[收稿日期] 2007-02-20
[作者简介] 照日格图(1946-),男(蒙古族),内蒙古通辽市人,中国医学论坛报社顾问、理事会理事、前总编辑,中华医学杂志英文版总
编辑,美国《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med )编委。曾任北京儿童医院传染病科副主任;曾在美国布法罗纽约州立大学
医学院儿科系及布法罗儿童医院病毒研究室做W HO 访问学者,进行临床病毒学研究。曾任北京儿科研究所病毒研究室主
任、副所长、研究员。现任中华儿科杂志副总编辑、全国科学技术名词审定委员会委员、中华医学会医学名词审定委员会副主任委员、中华医学会编辑出版工作委员会委员、中国科技术语杂志编委。曾在国内外期刊发表儿科及感染学方面论文70余篇。参编儿科及感染学著作5部,曾获北京市科技进步等科研成果奖10余项。
[通讯作者] 照日格图 E 2mail :zhaorig @https://www.doczj.com/doc/b516270560.html,
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抗病毒药物研究进展
R esearch progress on antiviral agents
照日格图(ZHAORI Ge 2t u )
(中华医学杂志英文版编辑部,北京 100710)
(English Editorial Department ,Chinese Medical Journal ,Beijing 100710,China )
[关 键 词] 抗病毒药物;核苷类似物;非核苷类似物;蛋白酶抑制剂;RNAi 技术;反义寡核苷酸;核酶;人源化单克隆抗体[中图分类号] R 978.7 [文献标识码] A [文章编号] 1671-9638(2008)03-0145-07
抗病毒药物的研究开发比较困难,但是近几年来取得了不少进展。这些进展主要体现在:(1)出现了较多新的抗病毒药,特别是抗逆转录病毒药和抗乙型肝炎病毒及抗流感病毒的新药,并在国内外
临床上得到广泛应用;(2)近年开发的新型抗病毒药有反义寡核苷酸抗病毒制剂、人源化的抗病毒单克隆抗体,以及RNA 干扰技术在抗病毒治疗中应用的研究十分活跃;(3)不同抗病毒制剂的联合治疗方案的应用取得了比单一药物治疗更好的疗效。本文简要介绍一般抗病毒药(即抗逆转录病毒药以外者)中部分药物及新型抗病毒药的临床研究进展。1 一般抗病毒药的研究进展
1.1 核苷类似物抗病毒药 核苷类似物抗病毒药
的作用机制是通过与合成病毒DNA 必需的核苷酸竞争DNA 聚合酶上的结合部位而抑制病毒DNA 聚合酶或逆转录酶的活性,掺入病毒DNA 链中使其合成终止,从而发挥抗病毒作用。这些药对病毒DNA 聚合酶的抑制作用比对细胞DNA 的抑制作
用强若干倍。核苷类似物的共同特点是:毒性相对低、多有口服制剂、能迅速有效地抑制病毒DNA 合成。其不足之处是:对于一些病毒的慢性感染,疗程太短易复发;长期治疗,病毒往往发生变异而导致耐药,疗效降低。
较新的核苷类似物类抗病毒药主要有泛昔洛韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、恩曲他滨等。
1.1.1 利巴韦林(ribavirin ) 利巴韦林是一种合成的核苷类似物,可抑制多种RNA 和DNA 病毒,作用机制尚未完全确定,对不同病毒作用机制相异。过去有人主张以雾化吸入方式将此药用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV )造成的婴幼儿肺炎和毛细支气管炎患儿。但因其疗效和安全性方面存在问题,近年美国儿科学会建议只对高危患儿(有先心病、慢性肺部疾病、免疫缺陷状态、早产儿或年龄<6周及因其他重病而住院者)考虑使用该疗法[1]。雾化吸入治疗时偶见支气管痉挛、皮疹或结膜受刺激。给机械通气患者用此疗法时,药物可能在管道系统沉积,应特别注意。此药有致突变性,对妊娠妇女禁忌;如用药环境中有妊娠或可能妊娠者,有对胚胎产生毒性的危险。
口服利巴韦林治疗流感无效。但有初步研究表明,静脉输入或口服利巴韦林可能对引起出血热的某些病毒感染,如拉沙(Lassa )热、汉坦病毒引起的出血热肾综合征、阿根廷出血热、出血热肺综合征有一定临床益处[2],但尚无多中心随机对照研究结果证实。
用干扰素与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎,已经取得明确结论,即联合治疗优于任何单药治疗的疗效。大剂量利巴韦林口服治疗时,可出现对造
血系统的毒性,引起严重溶血性贫血[3],但雾化吸入治疗未见此毒性。
在2002—2003年我国及其他一些国家发生严重急性呼吸综合征(SARS)暴发流行期间,有不少医疗单位使用利巴韦林治疗SARS患者。经查阅文献,发现有7篇文献可参考(其中只有1篇报告的是随机对照治疗)。分析这些文献,初步提示,对成人,利巴韦林低剂量(400～600mg/d)基本无效;中等剂量(1000～2000mg/d)似乎有效,同时无显著毒性反应;而大剂量(>3000mg/d,甚至达4000mg/ d)引起了严重的不良反应,主要是显著的溶血性贫血,血红蛋白每日下降平均2.0g/L左右。但因为这些资料都不是来自严格设计的临床研究,还需要进一步的研究才能得出可靠的结论[4]。有研究表明[5],在体外试验中,利巴韦林对SA RS相关冠状病毒并无抗病毒作用,对此也应进一步研究。
1.1.2 Viramidine 此药在分子结构上与利巴韦林很相似。研发该药目的是保留利巴韦林疗效但克服其严重溶血性贫血的副作用。三期临床试验表明,viramidine治疗组溶血性贫血发生率显著低于利巴韦林治疗组(5%对24%,P<0.0001)。然而,两项关键性多中心三期临床试验结果都表明, viramidine未能达到比利巴韦林非劣效(non2inferior)的标准,因此尚未通过FDA批准[6]。
1.1.3 泛昔洛韦(famciclovir)和贲昔洛韦(penci2 clovir) 泛昔洛韦是鸟嘌呤核苷penciclovir的二乙酰6-脱氧酯,口服吸收良好,生物利用度为77%,通过去乙酰和氧化作用,被迅速转化为penciclovir。此药的抗病毒谱和作用机制与阿昔洛韦相似。Pen2 ciclovir的血清半衰期仅为2h,但其三磷酸酯的细胞内半衰期却为7～20h。此药主要经尿排出,对肾功能不全者应延长用药间隔时间。泛昔洛韦在美国获准用于免疫健全成人的带状疱疹和复发性生殖器疱疹。2项临床试验表明,泛昔洛韦治疗带状疱疹的疗效优于阿昔洛韦[7-8]。患者对此药耐受良好,偶有头痛、恶心和腹泻等不良反应。
1.1.4 西多福韦(cidofovir) 西多福韦是一种胞嘧啶核苷的膦酰基甲醚衍生物,它对巨细胞病毒(CMV)有高度活性,包括某些对更昔洛韦或膦甲酸耐药的病毒株。此药须静脉给药,主要经肾排泄,血清半衰期为
2.6h。此药与丙磺舒同用时其半衰期被显著延长,并且可减轻其主要毒性(肾毒性)。可产生与更昔洛韦的交叉耐药。用于活动性CMV感染,西多福韦对成人病例的标准诱导剂量为5mg/kg,每周1次,静脉给药2周;维持剂量为5mg/ kg,静脉给药,每2周一次。每次给药前要输入1000mL生理盐水,并且必须服用丙磺舒(在每剂给药前3h、给药2h和给药后8h分别服用2.0g、1.0g和1.0g)。大约20%的用药者出现中性粒细胞减少;9%出现严重代谢性酸中毒。西多福韦有相当强的肾毒性,给药后48h内即应进行肾功能监测[9],对肾功能减退患者要减低剂量。一项小规模临床研究表明[10],该药对于接受造血干细胞移植的儿科病例中严重腺病毒感染有较好疗效,10例患儿中有9例清除了病毒。
1.1.5 拉米夫定(lamivudine) 拉米夫定口服吸收后,经门静脉到肝,进入肝细胞内,转换成活性三磷酸酯。其5’三磷酸化合物低浓度时,能竞争性地抑制乙型肝炎病毒(HBV)编码的DNA聚合酶,结合到新合成的HBV DNA中,使HBV DNA链的延长终止,从而抑制病毒DNA的复制。该药对人体细胞毒性较小,发挥作用快,1～3周就可以见HBV DNA浓度显著下降,甚至转阴;服药期间疗效好,能保持良好的转阴状态;服药12周,血清丙氨酸转氨酶(AL T)复常率达60%,能显著改善肝脏的炎症性病变,减少肝纤维化进展,并使乙型肝炎e抗原(HBeAg)的血清转换率增加,在进行长期治疗时耐受性良好。因拉米夫定不抑制共价闭合环状DNA (cccDNA),停药后易反跳,故需长期服药。YMDD 变异病毒株的产生是对该药耐药的主要原因,据三期临床研究显示,用该药治疗1年后,从14%～32%的病例中检测到YMDD变异株;在治疗4年的病例中,约70%出现耐药现象[11]。
亚太地区和欧洲临床研究证实[12-13],将拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎安全有效,疗程达3年时, 70%的病例可发生HBeAg血清转换(即HBeAg消失,出现抗HBe抗体)。我国慢性乙型肝炎防治指南[14]中列出的拉米夫定适应证相当广,适用于慢性活动性乙型肝炎病例,而且适用于伴有代偿性和失代偿性肝硬化的患者以及拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者。上述指南指出,>12岁的慢性乙型肝炎患儿,在知情同意的基础上,也可按成人剂量和疗程用拉米夫定治疗。
1.1.6 阿德福韦(adefovir) 阿德福韦(商品名为贺维力)是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐,以抑制HBV DNA聚合酶。对于中度至重度肾功能不全的患者,应慎用阿德福韦,并
需调整剂量或延长用药间隔时间,需定期监测肾功能。食物不影响阿德福韦的药代动力学。
该药对HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎疗效确切而且显著。一项较大规模(515例患者)三期临床研究表明,用药48周可使病毒负荷量平均下降3.5lg拷贝/mL,而安慰剂组为0;48%(安慰剂组16%)的病例AL T降至正常,53%(安慰剂组25%)的病例肝组织学得到改善,肝纤维化亦显著改善[15]。每日10mg剂量最合适。我国进行的随机双盲安慰剂对照临床试验也证实了阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性良好[16]。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎病例的治疗也显示了相似甚至更好的显著疗效。治疗144周时,疗效(包括组织学疗效)得到了保持,且耐受性良好,但在改用安慰剂的病例中疗效未能保持,说明阿德福韦需要维持治疗[17]。阿德福韦对拉米夫定耐药的HBV基因组C引起的慢性乙型肝炎有良好疗效,治疗48周使88%患者的HBV DNA转阴,70%患者的AL T降至正常。但停药后32周内,在部分病例这些指标出现反跳[18]。在治疗240周后,HBV DNA聚合酶突变的累积概率为29%,但病毒学耐药突变的累积概率为20%,而突变、病毒学耐药和AL T升高的累积概率为11%。在3%的病例确定出现了肌酐的轻度升高[19]。
阿德福韦在儿童和<18岁青少年以及>65岁老年人中的安全性和疗效尚未明确。
1.1.7 恩替卡韦(enticavir) 恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物,其商品名为博路定。恩替卡韦对HBV DNA聚合酶具有抑制作用。恩替卡韦应在餐前或餐后至少2h服用,因为在用餐同时服用会影响其吸收及在血中的药物浓度。恩替卡韦通过与HBV 聚合酶的天然基质三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争来发挥抑制HBV DNA聚合酶(逆转录酶)的作用。
