选择性环氧化酶

调 Ｋ ０和 Ｋ ０ 两种 Ｄ ７ ８这 ＮＡ修 复相关 基 因的表 达 ，抑制 细 胞 Ｄ Ａ的损伤修复 。Ｒ ｊ Ｎ ａ ｕ等 研究也发现塞来西 布能下调 Ｋ Ｔ 白及抑制 ＤＮ ．Ｋ ｓ 酶的活性 ，影 响肿瘤 细胞 对 ｕ０蛋 ＡＰ ｃ激 放射性 Ｄ Ａ损 伤的修复 。（ ）处于细胞增殖周期 中的细胞 Ｎ ２ 对放射最敏感 ，选择性 Ｃ Ｘ ２抑制 剂能够 增加 Ｇ ． 期的 Ｏ． ２Ｍ 细胞 数 量 ，从 而 增 强其 放 射 敏 感性 。Ｒ ｊ ａ ｕ等＂ 用 选 择 性
维普资讯
武警 医学 院学报
・
第 １ ７卷第 １ ０期
Ｖｏ ． ７ Ｎｏ． ０ １ １ １
２０ ０ ８年 １ ０月
Ｏ ｔ ２ ｏ ｃ． ０ ８
９１ ・ ８
Ａห้องสมุดไป่ตู้ ａ Ａ ａ ｅ ａ ｄｃ ｎ ｅ Ｃ ＡＦ ｔ ｃ ｄ ｍｉｅ Ｍｅ ｉｉ ａ Ｐ
李
芬 综述 ，吴维光 审校
（ 武警 医学院附属 医院妇产 科，天津 ３ ０ ６ ） ０ １２
关键词 ：选择性环氧合酶． 抑制剂 ；宫颈癌治疗 ；增敏 ２
【 文章编号】 １０．０１２０ ）０ ９８ ３ 【 ０８ ４ （０８１． １． 中图分类号 】 Ｒ １ ． 【 ５ ０ ０ ７１７ ４ 文献标识码 】 Ｂ
而 Ｂ组癌组织 基本检测 不到口 。Ｋ ｍ等＿ 也 应用免疫组 织 ］ ｉ ４
化 学 法 检 测 １５例 Ⅱｂ的宫 颈 癌 组 织 中血 管 内皮 生 长 因 子 ０
胞 比例 增 加 ，从 而 使 肿 瘤 细 胞放 射敏 感 性 增 加。 Ｎ ｋ ｔ ａａａ 等＿研 究也证 实了这个 观点 。 （ ）选择 性 Ｃ Ｘ ２抑制剂通 ８ ３ Ｏ．

究资料发表在ＪＡＭＡ上，其结论是“塞来昔布伴发的并
发症低于ｔＮＳＡＩＤｓ”。自此，该验证广被传播。ＣＬＡＳＳ 研究是以塞来昔布４００ ｍｇ，每目２次，与布洛芬
２４００
个月时，与安慰剂对比，塞来昔布引起的致死性或非
致死性心血管事件的危险性在４００
ｍ鲋组增加了
２．５倍，在８００ ｍ蜀／ｄ组增加了３．４倍Ｉｍ。为此，ＦＤＡ于
件。
在急性疼痛的研究中，２４～３６ ｈ观察到的恶心、 呕吐、头晕似与Ｄａｒｅｃｏｘｉｂ无关；但在髋关节置换术
后，以该品４０ ｍｇ出现的发热和呕吐尽管低于安慰 剂，仍是值得关注的园。
Ｏｔｔ等㈣对４６２例心脏搭桥手术患者，术后以
ｐａｒｅｃｏｘｉｂ ４０ ｍｇ，静脉滴注，１次／１２
终结时，塞来昔布对布洛芬组和塞来昔布对双氯芬 酸组差异均无统计学意义；而溃疡并发症和症状性 溃疡的发生率在验证结束时，塞来昔布只低于布洛 芬，而与双氯芬酸差异无统计学意义。从ＣＬＡＳＳ报 道可见，该资料与原方案的设计、终点、疗程及分析 均不符，但该结论广为传播。据称，塞来昔布的销售
而且，肾毒性在健康者不常见，但在高危患者其发生
１９９９年在美国和加拿大问世了。我国也很快将２种
药品于２００１年初推向市场。
疗痛风性关节炎，其疗效可与吲哚美辛５０ ｍｇ，每日
３次相比ｆ５【。
以ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ ４００ ｍｇ，每日１次，对５８３例ＯＡ
正当塞来昔布和罗非昔布用有限的资料，以各
种方式大规模地向人们宣扬ＳＣＯＸ一２１的胃肠安全 性优于ｔＮＳＡＩＤｓ，并扬言要将其取而代之时，已有大 量实验资料证实，ＣＯＸ一２除病理性致炎作用，还有
括．已有肾病变、心力衰竭、肝功能不全、正在服利尿
和１７例分别来自塞来昔布和罗非昔布。在上述３种 药物上市头２年引起的Ｓ—ＪＳ和ＴＥＮ的每年发生率 （例／百万人）在ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ为４９例、在塞来昔布和罗

