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第一章绪论1.药剂学：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制及合理使用的综合性应用技术科学2.剂型：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型(Dosage form)3.制剂：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种，称为药物制剂，简称药剂学任务：是研究将药物制成适于临床应用的剂型，并能批量生产安全、有效、稳定的制剂，以满足医疗卫生的需要。
药物剂型的重要性：改变药物作用性质，降低或消除药物的毒副作用，调节药物作用速度，靶向作用，影响药效药剂学的分支学科工业药剂学物理药剂学药用高分子材料学生物药剂学药物动力学临床药剂学药典作为药品生产、检验、供应和使用的依据第二章：药物制剂的稳定性药物制剂稳定性的概念药物制剂的稳定性系指药物在体外的稳定性，是指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转，直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。
药用溶剂的种类（一）水溶剂是最常用的极性溶剂。
其理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因此水溶性药物多制备成水溶液（二）非水溶剂在水中难溶，选择适量的非水溶剂，可以增大药物的溶解度。
1.醇类如乙醇、2.二氧戊环类 3.醚类甘油。
4.酰胺类二甲基乙酰胺、能与水混合，易溶于乙醇中。
5.酯类油酸乙酯。
6.植物油类如豆油、玉米油、芝麻油、作为油性制剂与乳剂的油相。
7.亚砜类如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。
介电常数(dielectric constant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。
溶解度参数溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度。
溶解度参数越大，极性越大。
溶解度（solubility）是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。
溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表示。
17 缓释、控释制剂概述缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
其中药物释放主要是一级速度过程控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。
缓释、控释制剂的特点：(1)．对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。
(2)．使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
特别对于治疗指数较窄的药物。
(3)．可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
剂量很大(大于lg)、半衰期很短(小于lh)、半衰期很长(大于24h)、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。
对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B：，制成口服缓释制剂的效果不佳。
对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。
17.1 缓释、控释制剂释药原理和方法17.1.1溶出原理（具体方法）17.1.1.1．制成溶解度小的盐或酯如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾(钠)盐、睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等。
17.1.1.2．与高分子化合物生成难溶性盐鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N—甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长，鞣酸与增压素形成复合物的油注射液(混悬液)，治疗尿崩症的药效长达36～48h。
17.1.1.3．控制粒子大小药物的表面积减小，溶出速度减慢，故难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。
17.1.2扩散原理以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。
药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：17.1.2.1．水不溶性包衣膜如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂2含水性孔道的包衣膜。
8浸出技术与中药制剂8.1 概述8.1.1 概念浸出技术系指用适当的溶剂和方法，从药材(动、植物)中浸出有效成分的工艺技术。
中药制剂即以中药为原料生产的制剂。
处方设计应以中医药理论为指导。
与天然药物制剂有区别。
8.1.2 中药制剂历史发展概况(1)悠久的历史。
近5000年的应用。
夏禹（前2140年）酿酒；商（前1766年）《甲乙经》汤液；宋（960—年）国有中药工商业用国家规范的产生。
等。
(2)独特的理论。
汉，张仲景：整体观念、辩证施治。
(3)丰富的实践。
传统剂型有丸、散、丹、酒、、汤、茶、锭等60余种剂型。
(4)可喜的现状。
随着科学技术的发展，中药制剂的有效性、可控性和安全性等方面得到了显著提高，同时中药有效成分与治疗机理的研究为合成药物的创新提供了新的来源。
难杂症治疗：如心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、高血压等。
新剂型也开始引入。
全球医药工业产业状况；我国中药产业政策；中药现代化问题。