恩替卡韦对慢性乙型肝炎的疗效和安全性已在3项三期临床研究中得到评价。总共纳入1633例慢性HBV感染者,在其中的两项核苷类似物初治患者研究中,0.5mg口服,每日1次,共52周的疗效在主要终点指标即肝组织学改善方面以及次要终点指标(病毒负荷、AL T正常化)方面均优于拉米夫定。在2年的治疗后,接受恩替卡韦治疗的患者有81%病毒负荷量降至300拷贝/mL以下,但接受拉米夫定治疗的患者只有39%达到此程度。发生HBeAg血清转换的病例,在恩替卡韦组有31%,但在拉米夫定组有26%。恩替卡韦对慢性乙型肝炎及伴有中、重度肝纤维化、肝硬化的慢性乙型肝炎患者的疗效都比拉米夫定和阿德福韦好[20-22]。
HBV也可对恩替卡韦发生耐药,但多见于对拉米夫定耐药的病例。因对拉米夫定耐药而用恩替卡韦治疗的病例中约有9%在治疗2年后发生对恩替卡韦的耐药。这种耐药突变病毒株既对拉米夫定耐药,也对恩替卡韦耐药[23]。但从未接受过核苷类似物治疗的患者对恩替卡韦耐药者罕见[24]。对肾功能不全患者使用恩替卡韦时需要调整剂量,但在肝功能不全患者则不必调整剂量。
1.1.8 替比夫定(telbivudine) 替比夫定的化学名为β2L22′2脱氧胸苷。该药对HBV的复制有显著抑制作用。以每日600mg剂量给药,治疗24周时使HBV DNA平均减少6.30lg拷贝/mL[25]。三期临床试验结果表明,与拉米夫定相比,替比夫定800mg/d剂量使病毒负荷量降低更多(6.5lg对5.5lg),组织学改善也更显著。HBeAg阳性患者HBV DNA降低5.79～6.77lg拷贝/mL,HBV DNA阴转率为48%～56%;HBeAg阴性患者HBV DNA降低4.90～5.55lg拷贝/mL,HBV DNA阴转率为81%～94%。在治疗1年后,大约5%的病例出现耐药,并且与HBV的聚合酶M204I 突变相关。未见该药引起显著不良反应[26-28]。
1.1.9 恩曲他滨(emt ricitabine) 恩曲他滨是一种拉米夫定样核苷类似物。该药已被批准用于HIV 感染的治疗,但也有抗HBV活性。新加坡的研究表明[29],与安慰剂组比较,恩曲他滨引起62%的慢性乙型肝炎患者病毒学显著改善,65%的患者AL T 正常化,54%的患者有完全的病毒抑制(HBeAg阳性患者的39%,HBeAg阴性患者的79%);安慰剂组出现这3项参数改善的患者百分数分别为25%、2%和25%。当终止用药时,恩曲他滨治疗组有23%的患者发生HBV感染加重[30];在服药患者中的13%检测到恩曲他滨耐药突变[29],而且对拉米夫定耐药突变HBV株可能无效,这是恩曲他滨治疗慢性HBV感染最大的弱点。因此,一般不主张单独用此药治疗慢性乙型肝炎。
1.1.10 替诺福韦(tenofovir) 替诺福韦也是一种核苷类似物,有强的抗逆转录病毒活性,已得到批准用于HIV感染的治疗。一项小规模临床试验[31]纳入了53例已对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者, 35例接受替诺福韦治疗,18例接受阿德福韦治疗。治疗48周时,替诺福韦组全部病例,阿德福韦组只有44%的病例HBV DNA降至105拷贝/mL以下
(P=0.001)。
一项随机对照研究[32]提示,对H IV和HBV同时感染的研究对象治疗48周时,替诺福韦使HBV 负荷量降低的平均幅度较阿德福韦大(4.44lg拷贝/mL对3.21lg拷贝/mL),而毒性反应在两组间差异无显著性。一项小规模临床研究提示[33],小剂量替诺福韦对HBeAg阴性慢性HBV病毒血症患者比阿德福韦更有效。
1.1.11 克立夫定(clevudine) 克立夫定是非天然产生的L2构型核苷类似物,在体内有很强的抗HBV 作用,且毒性反应很轻。在2项随机对照临床试验中[34-35],该药无论对HBeAg阳性或阴性乙型肝炎患者,30mg,每日1次的剂量显示强抗病毒活性。治疗24周后,生化指标也显著改善。停药后6个月时,其抗病毒效果仍保持。将克立夫定与恩曲他滨联合使用,停药后病情反弹或恶化相对少见。
1.2 非核苷类似物抗病毒药
1.2.1 神经氨酸酶抑制剂 奥斯他韦(oseltami2 vir)和扎那米韦(zanamivir)都是甲型和乙型流感病毒神经氨酸酶抑制剂。流感病毒的神经氨酸酶是病毒从感染细胞释放以及其后在整个呼吸道中传播所必需的物质。扎那米韦和奥斯他韦都是通过竞争性和可逆性抑制甲型和乙型流感病毒神经氨酸酶的有活性部位发挥作用,但对哺乳动物的细胞酶作用甚少。这两种药对于金刚烷胺和金刚乙胺耐药的甲型流感病毒仍有效;均于1999年被美国FDA批准用于治疗无并发症的甲型和乙型流感。扎那米韦剂型是吸入用的干粉制剂,其减轻症状作用适中;而奥斯他韦是口服制剂,有强的神经氨酸酶抑制作用。
奥斯他韦磷酸酯(商品名为达菲)是一种前体药,它只有在体内水解为奥斯他韦羧酸酯才有药理作用。奥斯他韦应在发病2天以内开始用药。其疗效已在美国、英国、中国和日本等地随机、安慰剂对照的研究[36-40]中得到证实,可使症状持续时间缩短平均1.3d或1/4或1/3,也可使病毒复制的时间和幅度减少,使症状减轻、并发症减少。但在免疫受损的患者或其他有严重疾病的宿主中,该药的治疗价值尚未确定。奥斯他韦的成人剂量为75mg,每日2次,共5d。此药对中枢神经系统无不良作用。用此药时出现耐药现象少见(1.3%～3%的分离株)。使用此药不影响针对流感病毒的正常体液抗体反应。以上药物用于肝肾功能减退的患者时应当慎重,可适当减量。
近几年流行的禽流感病毒(主要是H5N1亚型)均属于甲型流感病毒。因此,虽然尚未经过大规模多中心临床研究证实,但普遍认为奥斯他韦和扎那米韦乃至金刚烷胺和金刚乙胺,都对人感染禽流感病毒的治疗或预防有效。许多国家有关部门在考虑应对可能的禽流感引发流感大流行方面,除疫苗预防外,还要储备大量的奥斯他韦。
1.2.2 抗微小核糖核酸病毒药plecornaril 该药是一种广谱抗微小核糖核酸病毒(picornavirus)药,商品名为Picovir。其作用机制是,该药与病毒衣壳蛋白VP1的疏水“口袋”(pocket)结合,引起病毒衣壳构型改变,从而导致病毒与细胞受体的结合和脱衣壳过程的改变以及抑制鼻病毒的蛋白酶3C而发挥抗病毒作用。该药对大多数肠道病毒和鼻病毒有活性。少量小规模的临床研究提示[41-42],该药可缩短肠道病毒引起的脑膜炎病程并减轻症状,也可缩短鼻病毒引起的普通感冒病程,减轻症状。但在2002年FDA 抗病毒药顾问委员会的讨论会上,因认为该药临床研究不够充分及疗效不够好而未予批准。
1.3 蛋白酶抑制剂 丙型肝炎病毒(HCV)的蛋白酶抑制剂telaprevir(VX2950)是HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。该药对HCV基因型1b在人胚肝细胞中的复制有明显抑制作用。现有的临床前和临床研究资料表明[43],V X2950对基因型1HCV引起的慢性丙型肝炎有快速而显著的疗效;该药单用或与PEG干扰素联合治疗2周,均可使病毒RNA降低5.0lg拷贝/mL以上。HCV的另一种蛋白酶抑制剂SCH503034与PEG干扰素合用,使HCV RNA水平下降达
2.9lg拷贝/mL,而单独的PEG 干扰素只引起1.1lg拷贝/mL的下降。因此,美国FDA分别于2005年和2006年决定以快速通道程序审批这两种药物。
2 新型抗病毒药的研究进展
这里所说的新型抗病毒药主要是指正在研究开发中的根据核糖核酸干扰(RNAi)技术、其他分子生物学技术如脱氧核酶技术以及人源化抗病毒单克隆抗体等。此方面的研究大多还在临床前研究阶段,但预计在未来的几年中会有显著进展,有可能进入临床研究甚至临床应用阶段。
2.1 RNAi技术在抗病毒治疗中的应用研究 RNAi技术是利用一些长度为21～25个核苷酸的短(或小)的具有特异针对性的干扰性核糖核酸(siRNA)分子,使某些基因的mRNA裂解,从而中止
该基因表达的技术。这种技术很适合于抗病毒治疗,因为抗病毒疗法必须具备区别病毒和宿主的能力。而RNAi技术是以基因或mRNA的核苷酸序列为识别依据,因此其特异性很强。到目前为止,针对病毒感染的siRNA研究大多还都处于体外或动物体内实验阶段,个别研究项目已进入一期临床试验[44]。
在RNAi技术中,首先要解决的问题是病毒目标的选择。多数研究者都以病毒编码的胞浆mR2 NA为裂解目标。有研究者用此策略成功地抑制了EB病毒、口蹄疫病毒、HBV、HCV、HIV21、人乳头状瘤病毒(HPV)、甲型流感病毒、马尔堡病毒、人副流感病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)以及SARS相关冠状病毒等。利用siRNA技术,有可能预防和治疗病毒感染,而且在治疗感染时,针对不同作用目标的siRNA,可在病毒感染或复制的不同环节发挥抗病毒作用。
Bit ko等在小鼠进行实验研究[44-45],其用小剂量siRNA吸入可成功地保护小鼠不受RSV或副流感病毒感染。经鼻吸入的siRNA可提供快速、有力的抗病毒疗效,而且给药方式简便,可使肺中的病毒滴度显著降低,炎症反应减轻并降低呼吸道的反应性。针对SA RS2CoV核衣壳蛋白(N)基因设计的siRNA特异地抑制了SARS2CoV的N蛋白表达,从而有效地抑制了SARS2CoV在Vero E6等细胞以及在成年小鼠肌肉细胞中的复制[46]。
在确定siRNA的作用目标时,必须考虑病毒基因组的变异。因为许多病毒的感染中都有宿主方面因子参与,如果以宿主因子(如H IV21的宿主协同因子)的mRNA作为目标,则可避免因为病毒的变异造成siRNA失效。另一种策略是复合的RNAi 方法,同时阻止病毒复制的不同环节。
siRNA的递送问题是当前该技术研究中的主要挑战之一。最初的选择是将裸siRNA或将与合成载体结合的siRNA递送到细胞内。另一种做法是利用质粒或病毒载体,这些质粒或病毒载体能诱导细胞转录出互补的RNA分子,而这些分子能经杂交产生一种siRNA或短链的发卡RNA(shR2 NA)。合成的siRNA只提供快速但暂时的抑制,适合于急性感染如流感或SARS。而递送表达的构建物则可提供较长时间的RNA抑制,适合于慢性感染。给药途径也应因病毒而异,如对流感病毒和RSV,可经吸入途径给药[47-48]。
2.2 反义寡核苷酸抗病毒治疗 以病毒的信息核糖核酸(mRNA)为目标设计并研究反义寡核苷酸,是当前抗病毒研究开发中最活跃的领域之一。其中有些研究已经进入临床及至临床应用阶段。反义寡核苷酸是短的合成寡核苷酸,它们与病毒的mRNA 互补,并能通过阻断病毒mRNA的翻译及触发其降解来抑制病毒蛋白质的产生。目前研究的多是第二和第三代反义寡核苷酸,其毒性较低而亲合力强。Vit ravene(福米韦生钠,fomivirsen sodium)就是针对人巨细胞病毒(HCMV)的主要早期即刻蛋白的mRNA区的反义寡核苷酸,已于1998年取得FDA 的批准供临床使用。其在美国已获准使用的适应证是对其他药物治疗不能耐受的HCMV引起的视网膜炎。该药在家兔眼内给药时,半衰期为62h。其对HCMV引起的视网膜炎是强有力的抗病毒剂,以每2周330mg剂量分3次给药,然后每个月给同样剂量,可推迟视网膜炎的恶化。该药的主要毒性反应包括眼压增高和炎症,在大约20%的患者中出现[49]。用一种代号为RB I034的与RSV基因组序列互补的一种反义寡核苷酸序列结合2′—5′连接的腺苷酸酯可动员细胞的核糖核酶,并特异性地裂解RSV基因组的RNA。RB I034即使在最佳浓度以下,而且在感染发生后24h才给药也可显著抑制RSV复制。有趣的是,将RB I034与利巴韦林合用显示出强有力的病毒抑制作用。这种作用也在人类原代呼吸道上皮细胞中得到了证实[50]。
2.3 核酶 核酶是一些有催化活性的寡核苷酸,它们可与目标RNA结合并将其裂解。已有人针对HIV、HBV、HCV、RSV和流感病毒等进行了核酶的研究。经过许多细胞及动物实验研究,研究人员认为这些技术颇有希望。然而,这些核酶抑制强度不足,以及在体内向细胞内递送等方面的困难阻碍了进一步进展。目前尚未看到核酶进入临床研究阶段的报道[51]。我国研究人员报道,用针对RSV的核酸可显著减少RSV感染小鼠的肺内病毒蚀斑,减少病毒mRNA的表达,减轻气道炎症[52]。