Ｎ Ａ Ｄ 已在 全髋置换 术后或创 伤后被 临床 用于抑制 异位 Ｓ Ｉｓ 骨化， 但它同样会抑制骨折的愈合以及增加人工关节置换术
行试验。８ 周后， 塞来昔布组和罗非昔布组仍能发现骨折线
存在。 其中， 罗非昔布组尤为明显， 在Ｘ线下没有一份样本出 现正常骨痂的桥接。说明选择性 Ｃ Ｘ ２ Ｏ 一 抑制剂延迟了大鼠 骨折的愈合。 ｉ等 认为选择性Ｃ Ｘ ２ Ｘｅ 地 Ｏ 一 抑制剂严重影响 了骨折局部骨膜前体细胞的活化、 增殖、 分化， 从而影响到骨 折愈合早期的骨纤维愈合， 虽然提示选择性 Ｃ Ｘ ２ Ｏ 一 抑制剂
Ｊｕｎ ｌ ｆ ｒｃｉ ｌ ｔｏ ａｄｃ Ｖ １１ ： 璺 ｏ ｒａ ｏ ａｔ ａ Ｏｒ ｐ ｅｉ ｏ． ！ ！望： Ｐ ｃ ｈ ｓ
文 章 编 号 ： Ｏ ８— ５ ７ （ ０ ０ ０ 一 Ｏ ６ 一 Ｏ １Ｏ ５ ２ ２ １ ）９ ６４ ３
选择性环氧化酶一 抑制剂对骨折愈合过程 的影响 ２
迟的。 ｕ ｄ 等 研究表明， Ｏ 一 进行基因治疗促进了 Ｒ ｎｌ ｅ 用Ｃ Ｘ２
不像以前认为的那么安全。这也更加引起了人们对选择性 Ｃ Ｘ２ Ｏ 一 抑制剂这类非甾体类抗炎药在骨折愈合过程及骨整
合过程中所起作用的特别关注。
１ 环氧化酶 （ｙｌｏ ｙ ｅａｅＣ ｃｃｏｘ ｇ ｎｓ ， ＯＸ）
联受体结合， 该受体被激活后， 能增加细胞间第二信使（ 环磷
酸腺苷和钙） 的浓度， 进而激发 Ｐ ｓ Ｇ 的临床效应。
１ ９ 年 Ｎｉ ｉａ ａ等 ］ ９１ ｓ ｋｗ ｈ 发现 Ｃ ＯＸ有两种 同工酶 ：ＯＸ Ｃ 一
步凋亡 ， 导致骨基质 的钙化 。钙化 的基质即可以作为骨形
成 的模ห้องสมุดไป่ตู้ ， 成骨细胞在此模板上沉积 ， 完成软骨内化骨 。 而在

选择性环氧化酶-2抑制剂对心血管影响的研究进展杨鹰;孙茹;曹艳花【摘要】目的综述选择性环氧化酶-2抑制剂在心血管方面的安全性及其作用机制.方法通过查阅国内外相关文献,分别比较归纳了不同选择性环氧化酶-2抑制剂引发心血管事件的风险性,并总结了罗非昔布、塞来昔布等对心血管的作用机制.结果对选择性环氧化酶-2抑制剂引发心血管不良反应的研究进展进行了比较全面的总结.结论不同选择性环氧化酶-2抑制剂在心血管安全性方面有明显差别,比较几种昔布类药物,塞来昔布相对安全,与小剂量阿司匹林联合服用可降低心血管风险性.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(000)001【总页数】5页(P41-45)【关键词】环氧化酶-2;心血管;塞来昔布;罗非昔布【作者】杨鹰;孙茹;曹艳花【作者单位】[1]中国人民解放军第四○一医院高压氧科,山东青岛266071;[2]山东大学附属省立医院药剂科,山东济南250021【正文语种】中文【中图分类】R541.4非甾体抗炎药(NSAIDs)具有抗炎、镇痛、解热的作用，被广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎的炎症和疼痛症状的缓解，但本类药物对胃肠道的不良反应限制了其应用。

选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂是一类新型NSAIDs，既可以选择性抑制引起疼痛和炎症的细胞COX-2，又不干扰环氧化酶-1(COX-1)保护胃和肠道内膜，可减少NSAIDs类药物引发的胃肠道并发症不良事件。

然而，被广泛使用的一种COX-2抑制剂罗非昔布(rofecoxib)引起心血管不良事件风险性增加，导致默克制药公司宣布从全球范围内主动撤回药物罗非昔布(万络)。

罗非昔布的退出引起轩然大波，关于其他COX-2抑制剂提高胃肠道安全性的同时是否也会诱发心血管不良事件存在争议，引发人们对NSAIDs，特别是对选择性COX-2抑制剂心血管安全性的质疑与关注。