(5)光明的未来。
随着社会的进步，人们对生命质量的要求越来越高，对药物除治疗要求外，在防病、抗衰老、营养保健、健身美容等方面也提出了更高的要求，中药制剂的现代化迫在眉睫，在中药制剂的研制中先进的处方设计，现代化的分析手段，现代技术与设备以及现代化剂型的改造是药物工作者所面临的历史责任与挑战。
8.1.3 浸出药剂的种类及特点8.1.3.1 常用浸出制剂的种类药材化学成分比较复杂，一般可分为有效成分、辅助成分和无效成分。
有效成分是指药材中起主要药效作用的化学成分。
辅助成分是指本身没有药效，但能增加或缓和有效成分作用、有利于有效成分的浸出、增加制剂稳定性等作用的成分。
无效成分是指本身没有药效，且影响漫出效果、制剂质量、稳定性、外观的成分。
在浸出过程中有效成分应最大限度地漫出，而无效成分应尽量除去。
常用浸出制剂的种类主要有水浸出剂型，含醇浸出剂型，含糖浸出剂型，精制浸出剂型。
8.1.3.2浸出制剂的特点(1)具有药材各浸出成分的综合作用，有利于发挥某些成分的多效性。
5 胶囊剂5.1胶囊剂5.1.1概述5.1.1.1胶囊剂的概念和特点胶囊剂系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。
上述硬质胶囊壳或软质胶囊壳的材料(以下简称囊材)都由明胶、甘油、水以及其他的药用材料组成，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。
胶囊剂具有如下一些特点：①能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性；②药物在体内的起效快：高于丸剂、片剂等剂型；③液态药物的固体剂型化；④可延缓药物的释放和定位释药。
不宜制成胶囊剂：水或稀乙醇溶液，易风干的药物，易溶性的刺激性药物。
5.1.1.2胶囊剂的分类（1）硬胶囊剂将一定量的药物及适当的辅料(也可不加辅料)制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。
（2）软胶囊剂将一定量的药物(或药材提取物)溶于适当液体辅料中，再用压制法(或滴制法)使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。
5.1.2硬胶囊剂的制备5.1.2.1空胶囊的制备(1)空胶囊的组成：△囊材明胶增塑剂甘油、山梨醇、CMC—Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等增稠剂琼脂遮光剂二氧化钛(2％一3％)着色剂液体药剂已述防腐剂尼泊金(2)空胶囊制备工艺(3) 空胶囊规格：常用0～5号，随着号数由小到大，容积由大到小。
5.1.2.2填充物料的制备、填充与封口(1)物料的处理与填充：药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充；加稀释剂、润滑剂等填充。
一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等改善物料的流动性或避免分层。
加人辅料制成颗粒后进行填充。
(2)胶囊套合、封口：常用明胶20％、水40％、乙醇40％的混合液等。
5.1.3软胶囊剂的制备5.1.3.1滴制法：由具双层滴头的滴丸机完成。
囊材与药液分别在双层滴头的外层与内层以不同速度流出，使定量的胶液将定量的药液包裹后，滴人与胶液不相混溶的冷却液中（液状石蜡、煤油等），由于表面张力作用使之形成球形，并逐渐冷却、凝固成软胶囊，如常见的鱼肝油胶丸等。
3.2 注射剂注射剂俗称针剂，容量小于50 ml称小针剂，是指专供注入机体内的一种制剂3.2.1 概述3.2.1.1注射剂的分类(1)溶液型：包括水溶液和油溶液。
(2)混悬型：水难溶性或要求延效给药的药物，可制成水或油的混悬液。
(3)乳剂型：水不溶性药物，根据需要可制成乳剂型注射液。
(4)注射用无菌粉末：亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂。
3.2.1.2给药途径(1)皮内注射：注射于表皮与真皮之间，一次剂量在0．2mi以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。
(2)皮下注射：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，一般用量为1—2ml。
(3)肌内注射：注射于肌肉组织中，一次剂量为1～5ml。
(4)静脉注射：注入静脉内，一次剂量自几毫升至几千毫升。
(5)脊椎腔注射：注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内，一次剂量一般不得超过10mi。
(6)动脉内注射：注入靶区动脉末端。
(7)其他：包括心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射以及鞘内注射等。
3.2.1.3注射的特点(1)药效迅速、作用可靠、剂量准确。
(2)可用于不宜口服给药的患者。
(3)可用于不宜口服的药物。
(4)发挥局部定位作用。
(5)注射给药不方便且注射时疼痛，使用不当更易发生危险。
(6)制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。
3.2.1.4一般质量要求(1)无菌：注射剂成品中不得含有任何活的微生物和芽孢。
所以质量要求高，安全有保证。
(2)无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及脊椎注射的制剂。
(3)澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。
(4)安全性：注射剂不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全。
(5)渗透压：其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。
供静脉注射的大剂量注射剂还要求具有等张性。
(6)PH：要求与血液相等或接近(血液pH约7．4)，一般控制在4—9的范围内。
(7)稳定性：因注射剂多系水溶液，所以稳定性问题比较突出，故要求注射剂具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。