2.4 人源化抗病毒单克隆抗体 人源化单克隆抗体在肿瘤和风湿病领域内已经得到广泛的临床应用并取得了较好的疗效。对于无法培养分离,目前又无疫苗可预防且尚无有效抗病毒治疗药物的病毒性疾病而言,开发应用可用于人体治疗的单克隆抗体,显然是十分值得研究而且可行的途径。在儿科领域中,比较成功应用的人源化单克隆抗体即是针对RSV的F蛋白的palivizumab。也有人正在研究开发针对H PV、HBV、HCV、H IV、单纯疱疹病毒、人细小病毒B19、鼻病毒等的人源化单克隆抗体;还有
人在研究能够阻滞病毒受体蛋白的单克隆抗体。
RSV感染可能对婴儿、早产儿及患有慢性肺部疾病、先天性心脏病和免疫受抑制的儿童的生命构成严重威胁。对RSV感染既无疫苗预防,也无有效的治疗手段,但palivizumab可显著减少35周胎龄以内出生的早产儿6月龄以内的住院率,24月龄以内有慢性肺部疾病的婴幼儿以及24月龄以内有血液动力学上显著障碍的心脏病患儿的住院率。美国儿科学会感染病委员会和胚胎及新生儿委员会于1999年共同作出建议,对高危婴儿和儿童用palivi2 zumab预防RSV感染,并于2003年公布修订过的palivizumab适应证[53-54]。
[参考文献]
[1] American Academy of Pediatrics.Respiratory syncytial virus.
In Pickering L K(ed).2000Red Book:Report of t he Commit2 tee on Infectious Diseases[M].25t h ed.Elk Grove Village, IL,American Academy of Pediat rics2000:483-487.
[2] Snell N J.Ribavirin2current status of a broad spectrum antivi2
ral agent[J].Expert Opin Pharmacot her.2001,2(8):1317-
1324.
[3] Russmann S,Grattagliano I,Portincasa P,et al.Ribavirin2in2
duced anemia:hanisms,risk factors and related target s for fu2 ture research[J].Curr Med Chem,2006,13(27):3351-
3357.
[4] Zhaori G.Antiviral treat ment of SARS:Can we draw any con2
clusions?[J].Can Med Assoc J,2003,169:1165-1166. [5] Barnard D L,Day C W,Bailey K,et al.Enhancement of t he
infectivity of SARS2CoV in BALB/c mice by IMP dehydrogen2 ase inhibitors,including ribavirin[J].Antiviral Res.2006,71
(1):53-63.
[6] Baker R.Hepatitis C drug viramidine fails pivotal phase III t ri2
al,again.https://www.doczj.com/doc/b516270560.html,/hep_c/news/ 2006/091506_d.ht ml.
[7] Shafran S D,Tyring S K,Ashton R,et al.Once,twice,or
t hree times daily famciclovir compared wit h aciclovir for t he o2 ral treat ment of herpes zoster in immunocompetent adult s:a randomized,multicenter,double2blind clinical trial[J].J Clin Virol,2004,29(4):248-253.
[8] Shen M C,Lin H H,Lee S S,et al.Double2blind,random2
ized,acyclovir2controlled,parallel2group trial comparing t he safety and efficacy of famciclovir and acyclovir in patient s wit h uncomplicated herpes zoster[J].J Microbiol Immunol Infect, 2004,37(2):75-81.
[9] Nichols W G and Boeckh M.Recent advances in t he t herapy
and prevention of CMV infections[J].J Clin Virol,2000,16: 25-40.
[10]Muller W J,Levin M J,Shin Y K,et al.Clinical and in vitro
evaluation of cidofovir for treat ment of adenovirus infection in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipient s[J].Clin Infect Dis,2005,15,41(12):1812-1816.
[11]Lai C L,Dienstag J,Schiff E,et al.Prevalence and clinical
correlates of YMDD variant s during lamivudine t herapy for pa2 tient s wit h chronic hepatitis B[J].Clin Infect Dis,2003,36
(6),687-696.
[12]Di Marco V,Marzano A,Lampertico P,et al.Clinical outcome of
HBeAg2negative chronic hepatitis B in relation to virological re2 sponse to lamivudine[J].Hepatology.2004,40(4):883-891. [13]Andreone P,Biselli M,Gramenzi A,et al.Efficacy of lamivu2
dine t herapy for advanced liver disease in patient s wit h precore mutant hepatitis B virus infection awaiting liver transplantation [J].Transplantation.2002,74(8):1119-24.
[14]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指
南[J].中华肝脏病杂志,2005,13(12):881-891.
[15]Marcellin P,Chang T T,Lim S G,et al.Adefovir dipivoxil
for t he treat ment of hepatitis B e antigen2positive chronic hepa2 titis B[J].N Engl J Med,2003,348(9):808-816. [16]Zeng M,Mao Y,Yao G,et al.A double2blind randomized tri2
al of adefovir dipivoxil in Chinese subject s wit h HBeAg2positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2006,44(1):108-116.
[17]Hadziyannis S J,Tassopoulos N C,Heat hcote E J,et al.
Long2term t herapy wit h adefovir dipivoxil for HBeAg2negative chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2005,352(26):2673 -2681.
[18]K im do Y,K im H J,Lee C K,et al.Efficacy of adefovir dipiv2
oxil in t he treat ment of lamivudine2resistant hepatitis B virus genotype C infection[J].Liver Int,2007,27(1):47-53. [19]Hadziyannis S J,Tassopoulos N C,Heat hcote E J,et al.
Long2term t herapy wit h adefovir dipivoxil for HBeAg2negative chronic hepatitis B for up to5years[J].Gastroenterology, 2006,131(6):1743-1751.
[20]Chang T T,G ish R G,de Man R,et al.A comparison of ente2
cavir and lamivudine for HBeAg2positive chronic hepatitis B [J].N Engl J Med,2006,354(10):1001-1010.
[21]Lai C L,Shouval D,Lok A S,et al.Entecavir versus lamivu2
dine for patient s wit h HBeAg2negative chronic hepatitis B[J].
N Engl J Med,2006,354(10):1011-1020.
[22]Zoulim F.Entecavir:a new treat ment option for chronic hepa2
titis B[J].J Clin Virol,2006,36:8-12.
[23]Tenney D J,Rose R E,Baldick C J,et al.Two2year assess2
ment of entecavir resistance in lamivudine2refractory hepatitis B virus patient s reveals different clinical outcomes depending on t he resistance substitutions present[J].Antimicrob Agent s Chemot her,2007,51(3):902-911.
[24]Colonno R J,Rose R,Baldick C J,et al.Entecavir resistance
is rare in nucleoside na ve patient s wit h hepatitis B[J].Hepa2 tology,2006,44(6):1656-1665.
[25]Chan H L,Heat hcote E J,Marcellin P,et al.Treat ment of
hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis wit h telbivudine or adefovir:a randomized trial[J].Ann Intern Med,2007,
147(11):745-754.
[26]Lai C L,Lim S G,Brown N A,et al.A dose2finding study of
once2daily oral telbivudine in HBeAg2positive patient s wit h chronic hepatitis B virus infection[J].Hepatology,2004,40
(3):719-726.