本文旨在对该类药物对心血管的影响及其作用机制的研究进展作一综述。

4
帕瑞昔布钠（科瑞舒）
帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是
选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，环氧化酶参与前列腺素
合成过程。现已存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示
COX-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推
测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成
3
盐酸丙帕他莫（帕息通）
本品是对乙酰氨基酚的前体药物.静注或肌注后.可迅速被血浆 酯酶水解.释出对乙酰氨基酚起作用.作用机制类同于后者.主要 在肝脏代谢.约60%～80%与葡萄糖醛酸结合后随尿排泄.约 20%～30%与硫酸结合后排泄.有5%以上以原形排出.还有4% 被细胞色素p450转化为一种与谷胱甘肽结合的代谢物.本品镇 痛机理主要系抑制花生四烯酸代谢.从而抑制内源性致痛物质 的生成和释放而产生镇痛作用.通过使用非甾体类镇痛药的前 体药物.选择性的抑制中枢内前列腺素的生成.可产生与吗啡类 相近似的镇痛效果.从而可用于术后镇痛.研究表明.盐酸丙帕他 莫2g注射剂用于术后镇痛.与杜冷丁50mg肌注疗效相近.并且 起效更快.患者主观评价也优杜冷丁.无耐受性和依赖性.此外. 本品注射给药还有镇静和解热作用.这对于临床高热病例及防 止惊厥有良好疗效.特别适用于高热.疼痛等急性病例或不宜口 服给药的患者.
述观察结果的临床相关性。
6
过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、
动脉导管闭合，肾功能调节以及中枢神经系统的功能（诱导发
热，痛觉及认知功能）有关。此外COX-2还有助于溃疡愈合。
已发现COX-2存在于人体胃部溃疡组织的周边，但未确定
COX-2与溃疡愈合之间的相关性。
对血管栓塞的高危患者而言，一些有COX-1抑制作用的非

重庆医科大学学报 ２ １ 第 ３ ０ ０年 ５卷第 １ ２期 （ｏ ｒａ ｏ ｈ ｎ ｑｎ ｄｃ ｌ ｎｖ ｒｉ ０ ０ Ｖｏ．５Ｎ ．２ Ｊ ｕｎ ｌ ｆ ｏ ｇ ｉ Ｍｅ ｉ ｉ ｓｔ ２ １ ． １ Ｏ１ ） Ｃ ｇ ａＵ ｅ ｙ ３
一
１８ 一 ７７
基础研究 文章编号： ５—６６２１） —７７０ ０ ３３２（ ０１ １ —４ ２ ０ ２ ８
【 ｂｔｃ］ ｂ ｃ ｖ ： ｏｔ ｙｈ ｆ ｔｏｓ ｃｉｉ ｉｔ Ｘ ２ ｅ ｃｘ ｉ ｒ ｔｏｃｎ ａｏ ｌ ｐｐ ｓ ，ｅ ｃ Ａ ｓａｔ ｊ ｔ ｅ Ｔ ｕ ｅ ｆｃ ｅｉ ｈ ｉｒ ｆ Ｏ 一 ｌ ｏｉｉｄｆ ｅ ｎｅｔ ｔｎ ｎ ｅ ｏｔｉ ｃｌ ｙｌ ｒ Ｏ ｅｉ ｓ ｄ ｔ ｅｅ ｓ ｆｐ ｆ ｎ ｂ ｏｏＣ ｃ ｃ ｅ ｂｎ ｆ ｎｃ ｅ ｒｉ ｏ ｃ ｌ ａ ｏｓ ｌ ｅ ｃ
Ｓｔ ｄ ｆ ｕ ｙｏ ｃ ａ ｉｍ ｆ ｃ ｉｎ ｏ ｐ ｃｆ ｈｂｔ ｒ ｆ ｍｅ ｈ ｎｓ ｏ ｔ ｆ ｅ ｉｃ ｉ ｉ ｉ ａ ｏ ｓ ｉ ｎ ｏ ｏ ＣＯＸ－ ｎ Ｅ ｒ ２ ｏ ｅ ｔｆＲ ｓ ｉ ｔｒ Ｍｅ ｉ ｎ ， ｏｇ ｈ ａ ｓ ｉ ｌ Ｃ ｏｇ ｉ Ｄ ｐ ｒ ｎ ｅ ｒ ｏ ｄｃ ｅ Ｙ ｎ ｃ ｕｎＨｏ ｔ ， ｈ ｎ ｑｎ ｍ ｏ ｐａ ｙ ｉ ｐａ ｇＭｅ ｉａ Ｕ ｉｅ ｉ ） ｄｃ ｎｖｒ ｔ ｌ ｓｙ
选择性环氧化酶 一 抑 制剂调节 Ｅ ｒ １ ２ ｇ － 作用机制 的研 究
江 兵 蒋幼凡 ： ， ， 秦光梅 李良兰 ，
（． １重庆医科 大学 附属永川 医院呼吸 内科 ， 重庆 ４ ２ ６ ；． ０ ３ ０２ 重庆 医科 大学 附属第二 医院呼吸 内科 ， 重庆 ４０ １） ０ ００
【 摘

