质确认，执行后的清洁确认等等监管方比较关注的问题，结合实际遇到的案例进行部分探讨。
培养基模拟灌装试验验证方案培养基模拟灌装试验验证方案(10ml)2011年08月培养基模拟灌装试验验证方案(10ml)验证方案的起草与审批验证小组成员方案起草验证委员会审阅会签方案批准目录1概述 (3)2.验证目的 (4)3风险评估 (4)4验证参考标准 (5)5.验证范围 (5)6.验证职责 (5)7验证前提条件 (6)8 验证批次和时间 (7)9 验证步骤 (8)10培养基的培养和检查 (14)11试验结果评价 (14)12试验结果分析 (15)13风险的评估与接受 (15)14验证结果评审和结论 (15)15方案修改记录 (15)16再验证周期 (15)17附件 (15)1概述本次培养基模拟灌装试验验证是以灭菌的乳糖粉末分装到10ml西林瓶中，整个过程模拟正常的粉针剂品种的分装状态，在盖塞前将胰蛋白胨大豆肉汤培养基灌入瓶内，压塞轧盖后进行培养，确认无菌分装工艺的无菌可靠性。
2.验证目的在各种干扰和最差条件下，评估灭菌工艺、人员更衣、行为习惯、A/B级气流模式、无菌环境的建立、消毒维持方法和物料的传递控制等整个流程的无菌保证水平。
3风险评估经验证小组人员共同对培养基模拟灌装试验验证进行风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表：评估人年月日4.验证参考标准4.1 药品生产质量管理规范（2010年版）4.2 药品生产质量管理规范（2010年版）指南4.3 中国药典2010年版（二部）4.4 药品生产验证指南（2003年版）5.验证范围本方案适用粉针车间生产的全过程。
包括：人员更衣、各房间的清洁消毒、物料传递、容器工具的处理、内包材的处理、中控取样、动态下环境监测、无菌分装、轧盖过程，并在分装过程中模拟正常与非正常干扰活动。
方案中还规定瓶子、胶塞和铝盖灭菌后存放有效期的验证。
6.验证职责6.1验证委员会6.1.1负责验证方案的审批，质量副总进行批准。
6.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案的顺利实施。
培养基模拟灌装方案一、背景简介培养基是微生物学实验中的重要基础，常常需要进行大批量的灌装。
传统的培养基灌装方式费时费力，而且操作不方便，难以达到高效的生产要求。
为了提高灌装效率和质量，需要开发一种模拟灌装方案。
二、目标1.提高培养基灌装效率。
2.提高培养基灌装的一致性。
3.减少人工操作。
4.提高灌装的质量控制能力。
三、实施步骤1.设计灌装装置根据培养基灌装的要求和目标，设计一种自动化的灌装装置。
该装置应能够准确地控制培养基的体积，并能自动进行灌装和封口的操作。
合理的设计可以提高灌装的效率和一致性。
2.开发控制系统开发一套完整的控制系统，能够对灌装装置进行精确的控制。
控制系统应包括灌装装置的控制软件和硬件，能够进行体积控制、灌装速度控制和封口力度控制等操作。
通过控制系统，可以实现灌装的自动化和质量的控制。
3.优化工作流程将培养基灌装的各个步骤进行优化，包括培养基的准备、灌装操作、封口操作等。
通过合理安排工作流程，可以提高灌装的效率和一致性。
可以考虑使用自动化设备对培养基进行混合、过滤、存储等处理，进一步减少人工操作。
4.培训操作人员对操作人员进行培训，使其掌握操作流程和操作技巧。
培训内容包括培养基的准备、灌装装置的操作、控制系统的使用等。
操作人员应严格按照操作规程进行操作，以确保灌装的质量和一致性。
5.质量控制建立一套完整的质量控制机制，包括对培养基的物理性质和化学性质进行检测和监控。
可以使用专业的仪器对培养基进行pH值、溶解度、浓度等参数的检测，以确保灌装的质量和一致性。
6.不断改进根据实际操作中的问题和需求，及时对模拟灌装方案进行改进。
可以通过收集用户反馈、开展技术研究等方式，不断改进模拟灌装方案，提高其效率和质量控制能力。
四、预期效果通过上述方案的实施，预期能够实现以下效果：1.提高培养基灌装效率，节省人力和时间成本。
2.提高培养基灌装的一致性，减少灌装误差。
3.减少人工操作，提高工作效率和质量控制能力。
分发部门：培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。
某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。
无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训 ②无菌工艺验证。
按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。
1 本次验证关键生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。
对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。
3验证次数按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。
二、验证目的1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP 法规要求。
