奥拉西坦中间体的合成研究

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1921 中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 19 期
肠血管和呼吸道平滑肌的松弛，脂肪细胞中的脂解， 垂体激素分泌以及在注射到中枢神经系统之后的激 动和过热。已经证实 VIP 具有血管平滑肌松弛活 性、抗炎、免 疫 调 节 的 功 能、增 强 的 持 续 性 支 气 管 扩 张 活 性 ，而 又 没 有 明 显 的 心 血 管 副 作 用 ，并 且 能 有效治疗与 支 气 管 痉 挛 有 关 的 失 调 或 疾 病，包 括 哮喘、高血 压、阳 痿、局 部 缺 血 及 精 神 疾 病 如 老 年 性痴呆。
Chinese Journal of New Drugs 2011，20（ 19）
·实验研究·
促智药物（ S）-奥拉西坦的合成
李 坤，王瑛瑛，于媛媛，陈宇瑛 （ 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，成都 610052）
［摘要］ 目的：合成（ S） -奥拉西坦。方法：以（ S） -3-羟基-4-氯丁酸乙酯和甘氨。结果：目标化合物结构经1 H-NMR ﹑13 C-NMR、IR 和 MS 确证。结论：目标 化合物质量及光学纯度好，此路线采用的原料价廉易得，操作简单，具有一定的实用价值。
将 11． 0 g（ 69 mmol） 中间体 1、140 mL 乙醇、2． 6 mL 浓硫酸和 200 mL 环己烷置于设有分水装置的反 应瓶中。加热至回流反应 7 h 后，趁热过滤，将滤液 浓缩，得 到 黏 稠 状 物 质。加 入 水 100 mL，用 氯 仿 （ 100 mL × 3） 萃取，水层浓缩得 11． 3 g 淡黄色油状 （ S） -4-羟 基-2-氧 代-1-吡 咯 烷 乙 酸 乙 酯 （ 2 ） ，收 率 87． 3% 。1H-NMR（ 400 MHz，CDCl3 ） δ（ ppm） ： 4． 50 ～ 4． 56（ m，1H） ，4． 18 ～ 4． 24 （ q，2H） ，4． 03 ～ 4. 14 （ dd，2H） ，3． 78 ～ 3． 84（ dd，1H） ，3． 34 ～ 3． 40（ dd， 1H） ，2． 70 ～ 2． 78（ dd，1H） ，2． 40 ～ 2． 48（ dd，1H） ， 1． 60 ～ 2． 00 （ m，1H） ，1． 26 ～ 1． 32 （ t，3H） ； MS m / z： 188． 0 ［M + 1］+ 。 4 （ S） -奥拉西坦的合成

申明本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！情节严重者交公安部门处理！往有关人员自觉遵守！2012年12月1日研发部目录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成4.3 奥拉西坦的合成4.4产品质量控制过程4.5多批次小试试验结果4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案6.1 处理原则6.2 处理原则图6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料 【中文名称】奥拉西坦 【英文名称】Oxiracetam【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺 【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10N 2O 3 【分子量】158.16 【CAS 号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。

主要路线如下:1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。

2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。

NH(CH 2CO 2C 2H 5)C 2H 5O 2CCH 2COCl,(C 2H 5)3NCH 2Cl 2NCH 2CO 2C 2H 5OC 2H 5O 2CCH 2CO 2C 2H 5C 2H 5ONa 25NOHO CH 2CO 2C 2H 5C H 5O 2CH 2O CH 3CNN OOCH 2CO 2C 2H 5NaBH 4(CH 3OCH 2)2NOHOCH 2CO 2C 2H 5N OOHCH 2CONH 23、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。