常用镇痛药物介绍
疼痛常用三种药物疗法
1
阿片类镇痛药
• 按镇痛强度分类 • 按药理作用分类
2
非阿片类药物
• 对乙酰氨基酚 • 非甾体类抗炎药
(NSAIDs)
3
镇痛辅助用药
• 抗抑郁药 • 抗惊厥药 • 激素类药物 • 局部麻醉剂/抗心律失常药 • 其他药物
1. 中华人民共和国卫生部. 麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材. 2004 2. 宋文阁主译. 临床疼痛学. 第3版. 山东: 山东科学技术出版社,2004:232
的阿片节俭作用 • 大手术后PCA停用后，残留痛的镇痛 • 术前给药，发挥术前抗炎和抑制超敏作用
• NSAIDs药物均有“封顶”效应，故不应超量给药 • 缓慢静脉滴注不易达到有效血药浓度，应给予负荷量 • 此类药物的血浆蛋白结合率高，故不同时使用两种药物，
但同类药物中，一种药物效果不佳，可能另外一种药物仍 有较好作用
NSADIs作用机制及其代表药物
药物类别
作用机制
适用范围
代表药物
非甾体类抗 炎药 (NSAIDs)
通过抑制炎症介质前列 腺生物合成中的环氧化 酶(COX)，从而阻断前 列腺素的合成，实现抗 炎、止痛、解热作用
用于轻、中度疼 痛或重度疼痛的 协同治疗
选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂： 塞来昔布、帕瑞昔布等 特点：镇痛强效，起效迅速，显著降低胃肠道 副作用(如恶心、消化不良、溃疡等)，且不影响 血小板功能，不影响出血
前列腺素正常分泌
前列腺素
消化道、血小板 功能正常
选择性
抗炎镇痛
COX-2抑制
剂
选择性COX-2抑制剂与传统NSAIDs相比 显著降低胃肠道损伤和血小板 功能抑制