三、验证范围和实施时间1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。
四、验证小组和职责1 验证小组根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。
无菌工艺验证-培养基模拟灌装试验培养基灌装试验方案LuiaStoppa无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会Nanjing,thePeople’RepublicofChina–16-20November2022培训目的评估无菌生产模拟试验(培养基灌装或肉汤灌装)了解在培养基灌装试验方案设计过程中的关键点，以符合法规要求学会如何对失败进行评估，以及可能带来的后果在团队中进行讨论无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会2|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培训目的无菌生产工艺:无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会3|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装的原则为什么无菌工艺的验证必须符合制药行业的规范？“无菌药品”的含义是“没有活体微生物”在无菌检测过程中，实际上并没有对每个产品进行检测，所以应采取所有努力减少污染的风险(洁净厂房、HVAC、压差、清洗程序、监测计划)尽管采取这些措施，但污染永远是一个潜在的风险，因为无菌工艺操作是在一个受控但是非灭菌的环境中进行的，并且样品取样数量太小，所以只有严重污染才可能被发现。
无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会4|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装的原则制药相关法规:-法规：FDA“,无菌生产工艺生产无菌药品的行业指南–cGMP”-EUGMPPartI附录1–-PIC/SPI007-2“无菌生产工艺验证指南”虽然培养基灌装试验必须复制无菌生产条件，但是模拟试验与药品实际生产过程采取完全相同的方式是不可能的。
什么培养基？灌装多少数量？多长时间？无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会5|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会6|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装的原则通常情况下，应该包括产品实际操作过程中可能发生的“最差条件”必须考虑可能采取那些干预措施无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会7|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022模拟试验:液体无菌灌装生产线压盖机压塞机清洗设备隧道烘箱无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会8|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022灌装设备模拟试验:培养基灌装方案需要考虑的关键因素:试验的数量和频率培养基(产品的替代品)灌装的数量容器(玻璃瓶)体积灌装体积生产速度(或灌装速度)灌装过程的持续时间工作班次监测措施干预措施–常规的和非常规的培养方法可接受标准无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会9|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022模拟试验:培养基灌装方案无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会10|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装方案关键因素:试验的次数和频率培养基模拟试验的初始验证，至少需要成功的连续进行3次独立的模拟试验(建议在不同的工作日进行试验)。
引言培养基的灌装是实验室中非常常见且重要的工作环节，对于细胞培养、微生物培养及其他生物实验具有关键性影响。
良好的培养基灌装方案能够确保培养基的质量和稳定性，并确保实验的可重复性。
本文将介绍一种基于模拟灌装的培养基灌装方案，以提高灌装的准确性和效率。
背景培养基的灌装是将固体培养基或培养基粉末与适量的水混合并灌装到容器中的过程。
传统的灌装方法常常依赖于人工操作，存在操作误差和时间消耗较大的问题。
为了解决这些问题，模拟灌装方案应运而生。
模拟灌装方案的优势模拟灌装方案采用自动化设备来控制培养基的灌装过程，相较于传统的手动灌装方式，具有以下优势：1.准确性：模拟灌装方案可以通过自动称量和控制流速等功能，确保每个容器中的培养基量一致，避免了人为操作误差的影响。