氯一 ３ 一 羟基 丁酸 乙 酯 为 起 始 原 料 ， 与 甘 氨 酰 胺 盐 酸盐 反应得 到 奥拉西 坦 ； （ ２ ） 以３ ， ４ 一 环 氧 丁 酸或
ｏＨ
Ｉ
者４ － 氯－ ３ － 羟基 丁 酸 乙酯 为 起 始 原 料 ， 与 甘 氨 羧 酸酯 反 应 得 到 ３ 一 羟基 ． ２ ． 酮． １ ． 乙酸 酯 ， 再 经过 氨
奥拉 西 坦合 成 方 法研 究
李 柏娜 ， 宋 艳玲
（ 沈 阳化工大学 制药与生物工程学院 ， 辽宁 沈阳 １ １ ０ １ ４ ２ ） 摘 要： 以甘氨酰胺 盐酸盐和 ４ 一 氯一 ３ 一 羟基丁酸 乙酯为原 料合成 奥拉 西坦 ， 同时对甘氨 酰胺 盐酸
盐的合 成工艺进行研 究． 以甘氨 酸为起 始原料 ， 在 甲醇和氯化 亚砜 中经过 酯化 反应 得到甘 氨酸 甲
ＣＨ２ ＣＯＮＨ２
图１ 奥拉 西坦的化 学结构
Ｆ ｉ ｇ ． １ Ｔ ｈ ｅ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ Ｏｘ ｉ ｒ ａ ｃ ｅ ｔ ａ ｍ
解反 应得 到奥拉 西坦 ； （ ３ ） 以３ ， ４ ． 环 氧丁 酸 或者 ４ 一 氯一 ３ 一 羟基 丁 酸乙酯 为起始 原料 ， 与 氨基 乙腈反
应 和氨 解反 应最 终得 到奥 拉西坦 ． 这 些路线 各有 优缺点 ， 比较 而 言 ， 路线 （ １ ） 工 艺 步骤 简单 ， 可控 性好 ， 但文 献 报 道 此 路 线 得 到 的 奥 拉 西 坦 后 处理需 要经 过柱 色谱 分离 纯化 ， 不适 用于工 业 化 放大 生 产 ． 为此 ， 本 研 究 对此 路 线 的后 处 理 进行 改进 ， 以期 更适 合 工 业化 生 产 ， 进 一 步 降低 生 产 成本 ． 此外 ， 甘 氨 酰胺 盐 酸盐 作 为 合成 奥 拉 西 坦 和多 肽类 及 氨 基 酸 类 化 合 物 的 重 要 中 间体 Ｊ ， 其制备 工 艺研究 也具 有十 分重要 的意义 ．

ｍｏ ｅ ｔ ａ ０ ｒ ｈ ｎ ７ ｒｓ ｅ ｔ ｅｙ ｅ ｐ ｃ ｉ ｌ．Ｃｏ ｃｕ ｉ ｎ ｖ ｎ ｌ ｓｏ ：Ｔｈ ｌ ｒ ｄｕ ｄ ｌ ｔ ｎ ｍｅ ｈ ｄ ｆ ｒｍｉｒ ｂ ａ ｉ ｉ ｔ ｓｓ ｏ ｏ ｏ ｎ ａ ｐ ｏ ｒ ａ ｅＣｕ ｔ ｅ ｍｅ ｉ ｍ ｉ ｉ ｔ ｏ ｏ ｃ ｏ ｉ１１ ｔ ｅ ｔ ｆｃ ｍｐ ｕ ｄ ｃ ｍ ｈ ｒ ｅ ｅ ｗｌ ｕ ｕ ｏ ｍ ． ｉ ｆａｉｌ． Ｓ ｅ ｓｂ ｅ
Ｃｕ ｔ ｒ ｄ ｕ ｄ ｌ ｔ ｎ ｍｅ ｈ ｄ １：３ ） ｓ ｕ ｅ ｏ ｅ ｅ ｍｉ ｅ ｔ ｅ ｒ ｔ ｆ ｒ ｃ ｖ ｒ ｏ ａ ｔ ｒ ． Ｒｅ ｕ ｔ ：Ｔｈ ａ ｅ ｏ ｅ ｏ ｅ ｙ ｆ ｒ Ｉｕ ｅ ｍｅ ｉ ｍ ｉ ｉ ｔ ｏ （ ｕ ｏ ３ ｗａ ｓ ｄ ｆ ｒ ｄ ｔ ｒ ｎ ｈ ａ ｅ ｏ ｅ ｏ ｅ ｙ ｆ ｒ ｂ ｃ ｅ ｉ ａ ｓｌ ｓ ｅ ｒ ｔ ｆ ｒ ｃ ｖ ｒ ｏ
关键词 ： 奥拉西坦 ； 氯代一 羟基丁酸乙酯； ４ 一 ３ 一 甘酰胺盐酸盐； 合成工艺
奥 拉西 坦 （一 ４羟基一一 代一一 咯烷 乙酰 胺 ， ｉ ｃｔｍ） ２氧 １吡 Ｏｘ ａｅ ｒ ａ ， 分子式为 Ｃ Ｈ 。 ２ （ ５． ６ 。是一 种作用 于脑干 网状 结构 ６ Ｎ Ｏａ １８ １ ） 胆碱能 的益智药 ，９ ４ １７ 年意大利 由 ＩＦ公司首先合成 ，９７年 Ｓ １８ 首次 以 Ｎｅｒｍｅ 在 意大利 上市 ，９ １年 以 Ｎｅｐ ｎ在葡 萄牙 ｕｏ ｔ １９ ｕａ 上市 。 国内奥拉西 坦 自 １９ 年 上 市以来得 到 了广泛 的应用 ， ９８ 目 前有胶囊剂 、 射剂 （ 注 小水 针） 品种 。作为新 上市 的药品 ， 等 奥 拉西坦原料药合 成路 线众多 ， 造成其 收率与 质量也各 不一样 。