环氧化酶的作用环氧化酶是一类重要的酶，在生物体内扮演着重要的角色。

它们能够催化环氧化反应，将某些化合物的双键转化为环氧化物。

环氧化反应是一种重要的有机化学反应，对于合成和代谢许多生物活性物质具有重要意义。

环氧化酶的催化机制是通过活性位点上的氧原子进行催化。

环氧化酶的活性位点通常由赖氨酸、组氨酸等氨基酸残基组成，它们能够与底物中的双键形成氢键和离子键，从而使底物的双键与氧原子接近，进而发生环氧化反应。

环氧化酶的活性位点还能够调节底物的立体化学特性，使得环氧化反应具有高度的立体选择性。

这种立体选择性使得环氧化酶在生物体内能够高效地催化合成特定立体异构体的环氧化物。

环氧化酶广泛存在于生物体内，包括动物、植物和微生物等。

它们在许多生物过程中发挥着重要的作用。

例如，环氧化酶在动物体内参与荷尔蒙的合成和代谢过程，调节生理功能的平衡。

同时，环氧化酶也参与了许多药物的代谢和解毒过程，对药物的效应和副作用具有重要影响。

在植物体内，环氧化酶参与了次生代谢物的合成，包括花色素、香气物质等。

此外，环氧化酶还在微生物的代谢途径中发挥着重要的作用，参与了许多生物催化反应。

环氧化酶的活性和稳定性受到多种因素的影响。

环境条件如温度、pH值等对其活性具有重要影响。

此外，环氧化酶的催化活性还受到底物的性质和结构的影响。

不同的环氧化酶对于不同结构的底物具有不同的催化效率和立体选择性。

因此，研究环氧化酶的催化机制和结构特征对于了解其功能和应用具有重要意义。

近年来，随着生物技术的发展，研究人员通过对环氧化酶的工程改造和基因重组等方法，成功地构建了多种具有特定催化性能的环氧化酶。

这些改造的环氧化酶在有机合成、废水处理、环境保护等方面具有重要应用价值。

例如，改造的环氧化酶可以高效催化有机合成反应，用于合成药物、农药和化学品等。

此外，环氧化酶还可以应用于废水处理，将废水中的有机物转化为无害物质，以减少对环境的污染。

环氧化酶作为一类重要的酶，在生物体内具有广泛的分布和重要的功能。

环氧化酶的作用环氧化酶是一类在生物体内广泛存在的酶，它在许多生物化学反应中起着重要的调节作用。

环氧化酶能够催化环氧化反应，将某些化合物中的不饱和双键氧化成环氧化合物。

这种反应在许多生物体内都是必需的，因为环氧化酶催化的环氧化反应能够产生一些重要的生理活性物质。

环氧化酶是一类金属酶，其催化活性依赖于其活性位点上的金属离子。

常见的环氧化酶活性位点上的金属离子包括铁离子、钴离子和锰离子等。

这些金属离子能够与底物分子中的不饱和双键形成配位键，使底物分子发生环氧化反应。

环氧化酶催化的环氧化反应具有高度的立体选择性，它能够选择性地将双键氧化成环氧化合物。

这种立体选择性是由环氧化酶的活性位点和底物分子的结构决定的。

环氧化酶的活性位点上存在着一些特定的氨基酸残基，它们能够与底物分子的特定部位发生氢键或范德华力作用，从而使底物分子以特定的立体构型进入活性位点，并与金属离子发生配位键，从而实现立体选择性催化。

环氧化酶催化的环氧化反应在生物体内起着重要的生理调节作用。

例如，环氧化酶能够催化一些内源性化合物的环氧化反应，从而产生一些具有生理活性的代谢产物。

这些代谢产物可以参与许多生理过程，如炎症反应、血管舒缩调节等。

另外，环氧化酶还能够催化一些外源性化合物的环氧化反应，从而使其具有更好的溶解性和生物活性。

这些外源性化合物包括一些药物和毒物，环氧化酶的催化作用能够影响它们的药效和毒性。

除了参与生理调节，环氧化酶还具有一定的应用价值。

由于环氧化酶具有高度的立体选择性和底物特异性，它可以用于合成一些具有特定立体构型和生物活性的化合物。

例如，环氧化酶可以催化一些合成药物的中间体的环氧化反应，从而提高合成药物的产率和选择性。

另外，环氧化酶还可以用于环境保护领域。

由于环氧化酶能够催化一些有机污染物的环氧化反应，将其转化为无毒或低毒的物质，因此可以用于处理工业废水和废气中的有机污染物。

环氧化酶是一类在生物体内广泛存在的酶，它能够催化环氧化反应，将某些化合物中的不饱和双键氧化成环氧化合物。

环氧化酶抑制剂抗肿瘤作用的研究进展【关键词】环氧化酶环氧化酶2抑制剂是非甾体类抗炎药的一种，除了具有抗炎镇痛的作用之外，最近的研究发现它们还具有抗肿瘤的作用，流行病学及动物实验研究证明，环氧化酶2抑制剂可降低肿瘤的发生率并预防肿瘤的形成〔1〕，而且研究发现，在手术切除后使用环氧化酶2抑制剂可以明显抑制肺癌的复发和全身的转移〔2〕。

Tanaka T〔3〕研究发现，非小细胞肺癌鼠模型中给予临床适当剂量的环氧化酶2抑制剂将会有效的抑制小肿瘤的生长，而且在切除后的模型中使用罗非昔布会显着抑制肿瘤的复发。

本文重点对环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤侵袭，转移及其相关机制进行综述。

环氧化酶2抑制剂属于非甾体类抗炎药，在许多正常组织如胃、肠、肾和血小板等中存在COX1的表达。

在大多数组织中COX2几乎无表达或表达极少；但是在炎症部位和肿瘤组织中COX2表达显着增加。

已经证实，在许多种属的胃肠道组织中有COX异构体表达，COX1可维持正常胃肠道粘膜的完整性。

COX2参与炎症机理均通过花生四烯酸转化为前列腺素所介导。

肿瘤生长也需要前列腺素介导。

1 环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡及相关机理11 环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡肿瘤的生长与肿瘤细胞的凋亡关系密切，大量研究表明环氧化酶2抑制剂能够诱导多种肿瘤细胞凋亡。

Moalic S〔4〕等用选择性环氧化酶2抑制剂NS398作用于同类型的三种肿瘤细胞系，结果发现NS398产生明显的抗细胞增殖和诱导早期凋亡的作用。

Roberts EG〔6〕等用罗非昔布和NS398分别2种乳腺癌细胞和2种前列腺癌细胞24、72 h后，用噻唑蓝染色检测细胞抑制率，结果所有肿瘤细胞生长被显着的抑制，抑制呈剂量依赖型。

