钙通道阻滞药
一、维拉帕米
（一）药理作用
维拉帕米（verapamil）具有明显的负性频率、负性传导及负性肌力作用。其降低慢反应组织的舒张期自动去极化速率，使窦房结的发放频率减慢。过高浓度甚至可使窦房结和房室结的电活动消失。抑制慢反应动作电位的上升速率，使传导减慢，此作用在房室结表现较明显，减慢房室传导是其治疗室上性心动过速的机制所在。研究表明，该药能使心电图的P-R间期延长，且呈剂量依赖性。维拉帕米扩张冠状动脉，增加冠脉血流量。实验性结扎冠状动脉后，维拉帕米可增加结扎处远端（缺血区）的血流量。提高细胞外Ca2+浓度可使维拉帕米的扩血管作用减弱或完全消失，而β受体阻断药或迷走神经切除则对其无影响。维拉帕米对外周血管具明显的扩张作用，使外周阻力降低，平均动脉压下降，继而心脏氧耗降低，对冠心患者有利。明显抑制非血管平滑肌的收缩活动。
维拉帕米静注后1～2分钟，房室传导时间开始延长，持续6小时。静注5分钟后抗心律失常的作用出现，持续6小时。扩张血管作用5分钟时达高峰，持续30分钟。以上结果说明维拉帕米易被房室结摄取和结合。静注0.075～0.15mg/kg后，有效血浆浓度为125μg/ml，静注后其血浆浓度变化为二室模式、t1/2α = 3.5分钟，t1/2
β = 110.5分钟。药物在肝中被代谢成多种代谢产物，其中去甲基维拉帕米（norverapamil）为活性代谢产物，作用强度约为原药的20%。总清除率很大程度上取决于肝血流及肝功能，严重肝病（如肝硬化）需减少用量。该药可通过胎盘屏障，也可经乳腺分泌。约70%以代谢物形式经肾排泄，以原形排泄的药物不足4%。维拉帕米是肝P450 3A4的强抑制剂。
（二）麻醉和围术期应用
1.室上性心律失常
包括房颤、房扑、阵发性室上性心动过速，但预激综合征除外。推荐使用静脉缓慢注射，用维拉帕米2～4mg稀释后每隔1分钟缓慢静注1mg或静脉输注5μg/（kg·min）。围术期应用时特别注意监测心率和血压，达到治疗目的后或心率、血压下降时停药。
1 钙通道阻滞药
（一）定义
钙通道阻滞剂又称钙拮抗剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。
（二）各类钙拮抗剂的分子结构
【二氢吡啶类】
基本骨架：苯基-1,4-二氢吡啶的母核
【苯基烷胺类】
【苯并硫氮卓类】
代表药物：盐酸地尔硫卓
2 【非选择性钙拮抗剂】
代表药物：普尼拉明
（三）高血压病因
继发性高血压是相对于原发性高血压而言的，是指病因明确的高血压。继发性高血压在高血压人群中约占5-10%；常见病因为肾实质性、内分泌性、肾血管性高血压和睡眠呼吸暂停综合症，由于精神心理问题而引发的高血压也时常可以见到。以前因为认识不足，故诊断的病例数较少。继发性高血压患者发生心血管病、脑卒中、蛋白尿及肾功能不全的危险性往往更高，而病因又常被忽略以致延误诊断。提高对继发性高血压的认识，及时明确病因并积极针对病因治疗将会大大降低因高血压及并发症造成的高致死及致残率。
1、肾实质性疾病引起高血压
肾实质性高血压病是由急、慢性肾小球肾炎，慢性肾盂肾炎，多囊肾等病变引起的高血压。
（1）急性肾小球肾炎
急性肾小球肾炎是由免疫反应而引起的弥漫性肾小球损害，多数属于急性链球菌感染后肾炎，约80％以上伴有高血压，同时有水肿、蛋白尿，尿常规镜检有红细胞或管型。
（2）慢性肾小球肾炎
慢性肾小球肾炎是各种原因引起的病情进展缓慢，肾功能可有不同程度的减退，但最终发展为慢性肾衰竭的一组肾小球疾病。常伴有高血压、水肿、蛋白尿或反复尿
镜检有红细胞。随着病情发展，血压明显升高常伴眼底改变（渗出、出血等）及贫血，心衰等症状，需与原发性高血压，肾功能减退伴蛋白尿等鉴别。
钙通道阻滞药calcium channel blockers
总的概括：
药理作用：
1、 对心肌的作用：
负性肌力作用（平台期Ca内流）、负性频率和负性传到（0相和4相Ca内流）：PAAs> BTZs> DHPs；二氢吡啶类扩张外周血管作用强，反射性激活交感神经导致正性心力、频率和传导作用。
保护缺血心肌作用（减少钙超载）
抗心肌肥厚
2、 对平滑肌的作用
血管平滑肌：DHPs > PAAs > BTZs，尤其扩张动脉血管，对静脉血管作用小
其他平滑肌：支气管平滑肌、胃肠道、子宫、输尿管