[27]Lai C L,Leung N,Teo E K,et al.A12year t rial of telbivudi2
ne,lamivudine,and t he combination in patient s wit h hepatitis
B e antigen2positive chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,
2005,129(2):528-536.
[28]Lai C,Gane E,Liaw Y,et al.Telbivudine versus lamivudine
for chronic hepatitis B:first year result s from t he international phase III globe trial[J].Hepatology,2005,42(Suppl.1): LB01,748A.
[29]Lim S G,Ng T M,Kung N,et al.A double2blind placebo2
controlled study of emtricitabine in chronic hepatitis B[J].
Arch Intern Med,2006,166(1):49-56.
[30]Mondou E,S orbel J,Anderson J,et al.Posttreatment exacerba2
tion of hepatitis B virus(HBV)infection in long2term HBV trials of emtricitabine[J].Clin Infect Dis,2005,41(5):e45-e47. [31]van B mmel F,Wünsche T,Mauss S,et https://www.doczj.com/doc/b516270560.html,parison of adefo2
vir and tenofovir in the treatment of lamivudine2resistant hepatitis B virus infection[J].Hepatology,2004,40(6):1421-5.
[32]Peters M G,Andersen J,Lynch P,Randomized controlled
study of tenofovir and adefovir in chronic hepatitis B virus and HIV infection:ACT G A5127.[J].Hepatology,2006,44
(5):1110-1116.
[33]Del Poggio P,Zaccanelli M,Oggionni M,et al.Low2dose
tenofovir is more potent t han adefovir and is effective in con2 trolling HBV viremia in chronic HBeAg2negative hepatitis B [J].World J Gastroenterol,2007,13(30):4096-4099. [34]Lee H S,Chung Y H,Lee K,et al.A122week clevudine therapy
showed potent and durable antiviral activity in HBeAg2positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2006,43(5):982-8. [35]Y oo B C,K im J H,Chung Y H,et al.Twenty2four2week cle2
vudine t herapy showed potent and sustained antiviral activity in HBeAg2positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2007,45
(5):1172-1178.
[36]Treanor J J,Hayden F G,Vrooman P S,et al.Efficacy and
safety of t he oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza:a randomized controlled https://www.doczj.com/doc/b516270560.html, Oral Neura2 minidase Study Group[J].J AMA,2000,283(8):1016-24.
[37]Nicholson K G,Aoki F Y,Osterhaus A D,et al.Efficacy and
safety of oseltamivir in treat ment of acute influenza:a random2 ised controlled t rial.Neuraminidase Inhibitor Flu Treat ment Investigator Group[J].Lancet,2000,355(9218):1845-
1850.
[38]Whitley R J,Hayden F G,Reisinger K S,et al.Oral oseltami2
vir treat ment of influenza in children[J].Pediatr Infect Dis J, 2001,20(2):127-33.
[39]Li L,Cai B,Wang M,et al.A double2blind,randomized,pla2
cebo2controlled multicenter study of oseltamivir phosphate for treat ment of influenza infection in China[J].Chin Med J(En2
gl),2003,116(1):44-48.
[40]Kawai N,Ikemat su H,Iwaki N,et al.A comparison of t he
effectiveness of oseltamivir for t he treat ment of influenza A and influenza B:a J apanese multicenter study of t he2003-2004 and2004-2005influenza seasons[J].Clin Infect Dis,2006, 43(4):439-44.
[41]Desmond R A,Accortt N A,Talley L,et al.Enteroviral men2
ingitis:natural history and outcome of pleconaril t herapy[J].
Antimicrob Agent s Chemot her,2006,50(7):2409-2414. [42]Pevear D C,Hayden F G,Demenczuk T M,et al.Relation2
ship of pleconaril susceptibility and clinical outcomes in t reat2 ment of common colds caused by rhinoviruses[J].Antimicrob Agent s Chemot her,2005,49(11):4492-4499.
[43]Forestier N,Reesink H W,Weegink C J,et al.Antiviral ac2
tivity of telaprevir(VX2950)and peginterferon alfa22a in pa2 tient s wit h hepatitis C[J].Hepatology,2007,46(3):640-
648.
[44]Barik S,Bit ko V.Prospect s of RNA interference t herapy in re2
spiratory viral diseases:update2006[J].Expert Opin Biol T2 her,2006,6(11):1151-1160.
[45]Bit ko V,Musiyenko A,Shulyayeva O,et al.Inhibition of re2
spiratory viruses by nasally administered siRNA[J].Nat Med.2005,11(1):50-55.
[46]Zhao P,Zhao2Ling Qin Z L,Kea J S,et al.Small interfering
RNA inhibit s SARS2CoV nucleocapsid gene expression in cul2 t ured cells and mouse muscles[J].FEBS Letters,2005,579: 2404-2410.
[47]Silva J S,Hammond S M and Hannon G J.RNA interference:
a promising approach to antiviral t herapy?[J].Trends Mol
Med,2002,8(11):505-508.
[48]Tan F L and Y in J Q.RNAi,a new t herapeutic strategy a2
gainst viral infection[J].Cell Res,2004,14(6):460-6. [49]Whitley R J.Antiviral Therapy(Non2AIDS).In:G oldman CL
et al.eds.Cecil Textbook of Medicine[M].22nd ed.Phila2 delphia;W.B.Saunders Co,2004:1785-90.
[50]Xu Z,Kuang M,Okicki J R,et al.Potent inhibition of respira2
tory syncytial virus by combination treat ment wit h225A anti2 sense and ribavirin[J].Antiviral Res,2004,61(3):195-
206.
[51]Peracchi A.Prospect s for antiviral ribozymes and deoxyri2
bozymes[J].Rev Med Virol,2004,14(1):47-64.
[52]Zhou J,Yang X,Xie Y,et al.Inhibition of respiratory syncy2
tial virus of subgroups A and B using deoxyribozyme DZ1133in mice[J].Virus Res,2007,130:241-248.
[53]Venkatesh M P and Weisman L E.Prevention and treat ment of
respiratory syncytial virus infection in infant s:an update[J].
Expert Rev Vaccines,2006,5(2):261-268.
[54]Afghani B,Ngo T,Leu S Y,et al.The effect of an interven2
tional program on adherence to t he American academy of pedi2 atrics guidelines for palivizumab prophylaxis[J].Pediatr Infect Dis J,2006,25(11):1019-1024.