罗非昔布通过诱导凋亡来抑制乳腺癌细胞增殖。

Chen,PY〔7〕等用塞来昔布、尼美舒利治疗鼻咽癌细胞系，MTT法观察Cox2抑制剂对鼻咽癌细胞系的增殖活性的影响。

用流式细胞仪，电泳检测细胞凋亡。

・
环氧化酶 ２ 及其选择性抑制剂与肿瘤演变 的研究进展
徐 丽 综 述 鲍红光 审校
早 在 １８ ９ ８年 一 项 流 行 病 学 研 究 报 告 发 现 ． 长 期 使 用 非 甾 体 类 抗 炎 药 （ｏｓ ｒｉａ ａｔ ｎｎｔ ｏｄｌ ｎｉ ｅ ．
ｉｆ ｍ ｔｒ ｄｕ ｓ Ｓ Ｉ ｓ 可 以 抑 制 结 肠 癌 的 ｎ ａ ｍａ ｙ ｒｇ ，Ｎ Ａ Ｄ ） ｌ ｏ
质 中 ＭＡ Ｋ ￣ 胞 外信 号调节 蛋 白激酶 ２ Ｅ Ｋ ） Ｐ ／ｍ （ Ｒ ２
信 号 通 路 ＿］参 与 肿 瘤 的 发 生 和 发 展 过 程 。Ｐ Ｅ ｌ， ２ Ｇ２ 能 够 抑 制 人 淋 巴 细胞 的免 疫 作 用 ．从 而 抑 制 了这 些 淋 巴细 胞 对 肿 瘤 细胞 的杀 伤 作 用 ］ 与 正 常组 织相 比， 几乎 所 有 的肿 瘤 组织 中 的 Ｐ Ｅ Ｇ ２水 平都 升 高， 且 Ｐ Ｅ 并 Ｇ ２的水 平 随着 肿瘤 细胞 的生 长 而逐 渐
（ Ｇ ） 血 小 板 衍 生 生 长 因子 （Ｄ Ｆ 、 症 细 胞 ＥＦ、 ＰＧ ）炎
一
因子 （ 白细胞介 素 ２ 肿 瘤坏死 因子等 ） 内毒素 、 、 、 氧 化 氮 、紫 外 线 Ｂ等 可 以诱 导 Ｃ Ｘ ２的 表 达 。 Ｏ ．
升高［ 。Ｈ ｎ ｌ 以肝细胞癌 （ Ｃ ） ” ］ ａ等 １ ４ ］ Ｈ Ｃ 为模型 ， 研究 发现用 Ｐ Ｅ Ｇ ２或者 Ｅ １ Ｐ 受体激 动剂 （ Ｎ ． Ｉ ０ ） Ｏ Ｏ Ｄ一 ４ ０ 处理肝细胞 ， 使其大量表达 Ｃ Ｘ ２ 可 以明显提高 Ｏ ．，
细 胞 的 凋 亡 之 间呈 剂 量 效 应 关 系 ． 时 发 现 阿 司 同 匹林 和 尼 美 舒 利 可 以 通 过 抑 制 Ｃ Ｘ ２的 活 性 ， Ｏ ． 下 调 Ｂ １２的表 达 ，从 而 促 进 癌 细 胞 凋 亡 。 野 生 ｃ． 型 ｐ ３是 一 种 编 码 抑 癌 蛋 白 的 促 凋 亡 因 子 。 ５ Ｄ ｉｏｕ等 ［］ 究 发 现 Ｃ Ｘ． ａｋｋ ∞研 Ｏ ２的 过 度 表 达 可 以

选择性环氧化酶2抑制剂塞来昔布对人前列腺癌PC-3细胞增殖与凋亡的影响许松;周文泉;张征宇;葛京平;高建平【期刊名称】《中华男科学杂志》【年(卷),期】2008(14)6【摘要】目的:通过观察选择性环氧化酶2抑制剂塞来昔布对人前列腺癌PC-3细胞株增殖与凋亡的影响,初步探讨塞来昔布对前列腺癌的体外抗肿瘤效应。

方法:采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法、划痕损伤实验、细胞迁移实验观察塞来昔布对人前列腺癌PC-3细胞株增殖的抑制效应,利用Annexin V/FITC染色和流式细胞术检测塞来昔布诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

结果:MTT比色法结果显示塞来昔布随着作用浓度和时间增加,对PC-3的抑制率不断增加且表现出良好的量效关系和时效关系(P<0.05);划痕损伤实验显示100μm/L塞来昔布随着作用时间增加PC-3细胞的迁移距离均低于对照组(P<0.05);细胞迁移实验显示100μm/L塞来昔布作用于PC-3时PC-3细胞侵入下室的细胞数比对照组有明显减少(P<0.05);AnnexinV-FITC/PI染色检测实验表明塞来昔布可以诱导PC-3细胞凋亡(P<0.05),细胞周期实验结果表明,100μm塞来昔布作用于PC-3细胞后G0/G1期细胞比例明显增加,S 期细胞比例比对照组明显减少(P<0.05)。