3、 对动脉粥样硬化的作用：减轻钙超载、抑制平滑肌增生迁移、基质蛋白的合成、抑制脂质过氧化
4、 对红细胞和血小板：稳定红细胞膜、抑制血小板
5、 对内分泌系统的作用：抑制兴奋-分泌偶联 insulin、ADH等
6、 对肾脏的作用：舒张肾血管，增加滤过，抑制水和电解质的重吸收-排钠利尿；抑制肾脏肥厚。
临床应用：
1、 心绞痛：变异性心绞痛（三种都可以），劳累性和不稳定性心绞痛。（不用二氢吡啶类）
2、 心律失常：室上性心动过速、后除极、心房颤动或扑动等；维拉帕米室治疗折返性阵发性室上性心动过速的首选药。（不用二氢吡啶类）。可用于冠状动脉痉挛引起的室性心动过速和室颤。
3、 高血压：优点①选择性扩张小动脉平滑肌，主要较低外周血管阻力和后负荷，而不减少心输出量，不引起直立性低血压②能扩张重要器官如心脑肾的血管，改善器官功能③课预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚④肾血管舒张，排钠利尿，尿酸排除增加，对血脂、血糖、尿酸和电解质无不良影响⑤安全范围大，反应为剂量依赖性⑥降压效果与给药前血压水平有关，降压前血压越高，降压效果越好⑦降低性功能⑧降低中风的死亡率。
对伴有冠心病的-nifedipine， 伴有脑血管病的- 尼莫地平， 伴有快速性心律失常的- verapamil
4、 心肌梗死：对于心电图显示没有Q波，且b受体阻断药禁用时，早期使用diltiazem和verapamil，减少在发生率。但不会改善其生存时间（b受体阻断药和ACEI可以）
1 抗高血压药--钙拮抗剂
一、概述
钙拮抗剂也叫钙通道阻滞剂简称CCB，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低。在血管主要扩张动脉平滑肌，降低外周阻力，而对静脉平滑肌作用甚小。二、钙拮抗药的分类及特点
钙拮抗剂的分类
类别(组织选择性) 第一代 第二代 第三代 新剂型(Ⅱa) 新化合物(Ⅱb)
二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平缓释剂 贝尼地平、伊拉地平 氨氯地平
尼卡地平 尼卡地平缓释剂 马尼地平、尼伐地平 拉西地平
非洛地平缓释剂 尼莫地平、尼索地平、尼群地平
苯二氮卓类 地尔硫 地尔硫卓缓释剂
苯基烷氨类 维拉帕米 维拉帕米缓释剂 戈洛帕米
苯基烷氨类/苯并咪唑类 米倍地尔
根据药物的分子结构及其作用于L型钙通道的不同亚单 2 位，可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者代表药物有维拉帕米和地尔硫。根据药物作用的持续时间，钙拮抗剂又可分为短效和长效两类。长效钙拮抗剂包括半衰期较长的药物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平和乐卡地平；缓释或控释型制剂，例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等。
根据药物受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点等决定的临床作用，分为第一代、第二代、第三代和第四代。
第一代钙拮抗剂均为短效。特点是：①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短（1 h）。③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24 h 的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。使用历史最长、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的钙离子拮抗剂。服用心痛定后血压很快降低，但由于血管迅速扩张，病人常常感到头痛、心跳快、面红、不容易坚持治疗。另外，心痛 3 定作用持续时间短，一般每天需服用3次，并且两次服药间血压可能会上升，很难做到24小时有效控制血压。基于我国经济发展现状，还有相当部分患者需要价格低廉的药物，但此时需注意不要长期、大剂量服用短效的钙离子拮抗剂，可以加用β-受体阻滞剂以加强疗效，减少副作用。