抗艾滋病HIV用药市场分析 一、抗HIV市场与需求 病毒具有自我复制合成的特性，是一类最原始的在动物细胞内寄生的非细胞生物，自从1898年Beijerinck首次提出病毒概念后，病毒种类已由最初的几十种发展到今天的数千种，给人类健康带来巨大的危害。免疫缺陷病毒的滋生，使艾滋病（AIDS）患者每年递增，在发展中国家和贫穷落后的地区，由于缺乏有效的督导与控制，导致了感染率直线上升。 据世界卫生组织浆报道显示，自1981年发现和报告艾滋病以来，全球感染者累计6900万人，其中死亡人数占40%，每年约新增500多万HIV感染染病例，目前HIV/AIDS患者总数达4200多万人，若不能有效的预防控制，预计20年后HIV感染者将达2亿人。从地域上看，在撒哈拉以南的非洲地区的患者占据了70%，而病死率已达八成；在拉丁美洲和加物比地区流行率也较高，60％感染者失去生命，而亚洲也已呈现出快速蔓延的趋势。 纵观全球的HIV/AIDS感染情况，与文化素质、思想意识、贫富状态和卫生保健系统有着极为密切的关系，在多种传播方式中，性爱、体液、血液是传播的主要媒介，毒品注射、违法采集血浆结下了恶果，虽然艾滋病的直接病死率仅次于恶性肿瘤，但机体免疫功能下降后，继发性机会性感染或恶性肿瘤已成为致命的主要因素。 联合国艾滋病中国专题组认为，中国已处在艾滋病灾难的边缘，2003年中国疾病预防控制中心与世界卫生组织、联合国艾滋病规划署和美国疾病控制中心的共同分析显示，中国现存免疫缺陷病毒感染者为84万人，AIDS患者约占10%，约占亚洲地区的1/5，在全球居第14位，HIV感染者占全国总人口0.066%。专家估计的数字要比这个大，尤其在易感染群体中呈现出快速增长的态势。 随着人类免疫缺陷病毒在全球的快速蔓延，抗HIV药物已悄然发展成为产销两旺的市场，年销量增长率约在13％-15％左右，在发展中国家有降价策略和呼吁中，销售收入未能得到同步上升，但也占据了重要的一席。据Pharma Business杂志公布的2000年全球畅销500强药物中，抗HIV药物市场已达50.42亿美元，主要由世界七大制药厂商把持，其中逆转录酶抑制剂山65%，蛋白酶抑制剂药物占35%。 在众多抗艾滋病毒药物生产商中，葛兰素克克、百时美施贵宝和雅培已成为前三强，2002年3 家的抗HIV药物销售额已达40亿美元，占全球的3/4；2003年抗HIV药物市场已近60亿美元，平均年增长率约5.5％，其中：葛兰素史克拥有的6个药品形成了创收能力，2003年销售收入已达15.01亿英镑，比上一年的14.65亿英镑增长了2.5％，百时美施贵宝5个药品为16.73亿美元，比2002年的16.1亿美元增长了3.9％。国外分析家预测，到2005 年世界7大主要市场抗HIV药物的销售额将增至71亿美元，而且不约而同的把目光瞄准了巴西、中国、印度、南非和泰国这五个新兴的市场。 二、抗免疫缺陷病毒药物开发 自从第一个艾滋病治疗药物齐多夫定问世以来，美国FDA已相继批准了80多种预防治疗人类免疫缺陷病毒药物，疗效显著倍受推崇的已有20 多个药物，被认为对AIDS感染者病情具有较好的缓解和控制作用，我国已批准进口8种，自己开发的产品已经上市销售。 核苷酸是构成细胞和病毒遗传基因的重要物质，对核苷酸的修饰所得到的抗代谢物，能抑制核酸合成酶，阻断病毒的复制合成，20世纪下半叶，国外上市了许多核苷酸类抗病毒药物。自1996年后，艾滋病治疗领域有了重大的突破，设计了具有高活性的逆转录酶制剂和蛋白酶抑制剂复方制剂，常用多种不同机制的药物协向发挥作用，达到早期干预的目的，目前推荐方案是两种核苷逆转录酶制剂与蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂复合疗法，
抗病毒药物的研究发展 姓名:华欣 学号:1147125 学院:管理学院 摘要:病毒感染性疾病发病率高，发病快，流行广，是危害人类身体健康的主要原因之一。而且病毒结构较简单，易发生基因变异，产生新的突变病毒株，能对原有的药物产生抗药性，增加了疾病防治的难度。截至2011年4月底，全世界批准临床使用的抗病毒药物有63个品种，而这些药物只能预防和治疗少数几种病毒所致的疾病。国内外正在积极研制新型抗病毒药物，并取得一定进展。 关键字:病毒；抗病毒药物发展历程 一、病毒 （一）病毒概念 生物病毒是一类个体微小，结构简单，只含单一核酸（DNA或RNA），必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型微生物。 国际病毒分类委员会（ICTV）2011年第9次报告，将ICTV所公认的6000多个病毒归为6个目，87个科，19个亚科，349个属，2284个种。“种”作为病毒分类系统中的最小分类阶元，病毒“种”以下的血清型、基因型、毒力株、变异株和分离株的名称由公认的国际专家小组确定，ICTV不负责分类和命名[1]（二）病毒的结构 多数病毒直径在100nm(20~200nm），较大的病毒直径为300－450纳米（nm），较小的病毒直径仅为18-22纳米 病毒主要由内部的遗传物质和蛋白质外壳组成，核算作为其遗传物质为病毒的复制、遗传和变异提供遗传信息，蛋白质外壳具有抗原性，能保护遗传物质并介导病毒与宿主细胞结合。有些病毒蛋白质外壳外还有一层脂蛋白双层膜结构，称为包膜，能保护外壳，促进病毒与宿主细胞的吸附，也具有抗原性。 （三）病毒的生理特点 1．既无产能酶系，也无蛋白质和核酸合成酶系，只能利用宿主活细胞内现成代谢系统合成自身的蛋白质和核酸。 2．在离体条件下，能以无生命的生物大分子状态存在，并长期保持其侵染活力。 3．对一般抗生素不敏感，对干扰素敏感。[2] 4．在病毒侵入人体后，机体的免疫系统将对病毒感染产生免疫应答，若病毒繁殖的数量和引起组织损伤超过某一限度，将发生疾病。
个人收集整理勿做商业用途 新型药物中间体地开发与应用 医药作为精细化工领域中重要地行业,成为近十年来发展与竞争地焦点,随着科学技术地进步,许多医药被源源不断地开发出来,造福人类,这些医药地合成依赖于新型地高质量地医药中间体地生产,新药受到专利保护,而与之配套地中间体却不存在那样地问题,因此新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看好.新型医药中间体品种众多,不可能完全介绍,本文简要介绍近年来国内开始研究、非常值得关注地新型地医药中间体及一些重要医药中间体地新工艺. 1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇 非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法,其中羰基化合成路线地高选择性、环境友好性,使得羰基化合成地非甾体消炎药优于传统地路线.羰基化合成萘普生地关键中间体就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇.国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料,采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原,经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物最终得到产品. 4-丙硫基邻苯二胺 4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑地关键中间体,阿苯达唑是20世纪80年代末才上市地新药,对人体和动物毒性低,是苯并咪唑类药物中药性最强地.以邻硝基苯胺为原料,与硫氰酸钠在甲醇存在下,经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺,
然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺,由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基,因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键,国外研究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易破坏而难以工业化；而水合肼还原易爆炸；因此最适合工业化生产以硫化钠还原法来合成,尽管会产生一定含盐废水,但是技术可靠.另有报道国内外研究一氧化碳催化剂还原法,但是离工业化尚有距离. α-亚甲基环酮 α-亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物地活性中心,其含有α,β-不饱和酮结构属于抗癌活性基团地隐蔽基团,成为合成很多重要环状抗癌药物地重要中间体.文献报道合成路线有三,1）是环酮和甲醛地羟醛缩合；2）由Mannich反应产生β-二烷基胺甲基环酮,产物胺或季铵盐地热分解产生α-亚甲基环酮；3）是环酮与草酸二乙酯缩合后,与甲醛反应得到α-亚甲基环酮.国内中科院广州药物研究所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反应后,反应产物再与甲醛一起反应得到相应地α-亚甲基环戊酮、α-亚甲基环已酮和α-亚甲基异佛尔酮等.其中第一步要在溶剂存在下反应,溶剂一般选用二甲基亚砜和四氢呋喃等. 4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯 4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要地心脑血管疾病治疗药物尼伐地平地中间体,尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发,1989年上市地第二代钙拮抗剂,是目前国际市场上主导地心脑血管疾病治疗药物,国内尚没有生产.以乙醛酸为原料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在下合
抗病毒药作用机制及应用范围 当前全世界ＳＡＲＳ累计病例数超过７０００例，我国ＳＡＲＳ病例数超过５０００例。各地医疗机构的ＳＡＲＳ治疗方案中都考虑到了抗病毒疗法。国内外的研究已表明，ＳＡＲＳ的病原体主要是一种新型冠状病毒，而冠状病毒是ＲＮＡ病毒。但是我们注意到有的医院在ＳＡＲＳ治疗方案中，列入了像更昔洛韦和膦甲酸钠这样只对ＤＮＡ病毒有效的药物。这样不但会影响疗效，还可能出现不应有的毒性或副作用，而且也会造成药品资源的浪费。本文旨在简要介绍部分抗病毒药的作用机制及应用范围，供选择ＳＡＲＳ抗病毒治疗药物时参考。 1、核苷类似物抗病毒药 利巴韦林 利巴韦林（病毒唑）是一种合成的核苷类似物，它可抑制多种ＲＮＡ和ＤＮＡ病毒。其作用机制尚未完全确定，并且对不同的病毒作用机制相异。利巴韦林－５＇－单磷酸酯能阻断肌苷－５＇－单磷酸酯向黄嘌呤核苷－５＇－单磷酸酯的转化，并干扰鸟嘌呤核苷酸以及ＲＮＡ和ＤＮＡ的合成。利巴韦林－５＇－单磷酸酯在某些病毒，也抑制病毒特异性信息ＲＮＡ的加帽（ｃａｐｐｉｎｇ）过程。 此药在儿科主要用于治疗住院婴幼儿呼吸道合胞病毒（ＲＳＶ）肺炎和毛细支气管炎，用雾化吸入法给药。利巴韦林还被用于治疗青少年的副流感病毒和甲型及乙型流感病毒感染。口服利巴韦林治疗流感无效。但静脉或口服利巴韦林减低了拉沙热病人的病死率，特别是在发病６天以内用药时。另外，用静脉内利巴韦林治疗汉坦病毒引起的出血热肾病综合征和阿根廷出血热，有临床益处。而且已有人建议用口服利巴韦林方法预防刚果－克里米亚出血热。用干扰素与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎病人，疗效显著优于单独用其中的任何一种药的疗效。上述这些病毒都是ＲＮＡ病毒。香港和加拿大的研究者已将利巴韦林用于治疗ＳＡＲＳ病人，并取得一定疗效，但加拿大研究者报告在一定比例病人引起溶血。 用大剂量口服利巴韦林治疗时，可出现对造血系统的毒性，包括溶血性贫血。利巴韦林有致突变性、致畸性和对胚胎的毒性，所以此药对妊娠妇女禁用；在用此药的病区，如医务人员中有妊娠者，有对胚胎发生毒性的危险。 阿糖腺苷 主要被用于治疗疱疹病毒属的病毒和乙肝病毒等ＤＮＡ病毒的感染；它通过抑制病毒ＤＮＡ聚合酶发挥抗病毒作用。其三磷酸酯水溶性差，需在大量液体中静滴，其单磷酸酯水溶性强，可作肌注。但其疗效有限、毒性作用相对大。 阿昔洛韦和伐昔洛韦阿昔洛韦（无环鸟苷）对若干疱疹病毒（均为ＤＮＡ病毒），包括单纯疱疹病毒１和２型（ＨＳＶ－１和－２）、水痘－带状疱疹病毒（ＺＶ）和ＥＢ病毒的复制有强烈的选择性抑制作用，但对人类巨细胞病毒感染的疗效相对差。伐昔洛韦（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）是阿昔洛韦的左旋缬氨