结论:本研究表明塞来昔布对人前列腺癌PC-3细胞株增殖的抑制效应具有剂量依赖性,并可以诱导细胞凋亡,是治疗前列腺癌的一种可供研究的新途径。

【总页数】5页(P489-493)【关键词】环氧化酶2抑制剂;凋亡;前列腺癌【作者】许松;周文泉;张征宇;葛京平;高建平【作者单位】第二军医大学南京临床医学院南京军区南京总医院泌尿外科【正文语种】中文【中图分类】R737;R697【相关文献】1.选择性COX-2抑制剂NS398对前列腺癌PC-3细胞增殖与凋亡的影响 [J], 王功成;浦金贤;丁翔2.动脉粥样硬化组织中环氧化酶-2的表达以及选择性环氧化酶-2抑制剂塞来昔布对人血管平滑肌细胞增殖与凋亡的作用 [J], 刘宇;黄楷;杨辞秋;李松奇3.选择性环氧化酶2抑制剂塞来昔布对人卵巢癌细胞系A2780细胞增殖与凋亡的影响 [J], 徐晓辉;申爱荣4.选择性COX-2抑制剂塞来昔布对人淋巴瘤细胞株Raji增殖、凋亡影响的研究[J], 范红;程远东;孙哲;吕晓东5.选择性环氧化酶-2抑制剂NS398诱导前列腺癌PC-3细胞系凋亡的研究 [J], 杨波;王晓峰;郭长勇;赵永平;尹航;许清泉;阎征因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

环氧化酶和环氧合酶
环氧化酶和环氧合酶是同一种酶的不同称呼，全称为环氧化酶（Cyclooxygenase，COX）。

环氧化酶是前列腺素（Prostaglandin，PG）生物合成过程中的关键酶，具有环氧化活性，可将花生四烯酸转化为前列腺素G2
（PGG2）。

它存在两种同工酶，即环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。

COX-1 是一种结构型酶，在大多数正常组织中持续表达，参与维持正常的生理功能，如保护胃肠黏膜、调节血小板功能和肾功能等。

COX-2 是一种诱导型酶，在炎症刺激、细胞因子等因素的作用下表达增加，参与炎症反应、疼痛和发热等病理过程。

非甾体类抗炎药（Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）如阿司匹林、布洛芬等，通过抑制环氧化酶的活性，减少前列腺素的合成，从而发挥抗炎、镇痛、解热等作用。

但NSAIDs 对环氧化酶的抑制作用是非选择性的，因此在抑制COX-2 的同时也会抑制COX-1，从而导致胃肠道不良反应等副作用。

近年来，选择性环氧化酶-2 抑制剂如塞来昔布等的研发，旨在减少对COX-1 的抑制，从而减少副作用，但其在临床应用中仍存在一些争议。

本品为结构中不含羧基的新型抗炎药，呈弱酸性，pKa6.3，易溶于碱、吡啶。
本品的镇痛、消炎和解热作用与乙酰水杨酸、吲哚美辛和萘普生相似，口服吸收迅速而完全，优点为半衰期长，t1/2为35-45小时。尚有促尿酸排泄作用。主要经肝脏代谢，代谢产物为吡啶环上的羟基化合物，无抗炎活性，以葡萄糖醛酸结合物形式自尿排泄。
本品呈弱酸性，可溶于氢氧化碱或碳酸钠溶液中，可与赖氨酸成盐。本品性质稳定。有一对对映异构体，，临床用其消旋体。
本品口服后迅速吸收，1-2小时后血药浓度达峰值。血浆t1/2为2小时。排泄迅速，吸收量的90%以上主要以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中排泄。
本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎。对急性痛风有一定的疗效。还可用于缓解术后轻、中度疼痛、软组织损伤、腰背痛、痛经等。
（四）芳基烷酸类
苯丙酸类：是在乙酸类的基础上发展起来的。将乙酸变为丙酸，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降。60年代末期，布洛芬(异丁苯丙酸, brufen,ibuprofen)上市，使非甾类抗炎药的发展又有了一个突破性的进展。长期的临床使用证明：它的毒副作用很少，比乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚还小，它的抗炎作用虽略逊于后起之秀，但它具有很好的解热、镇痛作用。加上专利期已过，生产工艺又有新的改变，价格低廉，慢慢地已成为最有潜在竞争力的解热镇痛药。萘普生(naproxen)作用很强，副作用很少，1993年它的专利到期。现和布洛芬一样为非处方解热抗炎镇痛药，临床用其S(+)异构体。酮洛芬(酮基布洛芬，ketoprofen)作用优于布洛芬,且毒性更小。氟比洛芬（苯氟布洛芬，flurbiprofen）1976年研制成功，已载入B.P，经临床观察，未见明显的毒副作用，其作用与酮基布洛芬相似，市场上已有片剂、控释片、与可待因的复方和儿童用栓剂。非诺洛芬钙（苯氧布洛芬钙，fenoprofen calcium）对类风湿，风湿性关节炎有效率近90%，对发热、术后疼痛、牙痛等总有效率97.8%。

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孵 育 ２ｈ后 接 受 ｕＶＡ／ ｕＶＢ 照射 ， 式 细 胞 术 Ｐ 单 染 法 检 测 细胞 凋 亡 率 。 结 果 紫 外 线 照 射 能 显 著诱 导 Ｈａ ａ 细 胞 流 Ｉ ＣＴ
凋 亡 （ ％ ０ ０ ） Ｓ ９ 处 理 则 能 有 效 抵 抗 紫 外 线 诱 导 的 Ｈａ ａ 细 胞 凋 亡 ， 呈 浓 度 依 赖 性 （ Ｐ ． １ ，Ｎ ３ ８预 ＣＴ 且 Ｐ＜ ０ ０ ） ． ５ 。结 论