2.效率：模拟灌装方案可以实现批量生产，大大提高了灌装的效率。
操作员只需设置好参数，然后等待自动完成，节省了大量的人力和时间成本。
3.重复性：模拟灌装方案中的设备可以精确记录每次灌装的参数，如时间、容器编号等，确保实验的可重复性和数据的准确性。
模拟灌装设备的选择选择适合的模拟灌装设备对于实现高质量的培养基灌装至关重要。
以下是一些选择设备的要点：•设备品牌和质量：选择可靠品牌的设备，确保设备的质量和性能稳定。
•精度和准确性：设备应具备高精度的称量功能和流速控制功能，以确保培养基量的准确性。
•操作简便性：设备的操作界面应简单明了，方便操作员进行设置和监控。
•安全性：设备应具备安全保护措施，如气压过载保护、漏液报警等，以确保操作人员和实验室的安全。
模拟灌装方案的具体步骤下面将介绍基于模拟灌装的培养基灌装方案的具体步骤：1.准备工作–清洁：确保工作区域和设备的清洁。
–检查：检查设备是否正常运行，如有故障应及时修复。
–验证：检测设备的准确性和精确度。
2.样品准备–固体培养基：根据实验需求，称取适量的固体培养基到容器中。
–培养基粉末：按照比例配备所需的培养基粉末。
无菌制剂车间A模块2013年第一次 培养基模拟灌装再验证 Protocol App roval 方案批准
Company /Title 公司/职务 Name 姓名 Sig nature 签名 Date
日期
Writte n by 编写 NCPC/SP P rocess Engineer
华药/无菌制剂车间工艺员 赵倩
Reviewed by 审
核
NCP C/Validation Ma nager 华药/验证主管 林建立
NCP C/S P Equi pment Man ager 华药/无菌制剂车间设备负责人 刘超
NCP C/S P Man ager 华药/无菌制剂车间负责人 张辛庭
NCP C/MD Man ager 华药/生产运营部负责人 李晓斌
NCP C/UD Man ager 华药/公共支持部负责人 耿彦欣
NCP C/QC Man ager 华药/QC负责人 陈剑琴
NCP C/QA Man ager 华药/QA负责人 王华金
Approved by 批
准
NCPC/ Quality Man ager
华药/质量管理部负责人 赵俭 Revisi on History 版本修订索引
Rev.版本 Date日期 Revision Reaso ns 修订原因
00 Initial Issue首次颁布 5
5
6 3.1 系统描述
3.2 风险分析
REGULATORY REFERENCES 参考法规 7.1 Personnel Identification 人员确认 ...................................................... .......... 9 7.2 Calibration of Instruments 仪器仪表校验 .......... 13 7.3 SOP Verification 标准操作流程（ SOP ）确认 .......... 16 7.4 公用设施确认状态确认 ............................... ........ 20 7.5 工艺设备确认状态的确认 ...................................................... ........ 21 7.6 物料状态的确认 ..................................... ....... 24 MEDIUM FILLING SIMULATION VALIDATION VERIFICATON 培养基模拟灌装验证过程确认 ..... 26 8.1 培养基配制、除菌过滤 ............................... ........ 26 8.2 Vial Washing and Drying, Stopper Washing 洗烘瓶、胶塞清洗 ......... ............ 27 8.3 Rubber Stopper Adding 灌装加塞 .............. ......... 28 8.4 模拟冻干 ........................................... ....... 32 培养基模拟灌装验证前确认 VERFICATION BEFORE MEDIUM FILLING 9 8. Capping 压盖 8.5 32 9. 8.6 8.7 8.8 8.9 8.10 Manual inspection 人工检查 Packing Integrity Check 包装完整性检查 Sample Culturing 样品培养 Medium promption test 促生长试验 Potential Deviations or Leakage Treatment 可能的偏差或漏项的处理 32 32 33 33 33 EXECUTION METHODS 执行方法 34 9.1 Document Management Practices 执行记录规范 34 9.2 Pass/Fail Criteria 合格 /不合格标注 9.3 Handling of Deviations 偏差处理 35 1. PURPOSE 目的 2. SCOPE 范围 3. SYSTEM DESCRIPTION 系统说明 Index 目录 4. 5. ABBREVIATIONS 缩略语