常用抗病毒药物的临床应用 发表时间：2012-08-01T09:30:55.550Z 来源：《中外健康文摘》2012年第15期供稿作者：王淑贞 [导读] 预防流感推荐用量为每次75mg，每日1次，与感染者密切接触后预防用药的时间为至少7天。 王淑贞（新疆库尔勒市第二人民医院新疆库尔勒 841000） 【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）15-0018-02 【摘要】抗病毒药师病毒性感染治疗的主要药物，近年，随着抗逆转录病毒药物的开发，治疗其他病毒感染的药物也得到了发展。本文对临床常用的抗病毒药物（不包括艾滋病和病毒性肝炎）的药理、临床、毒副反应等进行了综述，并对临床常见病毒性感染的治疗方案以及抗病毒药物发展做以介绍。 【关键词】抗病毒药利巴韦林核苷类似药神经氨酸酶抑制剂抗病毒药物发展 1 常用抗病毒药物 1.1利巴韦林 广谱抗病毒药，药物进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争抑制剂，使病毒的复制与生长有抑制作用，进入体内对呼吸道合胞病毒也可具免疫及中和抗体作用。 口服吸收迅速完全，生物利用度45％，在呼吸道分泌物中的浓度高于血药浓度，长期用药后脑脊液内药浓度可达同时期血药浓度的67％，药物可透过胎盘，也能进入乳汁。在肝内代谢，主要经肾脏排泄。 利巴韦林适用于腺病毒性肺炎的早期治疗及呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎、流行性出血热合拉沙热的预防和治疗。滴眼液可治疗HSV性角膜炎。利巴韦林与α-干扰素联合用药治疗丙型肝炎，效果较单用α-干扰素佳。较常见的不良反应有贫血、乏力等，停药后即消失。较少见的有疲倦、头痛、失眠、食欲减退、恶心等。 1.2 阿昔洛韦 本品为脱氧鸟苷的无环类似物，系化学合成的核苷酸累抗病毒药，在组织培养中队单纯疱疹病毒具有高度的选择性抑制作用。进入被感染的细胞后，抑制病毒DNA的合成。阿昔洛韦对HSVI型的活性比阿糖腺苷强160倍，比碘苷强10倍，比阿糖胞苷强2倍。对HSVⅡ型、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒和EB病毒也有抑制作用。 阿昔洛韦口服吸收差，一般静脉滴注。药物能广泛分布组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、脑脊液、疱疹液中，可通过胎盘。肝内代谢，半衰期约2.5h。 阿昔洛韦适用于HSV、VZV感染、免疫缺陷者水痘的治疗。不良反应少，常见轻度头痛，长期口服本药可出现恶心、呕吐、腹泻、轻度肝损害、偶见急性肾功能不全、血尿等。 1.3更昔洛韦 又称丙环鸟苷，属鸟嘌呤类抗病毒药，其抗病毒作用与阿昔洛韦相似，但作用更强，尤其对艾滋病患者的CMV有强大抑制作用。药物在已感染CMV的细胞内，其磷酸化的过程较正常细胞中更快。 本品口服吸收差，空腹吸收后，生物利用度为15％，进食后服药为6％-9％.静脉地滴注的半衰期2.5-3h，口服则为3.1-5.5h，主要以原型经肾脏排泄。 更昔洛韦主要用于免疫缺陷患者并发CMV视网膜炎的治疗。注射剂可用于接受器官移植以及CMV血清试验阳性的艾滋病患者预防CMV感染。 1.4伐昔洛韦 本品是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，阿昔洛韦为其抗病毒活性成分，本药水溶性好，生物利用度为65％，口服吸收后在肝脏迅速水解成阿昔洛韦，半衰期小于30min，血浆中测不出伐昔洛韦，但阿昔洛韦的血浆浓度很高。 伐昔洛韦适用于病毒性感染的疾病，如单纯疱疹、水痘、带状疱疹、生殖器疱疹、肝炎、病毒性脑炎等。 1.5喷昔洛韦 为无环鸟苷类抗病毒药,作用机制与阿昔洛韦相似，体外对HSVI型和Ⅱ型、VZV及EB病毒均有效，且其三磷酸酯在雪旺细胞中半衰期长，可保持长时间高效抗病毒作用，明显减少带状疱疹后神经痛的发生。喷昔洛韦抑制HSV的有效浓度与阿昔洛韦相似，但耐阿昔洛韦的病毒对喷昔洛韦仍敏感。本药口服难吸收，外用几无吸收。外用于口唇及面部单纯疱疹、水痘、生殖器疱疹、带状疱疹。 1.6泛昔洛韦[1] 为喷昔洛韦的前药，体内转化为喷昔洛韦发挥抗病毒作用。体外实验证实，泛昔洛韦和喷昔洛韦对病毒的作用谱与阿昔洛韦相似，两者对抗HSV及VZV的活性均好。 泛昔洛韦适用于免疫功能正常的带状疱疹感染和复发性生殖器单纯疱疹感染的治疗、免疫功能正常和免疫缺陷患者复发粘膜和皮肤单纯疱疹的治疗。成人常用口服剂量为150-750mg，每日2-3次，肾功能不全患者需调整剂量。 不良反应包括恶心、腹泻、腹痛、消化不良、便秘、胀气等。 1.7金刚烷胺与金刚乙胺 抗RNA病毒药物，体外组织培养对粘病毒，副粘病毒、披病毒等有抑制作用，但临床仅对甲型流感有效。 2 神经氨酸酶抑制剂 磷酸奥司它韦 为活性药物GS-4071的前体药物。口服吸收后转变为活性形式。具有强效特异性甲、乙型流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通过与神经氨酸酶的疏水部分结合，改变病毒复制所必需的神经氨酸酶活性位点结构，从而阻止流感病毒复制。对其他病毒、细菌、或人类的神经氨酸酶没有或几乎没有抑制作用。 本品只适用于甲型和乙型流感的治疗和预防，成人口服给药每次75mg，每日2次，连用5天。预防流感推荐用量为每次75mg，每日1次，与感染者密切接触后预防用药的时间为至少7天。
我国抗病毒药物市场分析 病毒是最小的生物病原体，许多疾病是由病毒感染引起的。一种病毒可引起多种疾病，一种病症也可由多种病毒引起，病毒可随感染机体条件不同而引起不同的疾病，如麻疹病毒一般情况下引起麻疹，在免疫受损者身上可引起巨细胞肺炎；在神经系统持续感染后可引起亚急性硬化全脑类。另如流感病毒在一般人身上会引起感冒，而在免疫受损者身上同时会引起心肌炎而威胁生命，现在人免疫缺陷病毒（HIV）和埃博拉病毒已成为全人类药物工作者重点攻关的目标，抗病毒药物的研究开发已成为药物研究工作的重点。近年来，对各种不同抗病毒药物研究已取得了重大进展。下面就各大类抗病毒药物的现状及市场前景作简要分析。 抗病毒药物的研制起步较晚，在临床上能有效地治疗病毒性疾病的药物十分匮乏，在世界药物销售市场所占比例仅为1%－2%。近10年来，随着AIDS和病毒性肝炎等疾病在全球迅速蔓延，对治疗药物的需求急剧增加，促进了新药的研制及销售市场的迅速发展。近年来，抗病毒药已扩大应用于其他领域，如商业养殖、水产业等，使抗病毒药成为世界医药市场令人关注的领域。据不完全统计，1992年抗病毒药世界销售总额为19.6亿美元，1994年为21.6亿美元，1996年为32.2亿美元，1997年为45.6亿美元，预计2000年将超过60亿美元，至2005年其销售市场仍会保持强劲的增长势头。 1 第一个上市的抗病毒药——金刚烷胺 金刚烷胺（amantadine，别名三环癸胺，Amantanamine，symmetret，virofral等）是由Setter公司于1959年合成，1964年Daris等首先发现其有抗病毒作用，1996年上市。金刚烷胺是美国批准的第1种抗病毒药，具有多巴胺能（dopaminergic）和抗病毒作用，口服给药可治疗和预防流感、甲型病毒和治疗帕金森病引起的神经障碍，也可用
抗病毒药市场报告范文已开发的抗病毒药物有些种类 1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药” 有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。xx年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。 医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA 指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他 肝炎 病毒感染者使用效果也相当不错。
另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使 ___的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。 “路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。 有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如 抑郁 、妄想症、重度焦虑。不过，这些不良反应只是在部分病人身上出现，而且其损伤是一过性的，停用后几天到几个月，上述不良反应便可烟消云散。所以，在用药过程中，病人需要密切留意这些不良反应的出现，有异常情况马上告诉医生，这样医生便可根据不良
抗病毒药物的现状与研究进展 【摘要】病毒是一种病原体，能够危害人体健康。抗病毒药物在临床上主要用于病毒感染的治疗。本文通过对我国现阶段抗病毒药物的现状以及研究进展所面临的问题进行陈述，并综 合所查文献以及自己对该问题的部分观点，对抗病毒药物的现状及研究进展进行简要分析。【关键词】抗病毒药物；病毒；感染 抗病毒药物的研究在20世纪50年代就开始，1962年碘苷局部治疗疱疹性角膜炎获得成功，一直沿用到今天。 一、病毒及其特性 病毒包括DNA及RNA病毒，病毒吸附并穿入宿主细胞内，病毒脱壳后利用宿主细胞代谢系 统进行增殖复制[1]，病毒的核酸与蛋白质的生物合成是按照病毒基因组提供的遗传信息进行，待病毒颗粒从细胞内释放出来。病毒具有严重的胞内寄生特性，而且在复制时需要依赖宿主 细胞的许多功能，以及在其不断的复制过程中会因出现的错误而形成新的变异体，病毒的这 些分子生物学的特点，使得理想抗病毒药物的发展速度变得相对缓慢[2]。直到今天，全世界 发现的病毒已有3000余种，抗病毒药物的研发已成为一种趋势。 二、抗病毒药物的现状及研究 （一）抗病毒药物的作用机制 1、竞争细胞表面的受体，对病毒吸附进行阻止。 2、阻碍病毒穿入和脱壳。 3、阻碍病毒生物合成。 4、增强宿主抗病能力，抑制蛋白合成、翻译和装配。 （二）抗病毒药物的分类及作用 1、广谱抗病毒药 对多种病毒生长繁殖进行抑制，主要有嘌呤或嘧啶核苷类似物和生物制剂类药物。 利巴韦林 是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有效，包括甲 型肝炎病毒和丙型肝炎病毒[3]。也有抗腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒的作用[4]。 干扰素 被感染的肌体细胞受其他刺激后，产生有抗性的糖蛋白物质。在病毒感染时起作用。 转移因子 是从健康人白细胞中提取出的一种核苷肽，无抗原性[5]。可治疗免疫缺陷病、病毒感染、霉 菌感染等。 胸腺肽α1 诱导T细胞分化成熟的免疫活性肽，可调节功能。
第一篇市场格局篇 第一篇市场格局篇 本篇是针对目前感冒药的市场总体格局，特别是口服液类感冒药的市场格局进行阐述，从而为进一步讨论品牌特征、消费者特征、消费者习惯和媒体习惯前，对市场有一个总体的把握和认识。主要研究的内容包括了感冒药的市场状况和发展前景，香雪抗病毒口服液的覆盖率状况、以及市场划分情况等。 本篇的主要架构如下： ?第一章感冒药市场简况 ·市场状况 ·竞争状况 ?第二章香雪的覆盖率状况 ·产品铺货率 ·新包装到达率 ?第三章香雪的销售比例 ·医院和药店的销售比例