环加氧酶（COX）是前列腺素类合成的限速酶，近来发现COX有两种同工酶，分别是COX-1和COX-2，在人体内大多存在于肾脏、脾胃和血管之中，拥有多种生理性功能。

例如，维持胃肠黏膜完整性、胃黏液分泌的调节、胃黏膜血流，或是针对肾功能、血小板聚集、血管舒缩等进行有效功能调节。

环加氧酶2运用较为广泛，多用于人体心血管、炎症反应、呼吸道、免疫调节、肿瘤、神经系统等疾病的症状缓解。

1.美洛昔康美洛昔康为选择性环加氧酶2抑制剂，其对COX-2的选择性比对COX-1高100多倍。

在炎症组织中，美洛昔康可以有选择性地抑制环加氧酶2，并对肾脏、胃依赖COX-1的PG合成进行维持。

美洛昔康抗炎止痛效果强，对肾脏和胃的副作用较小，不会对血小板聚集以及血小板中依赖COX-1的TXB2的合成产生影响，能有效缓解肠胃出血等症状[1]。

美洛昔康经胃肠道能很好地被吸收，口服后利用度达84%。

2.尼美舒利尼美舒利是国内最早出现的选择性环加氧酶2抑制剂，尼美舒利口服吸收迅速且完全，药物进入人体后1小时到2小时达到最大血药浓度，经肝脏代谢，肾脏排出，具有消炎止痛、解热的效果。

尼美舒利对COX-2的选择性较COX-1要高20倍以上。

实验证明，60名健康实验对象在服用100毫克尼美舒利6小时后，COX-2的活性与COX-1的活性分别下降了90%和75%以上。

3.塞来昔布塞来昔布是选择性环加氧酶2抑制剂，主要运用于类风湿关节炎（RA）和骨关节炎（OA）。

塞来昔布能选择性环加氧酶2抑制剂，却没有COX-1的抑制作用。

根据研究显示，服用塞来昔布3小时后，血药浓度到达最大值。

在食用了较为油腻的食物后，药性会受到影响，吸收时间延长。

血浆蛋白的结合率为97%左右。

塞来昔布和华法林同时服用可能会产生消化道反应，严重时会导致出血，立即停用塞来昔布或减少华法林的用量，出血症状会得到改善。

1.抗动脉粥样硬化在治疗炎症时，释放的细胞因子是选择性环加氧酶2的有效诱导剂。

Harvard-MIT 卫生科学与技术部HST.151: 药理学原理授课教师: Michael Weinblatt博士抗炎药：非甾体类抗炎药（NSAIDs），COX-2选择性抑制剂，糖皮制激素，抗细胞因子药物Michael Weinblatt博士前言炎症的部分机制是由于环氧化酶（COX）途径产生的前列腺素介导的。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）即抑制这个途径并作为复方用于抗炎、解热、镇痛。

由于NSAIDs是非特异性的，可以产生许多不良反应，特异性较强的药物如COX-2抑制剂和抗细胞因子药物受到关注。

前列腺素：生理及病理作用机体所有细胞均能产生前列腺素，在炎症刺激作用下，胞浆膜磷脂在磷脂酶A2的作用下产生花生四烯酸（AA），AA再在环氧化酶的作用下代谢成内过氧化物——前列腺素H2（PGH2），后者再在不同的酶（如血小板内的血栓素合成酶、内皮细胞内的前列腺环素合成酶）的作用下进一步产生PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2（前列腺环素）或TXA2（血栓素）。

前列腺素的主要生理及病理作用有：z生理作用：维持体温平衡、支气管张力、子宫肌肉张力、肠道的蠕动性、精子的活动（某些前列腺素如PGE1具有抗炎作用）、肾素的分泌；具有细胞保护作用，如胃黏膜和肾小球黏膜保护作用。

z病理作用：发热（下丘脑功能异常）、哮喘（气道的高反应性和免疫高敏性）、溃疡（胃黏膜细胞保护作用降低）、腹泻（肠道的蠕动性异常）、月经紊乱（子宫肌肉张力）、炎症、疼痛（被认为与PGD2有关）、骨质破坏。

与炎症相关的前列腺素的作用包括：z PGI2: 抑制血小板聚集、血管扩张、血管通透性增加（水肿）z PGE2: 疼痛、痛觉过敏、发热、血管扩张、支气管收缩，并与其他前炎症介质如组织胺、补体、LTB4具有协同作用z TXA2: 促进血小板聚集、血管收缩、支气管收缩环氧化酶环氧化酶(COX)有两种形式：COX-1和 COX-2。

他们催化的反应相同，但其产物的表达、功能和特性有明显的不同。