6. RESPONSIBILITIES 职责
6.1 华药新制剂无菌制剂车间
6.2 华药新制剂质量部职责
6.3 公共支持部、动力车间、生产运营部
7. 5 5
6 9.4 Test Acceptance 测试的验收 36 9.5 Handling of Changes 变更处理 36 9.6 Execution Methods 执行方法 36 9.7 Validation Report 验证报告 36 10. APPENDICES 附录 37 验证的目的是对无菌制剂车间冻干制剂在现有生产环境、 防止微生物污染，保证产品的无菌要求。根据 GMP和厂级《验证总则》要求，确认和验证不是 次性的行为。空气净化系统、设备、生产工艺及人员发生重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌 装试验，培养基模拟灌装试验应当按照生产工艺每班次每半年进行一次，每次至少一批。本次培养
3.1系统描述
无菌制剂车间无菌冻干生产线产品采用无菌灌装工艺生产，属非最终灭菌制剂。 本次培养基模拟灌装验证属于再验证。 上次验证报告完成时间：2012.12.26，由于B级区域操作人 员分为：2个班次，其中1个班次是新增人员，按新增人员每班次连续进行 3次试验，成功进行过 模拟灌装验证人员进行一次试验，用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境） 10ml西林瓶内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程
的可靠性。证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程具有达到微生物污染的水平 可接受的合格标准的能力。
3.2风险分析
无菌制剂车间涉及的冻干模块主要的时限、物料的选择情况及分析 主要分析项目 GMP要求内 容 工艺时限控制 验证参数规定 验证项目风险 分析 SOP文件规 定
第一级0.22卩 m过滤器
过滤除菌工 艺应当经过 验证，验证中 应当确定过 滤一定量料 液所需的时 间及过滤器 两侧的压力
过滤器灭菌后 到使用前时限 < 24h
验证规定过滤 器提前24h灭 菌 一般按照生产 安排对过滤器 进行灭菌，灭 菌后到使用前 不超过24h , 在单独的滤芯 验证中对滤芯 的截留、压力 过滤时间做了 验证 火菌后到使用 前有效期24h
储液罐 储罐灭菌后到 使用前效期36h 生产前提前 36h火菌
储液罐灭菌后 可能
由于故障 等原因需要放 置的时间作规
火菌后到使用 前有效期30h
1. Purpose
目的
工艺控制及生产操作条件下是否能有效地
2. 基模拟灌装再验证增加新的人员，验证共进行 3批。
Scope范围 本验证方案适用于位于华北制药股份有限公司新制剂分厂无菌制剂车间 A模块的无菌培养基模拟
灌装再验证。
3. System Descri ption 系统说明
，向 定 第二级0.22卩 m过滤器 灭菌后到使用 前效期36h 使用前提前
36h火菌
过滤器火菌后 由于
储液系统 或灌装机故障 未能及时使用
火菌后到使用 前有效期30h
灌装 同一规格和 型号的除菌 过滤器使用 时限应该经 过验证，一般 不得超过一 个工作日 使用时限不超 过24h 模拟灌装验证 时间为24h 针对以后冻干 生产的产品， 需要的灌装最 长的时间按照 32万支的最 大产量计算计 算可知约22h 灌装过程小于 等于24h
冻干机的贮存 时限 生产前提前灭 菌，火菌后到使 用前不超过48h 提前48h进行 火菌 灌装产品在冻 干机内为半压 塞状态，对冻 干机的无菌环 境要求较咼 火菌后到使用 前有效期为 48h
冻干 每个品种冻干 时间不一样，一 般在22h〜64h
模拟常温存放 24h 冻干过程是在 一个
低温冷冻 的抑菌过程， 在密闭环境中 进行，每个品 种在常温的时 间均不超过 24h，详见附表
按各产品的工 艺规程进行
出箱 出箱时间V 24h 验证压塞出箱 后未压盖在 B+A环境下存
放24h
对于未压盖的 产品存在产品 污染的风险， 按照最大量的 产品正常压盖 计算压盖时间 约9h ,压盖机 故障维修的话 时间延长
出箱时间不超 过24h
3.2.1 灌装西林瓶规格的选择：根据车间冻干产品所用西林瓶的规格要求需要用到的西林瓶有
7ml、10ml，灌装工艺基本相同。按照无菌指南的要求：有些情况下同一生产线可能用于不同容
器的灌装。在初始验证中 7ml西林瓶已经做过灌装挑战验证 ,本次采用10ml西林瓶灌装挑战再验 证。在以后的周期性半年度灌装可以轮换，每次挑战一种规格。对于生产线切换不同规格产品的 操作会增加污染的风险，因此在验证时也需要挑战切换操作。基于指南的要求的我们此次培养基 灌装用10ml的容器灌装3批。
322 灌装机车速的选择：本次培养基模拟灌装过程选择的车速W 般选择正常车速
（400瓶/min ）的80%，保证产品暴露最长时间。无菌验证指南中指出：培养基 320瓶/min
。模拟灌装验证一