·城市和乡村的销售比例 ?第四章市场划分情况 第一章感冒药市场简况 一、市场状况 1、感冒药品市场潜力巨大 感冒类药品是我国非处方药（OTC）的重要组成部分。而OTC药品是药品行业中增长迅速且潜力巨大的品种。据相关资料显示：1990年，我国的OTC药品销售总额是19.1亿元，1994年大约为77.16亿元，1996年达到了99.32亿元，1999年增长到了178亿元，2001年更是超过了200亿元。有关专家预计，在未来五年内，OTC类药品还将以年均15%的速度增长，到2005年可望达到600亿元，2020年我国将成为全球最大的OTC销售市场之一。 据有关资料统计，感冒类药品大约占有OTC市场20%左右的销售比例，仅次于保健类药品（大约占OTC30%）。而据国家统计局对我国城镇居民常用药消费调查，感冒药居首位，有85%的服用率，其次的润喉药、止咳药，分别有55%和48%的服用率，这三类药品实际上均属于感冒和呼吸道用药，感冒药已经城镇居民的首位常用药品。 据权威部门估计，目前我国感冒药品的市场容量大约是30—50亿元。但事实上，感冒药品的潜在市场空间是非常巨大，若这一潜在市场得以实现的话，感冒药市场容量将远远不止30-50亿元。国家统计部门的相关资料显示，全国约75%的人每年至少患一次感冒，这意味着每年全国大约有10亿人左右至少需要服用一次感冒药物，按照每次平均用药10—20元来计算，则意味着国内感冒药的潜在市场空间有100—200亿元。以上估算尚未考虑重复服用的情况。从目前实际容量和潜在容量的对比来看，感冒药无疑具有巨大的发展空间。 而且，随着我国城镇人口每年以1000万的速度增长；我国人口老年化趋势加快；城镇居民收入的增加较快；基本医疗保险制度和医疗体制改革；人们自我保健意识的增强，都会促进感冒药市场的快速发展。
抗菌、抗病毒海洋活性物质研究进展 班级：生物工程1311班姓名：张坤煌学号：201321042023 摘要：进入21 世纪以来，海洋生物已成为天然药物的重要来源之一，从各类海洋生物中可提取分离到具有各种药用活性的化合物，具有开发成新药的潜力。海洋多变复杂的环境导致了海洋生物的多样性。近年来,在对海洋生物的研究中发现了许多独特的生物活性物质。通过对这些生物活性物质的提取、药理研究，为新药的开发和各种疑难疾病的治愈提供了新的希望。本文就海洋生物活性物质的几种重要生物活性，如抗菌、抗病毒，分别进行概述，概括了海洋生物活性物质的研究方法以及存在的问题，同时对海洋生物活性物质主要种类、研究方法和具体应用进行了简要阐述，对前景进行了展望。 关键词：海洋生物、活性物质、抗菌、抗病毒。 Abstract: Since the 21st century marine organism has become one of important source of natural medicines. Medicinal active compounds extracted and separated from which have the potential of being new medicines.The environment of sea is changeable and complex,which causes the diversity of marine microorganism.In recent years,many unique bio active materials were found in the researches of marine microorganism.The extraction and pharmacology of these bio active materials were studied,which provide new hope for the development to of new medicines and the cure of different diseases.Several kinds of important bio activity of active materials from marine microorganism were introduced,such as anti-tumor,antibacterial,enzyme and enzyme inhibitor activity.And the research methods and existing problems of active materials from marine microorganism were summarized. In this paper,the main kinds,research method and concrete application of marine organism were briefly expounded,and foreground of marine organism in near future were prospected． Key words: Marine organism；Active material；Anti-bacteria；Anti-virus 海洋是生命的发源地，约占地球表面积的71%，其中生物种类20多万种，其多样性远远超过陆地生物的多样性。由于海洋环境具有高盐度、高压、低营养、低温和无光照等条件，从而形成了海洋生物与陆地生物不同的生长方式和代谢系统。近年来，随着人们对海洋生物研究的不断深入，发现了多种多样的生物及许多具有新颖、特异化学结构的生物活性物质。海洋生物活性物质主要包括生物信息物质、生理活性物质、海洋生物毒素及生物功能材料等。目前，从海洋生物中已相继发现300余种新型化合物，结构新颖并具有多样性：有枯类、聚醚类、当醇类、皂昔类、生物碱、多糖、小分子肤、核酸及蛋白质等，并具有丰富的生理及药理活性，包括抗菌、抗病毒等多种功能。多年来，国内外一直致力于这方面的研究，试图从中开发结构明确，疗效肯定的新型生物活性物质，以用于攻克人类面临的重大疑难疾病，其中具有高生物活性和高选择性的海洋生物毒素备受重视，成为研究的热点。 国内外海洋生物活性物质研究现状 1.1 国外海洋生物活性物质研究现状 美国是最早研究海洋生物抗菌肽物质的国家之一。随着“回归自然”浪潮的出现，人们越来越关心环境生态与污染、化学致癌物等的关系。天然产物的化学分离与化学分析的长足进步，使现在能以从前根本不可实现的速度进行分子的提取与鉴定。 日本海洋生物技术研究院及海洋科学和技术中心每年用于海洋生物活性物质开发的经费为
近两年来国内外抗病毒药研究进展及发展动态 陈本川陈历胜 （抗病毒药物湖北省重点实验室）
病毒感染严重危害人体健康，近年来，随着病毒的基因组发生变异和新病毒株的出现，频频引发世界范围或局部区域的大流行，如2003年的冠状病毒变异引发的非典型性肺炎（SARS），2005年的H5NI高致病性禽流感和2009年始发于墨西哥的猪流感（后经世卫组织正名为H1N1变种）等，都给世界各国带来严重的社会问题。 1.病毒感染的危害性与治疗药物的匮缺 病毒依赖于宿主细胞（动物、植物以及真菌和细菌）的生物酶存活和复制，对人类的健康和生命造成严重危害。1966年成立的国际病毒命名委员会（ICNV），于1971年发表第一份报告，将当时确认的500多种病毒分成43个病毒属（组）。1973年该委员会更名为国际病毒分类委员会（ICTV），2005年7月发表了病毒分类第八次报告，将ICTV所确认的5450多个病毒归属为3个目、73个科、11个亚科、289个属、1950多个种。“种”作为病毒分类系统中的最小分类阶元，病毒“种”以下的血清型、基因型、毒力株、变异株和分离株的名称由国际公认的专家小组确定，ICTV不负责分类和命名。2010年6月ICTV在巴黎召开第42届执委会，将2005年以来，经ICTV第40和41届执委会讨论确认的215种新病毒分类建议，用E-mail提交ICTV全体委员表决通过，已列入ICTV正式病毒分类名录。此届执委会提议于2011年9月在日本札幌召开ICTV全体会议，将表决通过42届执委会建议编制的第九次病毒分类报告，此份报告将包含6000多个病毒，分为6个目、87个科、19个亚科、348个属、2285多个种。 在上述的病毒分类报告中，使人类致病的病毒有1200多种，若包括病毒血清型、基因型、毒力株、变异株和分离株，总数接近1万多株。而人类能通过药物能干预的病毒性疾病，只有少数几种病毒：⑴.人免疫缺陷病毒（HIV），属逆转录病毒科，有HIV-Ⅰ和HIV-Ⅱ两种亚型，是导致人类获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的原凶，其危害性最大，死亡率最高，属难治性的病毒性疾病；⑵.乙肝病毒（HBV），属嗜肝病毒科，全世界有近3.5亿病毒携带者，中国有9300万，约占26.6%，感染后极易慢性化，是导致肝硬化、肝癌的主要病原体；⑶.丙肝病毒（HCV），属黄病毒科，全世界有1.7亿病毒携带者，中国的感染率为3～4%，约有5000万感染者，受病毒感染后，患者长期转氨酶升高，极易慢性化，也是导致肝硬化、肝癌的主要病原体，每年全世界有近100万患者死于HBV和HCV引起的肝硬化和肝癌；⑷.甲型和乙型流感病毒，属正粘病毒科，病毒表面抗原极易发生变异，经常引起区域或全球性的大流行；⑸.疱疹病毒科使人体致病的有8种病毒，是常见多发病，其中，E-B病毒是引起鼻咽癌的主要病原体，巨细胞病毒（CMV）对免疫缺陷病人或免疫功能低下的的患者是致命性的病原体； ⑹.人乳头瘤状病毒（HPV），属乳头瘤病毒科，是引起人体生殖器和肛周疣的病原体，也是妇女乳腺癌和宫颈癌的致癌病毒。 抗病毒药物不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。在病毒侵入人体后，机体的免疫系统将对病毒感染产生免疫应答，若病毒繁殖的数量和引起组织损伤超过某一限度，将发生疾病。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统能抵御病毒的侵袭，修复被破坏的组织，或者缓和病情，使之不出现临床症状；病毒感染引起的疾病应尽可能在发病早期治疗，才能取得较
抗病毒药物的现状与发展 陈修婷沈阳药科大学 76期药学院基地班 摘要：本文对病毒的影响和抗病毒药物的现状与发展情况作了简要概述，对国内外的研究成果给予了介绍 关键词:抗病毒药物实验研发 前言：病毒是引起感染性疾病的主要元凶，危害性极大、影响面甚广。在科学高速发展的今天，仍是发达国家和许多发展中国家面临的最大困惑之一。近年来，由于病毒的肆意蔓延，抗病毒类药物发展较快，已成为抗感染药物中举足轻重的品种，可以说，抗病毒药物有了一定的发展，新的抗病毒药物也仍在研发与临床试验中，这将是一个永不衰落的大类。本人也借此综述讨论一下抗病毒药物的现状与发展。病毒：一种具有隐蔽性、破坏性、传染性的恶意代码。病毒无法自动获得运行的机会，必须附着在其他可执行程序代码上或隐藏在具有执行脚本的数据文件中才能被执行。专题涉及物理化学生物等基础学科，还有药学方面的专业学科。引用文献起止1962-2010 新的病毒在不断滋生，导致了各类传染性疾病流行，从而带动了抗病毒药物的快速发展。有数据显示，约有60％的流行性传染病是由病毒感染引起的。抗病毒药物的研究与开发，自然成了医药界投资的热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素α－２ｂ等一系列抗病毒药品已成新宠，迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现，对抗病毒药物的研发已成为趋势。 上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒（HIV）所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病①。1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒、人疱疹７～８型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的Sin Nombre病毒，巴西出血热病毒和委内瑞拉出血热病毒等②。1998年１月～2003年３月底，国外首次上市的抗病毒新药共12个，（１）抗疱疹病毒药３种，占25.0％，（２）抗流感病毒药２种，占16.7％，（３）抗人免疫缺陷病毒（HIV）６种，占50.0％，（４）广谱抗病毒药１种，占8.3％。1998～2002年国外开发的抗病毒药新制剂③２、1998～2002年国外开发的抗病毒药新制剂２）利托那韦软胶囊（雅培，1999），改善口服生物利用度；３） trivizir含有阿巴卡韦300ｍｇ、拉米夫定150ｍｇ和齐多夫定300ｍｇ的复方制剂（葛兰素史克，2000）④；（４）司他夫定缓释片100ｍｇ（百时美施贵宝，2002），一日给药一次；（５）依非韦伦口服液及胶囊（默克，2002）。３、国外统计年报未作为新药统计的新活性物（１）干扰素复合物（先灵葆雅，2000），重组基因干扰素α-２ｂ的聚乙二醇复合物，与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。（２）干扰素复合物（2001），干扰素α-２ｂ的聚乙二醇复合物，单用或与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。⑤４、新上市的生物制品1998～2002年有18种预防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、单克隆抗体等生物制剂首次上市，如基因工程甲型、乙型肝炎疫苗和甲、乙型混合疫苗，水痘－带状疱疹疫苗、预防旅行者及婴幼儿腹泻的轮状病毒疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白和合胞病毒单克隆抗体等⑥。 我国批准生产的抗病毒药物（１）1998～2002年，我国首次生产的原料药及制剂，共８个品种：膦甲酸钠及其注射剂和３％软膏（1998）；泛昔洛韦及其片剂和胶囊（1998）；喷昔洛韦及其１％乳膏（2000）；盐酸金刚乙胺及其片剂和口服液（2001）⑦；齐多夫定及其片剂和胶囊（2002）；司他夫定及其胶囊（2002）；奈韦拉平及其片剂（2002）；去羟肌苷及其胶囊、分散片和散剂（2002）；⑧（２）1962～2002年我国首次批准生产的原料药总数共20种，按类别统计：抗疱疹病毒药11种；广谱抗病毒药１种；抗流感病毒药２种⑨；截止2008年12月，共25个抗艾滋病病毒药物被FDA批准投放市场。⑩（３）1998～2002年我国批准生产的抗病毒药新制剂：阿昔洛韦分散片（1998）、凝胶剂（1999）、氯化钠输液（2000）、咀嚼片（2002）○11；利巴韦林葡萄糖输液（1998）、氯化钠输液（2000）和冻干
抗病毒药作用机制及应用范围 1、核苷类似物抗病毒药 利巴韦林 利巴韦林（病毒唑）是一种合成的核苷类似物，它可抑制多种ＲＮＡ和ＤＮＡ病毒。其作用机制尚未完全确定，并且对不同的病毒作用机制相异。利巴韦林－５＇－单磷酸酯能阻断肌苷－５＇－单磷酸酯向黄嘌呤核苷－５＇－单磷酸酯的转化，并干扰鸟嘌呤核苷酸以及ＲＮＡ和ＤＮＡ的合成。利巴韦林－５＇－单磷酸酯在某些病毒，也抑制病毒特异性信息ＲＮＡ的加帽（ｃａｐｐｉｎｇ）过程。 此药在儿科主要用于治疗住院婴幼儿呼吸道合胞病毒（ＲＳＶ）肺炎和毛细支气管炎，用雾化吸入法给药。利巴韦林还被用于治疗青少年的副流感病毒和甲型及乙型流感病毒感染。口服利巴韦林治疗流感无效。但静脉或口服利巴韦林减低了拉沙热病人的病死率，特别是在发病６天以内用药时。另外，用静脉内利巴韦林治疗汉坦病毒引起的出血热肾病综合征和阿根廷出血热，有临床益处。而且已有人建议用口服利巴韦林方法预防刚果－克里米亚出血热。用干扰素与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎病人，疗效显著优于单独用其中的任何一种药的疗效。上述这些病毒都是ＲＮＡ病毒。香港和加拿大的研究者已将利巴韦林用于治疗ＳＡＲＳ病人，并取得一定疗效，但加拿大研究者报告在一定比例病人引起溶血。 用大剂量口服利巴韦林治疗时，可出现对造血系统的毒性，包括溶血性贫血。利巴韦林有致突变性、致畸性和对胚胎的毒性，所以此药对妊娠妇女禁用；在用此药的病区，如医务人员中有妊娠者，有对胚胎发生毒性的危险。 阿糖腺苷 主要被用于治疗疱疹病毒属的病毒和乙肝病毒等ＤＮＡ病毒的感染；它通过抑制病毒ＤＮＡ聚合酶发挥抗病毒作用。其三磷酸酯水溶性差，需在大量液体中静滴，其单磷酸酯水溶性强，可作肌注。但其疗效有限、毒性作用相对大。 阿昔洛韦和伐昔洛韦阿昔洛韦（无环鸟苷）对若干疱疹病毒（均为ＤＮＡ病毒），包括单纯疱疹病毒１和２型（ＨＳＶ－１和－２）、水痘－带状疱疹病毒（ＺＶ）和ＥＢ病毒的复制有强烈的选择性抑制作用，但对人类巨细胞病毒感染的疗效相对差。伐昔洛韦（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）是阿昔洛韦的左旋缬氨酸酯，在口服后几乎完全转变为阿昔洛韦。阿昔洛韦的高度选择性与其作用机制相关，它首先被磷酸化为阿昔洛韦单磷酸酯。这种磷酸化在受ＨＳＶ感染的细胞中，通过病毒基因编码的胸腺嘧啶核苷激酶的作用而高效率地进行。而在未受感染的细胞中阿昔洛韦几乎不发生磷酸化。因此，该药被集中在受ＨＳＶ感染细胞内。阿昔洛韦单磷酸酯其后受细胞内激酶的作用而变为三磷酸酯，它对病毒ＤＮＡ聚合酶有很强的抑制作用，但对宿主细胞的ＤＮＡ聚合酶的作用相对小。阿昔洛韦三磷酸酯也可结合到病毒ＤＮＡ中，使病毒ＤＮＡ链过早终止。 更昔洛韦 更昔洛韦（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）是阿昔洛韦的类似物，对ＨＳＶ和ＶＺＶ感染有效，但对ＣＭＶ感染显著地比阿昔洛韦更有效。更昔洛韦进入体内后经磷酸化，成为其单磷酸酯、二磷酸酯，最终成为三磷酸酯才能发挥抗病毒作用。更昔洛韦三磷酸酯通过以下两种机制抑制ＣＭＶＤＮＡ的合成：１）竞争性抑制病毒ＤＮＡ聚合酶；２）结合到ＣＭＶＤＮＡ中，最终使其延伸终止。该药被广泛用于其他ＣＭＶ相关的综合征，包括肺炎、食管胃肠感染、肝炎和“消耗性”疾病。但尚未见用于ＲＮＡ病毒感染治疗的报告。 泛昔洛韦和Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ泛昔洛韦口服吸收良好，生物利用度为７７％，通过去乙酰和氧化作用，被迅速转化为ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ。此药的抗病毒谱和作用机制与
动。另一方面是对外固定器设计理念的研究,骨折治疗的观 点从AO 到BO 的发展经历了20多年,自从AO 技术之始,在显示其优越性的同时,也暴露了若干严重的不足。AO 所强调的早期恢复骨折解剖学连续性力学的完整性,既强调坚强的内固定,就是其生物力学片面性的表现。但人们也发现,如此应力下产生的无骨痂一期愈合,其骨折愈合质量并不理想。有鉴于此,一些学者提出“重点维护局部软组织血运”的生物学为主的骨折治疗概念,即BO (B i ol ogical Q steosynthesis )概念。为了更加全面合理地阐述其内涵,AO 学派的Pal m ar 提出“骨折治疗需着重寻求骨折稳定和软组织完整之间的一种平衡”。Gautier 等也曾于1994年提出将加压获得的坚强固定,改为“小而合理的固定”,为BO 理论作出了科学的注释。中西医结合治疗骨折称为中国接骨学(Chinese O steosynthesis )简 称CO [10] 。其“筋骨并重,动静结合、内外兼治、医患配合”的十六字方针是当代CO 代表人物尚天裕学术思想的核心。其中动静结合之“动”,包括肌肉的生理性收缩运动和外力的作用。肌肉的生理性收缩运动传达到骨折端,产生轴向的生理应力,促进骨折愈合。外力则是通过牵引使骨折断端获的合适的生理应力刺激。“静”即固定,有效合理地固定是骨折治疗的中心环节。中国接骨学的固定蕴含着弹性固定和有限固定的原则。过分强调“静”必然导致“绝对固定”,其结果是应力遮挡等不良反应。过分强调“动”,就丧失了骨折端愈合的基本条件。CO 学派一贯主张力争解剖复位,必须功能复位,绝对保证折端的骨膜软组织少受损伤,维持断端血运,促进骨折愈合。随着人们对骨折的进一步认识,外固定的设计原则也由原来的要求生物力学的固定转变为生物学固定。2 外固定治疗胫腓骨的前景 现在,临床上应用外固定器治疗胫腓骨骨折还仅限于开放性,严重软组织损伤等无法手术内固定的骨折,但随着基础研究的不断深入及大家对外固定认识的改变,外固定治疗胫 腓骨的使用范围不断扩大,应用外固定器治疗手术创伤小,保护骨膜,保护断端的软组织,又可进行断端的加压,符合BO 的理论,也是CO 骨科工作者不断研究,不断改良的结果,特别是近些年来,由于材料的改进、构型的更新、固定的合理已基本消除了使用者对骨外固定器的疑虑。现代骨外固定器已不是简单的外固定,而是可以与内固定相媲美的一种很好的治疗骨折的方法,具有很高的推广价值及普及意义。 [参考文献] [1]胥少汀,葛宝丰,徐印坎.实用骨科学[M ].北京:人民军医出版社,2005.779. [2]卢世壁.坎贝尔骨科手术学[M ].第10版.济南:山东科学技术出版社,2003.2645-2646. [3]王亦璁.骨与关节损伤[M ].北京:人民卫生出版社,2001. 225. [4]明新杰.万向加压外固定器的研制及临床应用[J ].中医正骨,1999,11(9):9-10.[5]谭磊.自制T 形三维支架抗分离加压螺钉撬拨治疗胫骨平台骨折[J ].中国骨伤,2005,20(9):91-92.[6]邓杰林.SG D 单臂外固定支架治疗胫腓骨骨折148例报告 [J ].实用骨科杂志,2003,9(1):51-53.[7]Tied man JJ,L i pp iell o L,Connolly JF,et al .Quantitative r oent 2 genographic densit o mery f or assessing fracture healing [J ].Clin orthop,1990,253:279-286. [8]董福慧,关继超,赵勇,等.骨折愈合的应力适应性研究 [J ].中国骨伤,2001,14(1):14-16.[9]戴克尅戎,荣国威.骨折治疗的AO 原则[M ].北京:华夏 出版社,2003.242-244. [10]孟和.中西医结合骨科外固定治疗学[M ].北京:人民卫 生出版社,2005.121-122. [收稿日期]2009-01-21 抗病毒中药及其活性成分研究进展 赵凤柱1,韩小敏 2 (1.山东省曲阜市人民医院,山东曲阜273100;2.北京理工大学生命科学与技术学院,北京100081) [中图分类号]R285.6 [文献标识码]B [文章编号]1004-2814(2009)06-428-03 中草药抗病毒的作用机理主要是抑制或者直接杀灭病毒、保护正常的细胞和组织、调节机体免疫功能来加强自身抗病毒能力等。现将抗病毒中药及其有效成分与作用机制综述如下。1 有抗病毒作用的中草药 根据临床实践和现代中药药理学的研究,抗病毒中草药 可分为两大类[1] 。①直接灭活或抑制病毒。常用的有黄芪、板蓝根、麻黄、苍术、五味子、蚕砂、桑叶、青篙、马鞭草、地丁、木贼、紫草、香附、夏枯草、天花粉、甘草、三七、大黄、大青叶、女贞叶、白头翁、地榆、地骨皮、百部、防风、连翘、吴茱萸、辛黄、虎杖、侧柏叶、金银花、鱼腥草、茵陈、厚朴、穿心莲、桂枝、柴胡、菊花、野菊花、黄连、黄柏、蛇床子、蒲公英、薄荷、芍药、 艾叶、蜂胶和射干等[2-5] 。②通过诱生干扰素或促进人体免 疫功能而达到抗病毒作用。常用的有人参、茯苓、猪苓、党参、黄芪、山药、首乌、巴戟天、灵芝、黄精、肉苁蓉、菟丝子、山茱萸、当归、刺五加、枸杞子、虫草等。2 抗病毒中草药的活性成分 甘草:大多数研究认为甘草中有抗病毒作用的主要成分是甘草酸和甘草多糖。最近分离到甘草中抗病毒成分GX,GX 对呼吸道合胞病毒RS V 复制有明显的抑制效果,GX 抗RS V 作用是多途径的,不仅有直接灭活病毒的作用,而且对于进入细胞的病毒,无论是在病毒复制的早期,还是在病毒复制 的中晚期,均有一定的抑制作用[6] 。甘草酸能抗肝炎病毒、疱疹属病毒、H I V 病毒及S ARS 病毒。甘草酸抗病毒活性强,能抑制多种不相关的DNA 、RNA 病毒的生长,并且不影响正常细胞的活性,但由于其脂溶性和生物利用度低,长期使用会引