(8)降压物质：有些注射液，其降压物质必须符合规定。
3.2.2注射剂的处方组分3.2.2.1注射用原料注射剂必须采用注射用原料，且必须符合药典或国家药品质量标准。
获得注射用原料后为防止批号间的质量差异，用于生产前需做小样试制，各项检验合格后方可使用。
3.2.2.2注射用溶剂(1)．注射用水《中国药典》规定：①注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，②灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水；③纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。
只有注射用水才可配制注射剂，灭菌注射用水主要用做注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
(2)．注射用油①植物油：常用的注射用油为麻油(最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油)、茶油等。
其他植物油如花生油、玉米油、橄榄油。
棉籽袖、豆油、蓖麻油及桃仁油等。
质量要求为：P59。
②油酸乙酯。
’③苯甲酸苄酯。
（3）其他①乙醇②丙二醇③聚乙二醇④甘油⑤二甲基乙酰胺3.2.2.3注射剂主要附加剂▲附加剂在注射剂中的主要作用是：①增加药物的理化稳定性，②增加主药的溶解度，③抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意，④减轻疼痛或对组织的刺激性等。
表3-4 注射剂常用附加剂3.2.2.4等渗和等张（1）概念等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。
等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。
（2）渗透压的测定与调节0.9％的氯化钠溶液、5％的葡萄糖溶液与血浆具有相同的渗透压，为等渗溶液。
把红细胞视为一半透膜，在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入红细胞，使得红细胞破裂，造成溶血现象。
注入高渗溶液时，红细胞内水分渗出而发生细胞萎缩。
但只要注射速度足够慢，血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以不至于产生不良影响。
对脊髓腔内注射由于易受渗透压的影响，必须调节至等渗。
●△(1)冰点降低数据法：一般情况下，血浆冰点值为-0.520C。
根据物理化学原理，任何溶液其冰点降低到-0.520C，即与血浆等渗。
计算：0.52-AW= —————0.58W一配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量；-0.52药物溶液的冰点下降度数，-0.58用以调节的等渗剂1％溶液的冰点下降度数。
例P63(2)氯化钠等渗当量法：氯化钠等渗当量系指与1克药物呈等渗的氯化钠质量。
例P63(3)等张调节:简述.3.3 注射剂的制备3.3.1 工艺流程▲▲（把后面的工艺条件插入讲解）3.3.2注射用水3.3.2.1注射用水的质量要求注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。
（1）原水处理①离子交换法：本法利用离子交换树脂可以除去绝大部分阴、阳离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。
②电渗析法：电渗析是依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计的，即阳离于交换膜装在阴极端，显示强烈的负电场，只允许阳离子通过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈的正电场；只允许阻离子通过。
当原水含盐量高达3000mg／L时，不宜采用离于交换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。
它可不用酸碱处理，故较离于交换法经济。
③反渗透法：渗透是由半透膜两侧不同溶液的渗透压差所致，低浓度一侧的水向高浓度一侧转移。
若在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗遣压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而达到盐、水分离，这一过程称为反(逆)渗透。
常用于反渗透法制备注射用水的膜材有：醋酸纤维膜(如三醋酸纤维膜)和聚酰胺膜。
（2）蒸馏法①塔式蒸馏水器②多效蒸馏水器。
③气压式蒸馏水器3.3.3 热原（调整到工艺前讲，学生更易理解工艺要求）★3.3.3.1定义热原是微生物的一种内毒素△, 是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。
注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称为热原。
3.3.3.2热原的性质▲(1)耐热性：热原在600C加热1h不受影响，1000C加热也不降解，但在2500C、30-45min2000C、60min或1800C、3～4H可使热原彻底破坏。
在通常注射剂的热压灭菌法中热原不易被破坏。
(2)过滤性，热原体积小，约为l～5nm，一般的滤器均可通过，微孔滤膜也不能截留，但可被活性炭吸附。
(3)水溶性：由于磷脂结构上连接有多糖，所以热原能溶于水。
(4)不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴带人蒸馏水，故应设法防止。
(5)其他：热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂、超声波及某些表面活性剂(如去氧胆酸钠)也能使之失活。
3.3.3.3热原的主要污染途径(1)注射用水。
(2)原辅料。
(3)容器、用具、管道与设备等。
(4)制备过程与生产环境。
(5)输液器具。
3.3.3.4热原的去除方法(1)高温法。
(2)酸碱法。
(3)吸附法。
(4)离于交换法。
(5)凝胶过滤法。
(6)反渗透法。
(7)超滤法。
(8)其他方法。
3.3.4注射剂的制备3.3.4.1原辅料的准备(1)检验(2)投料量计算实际配液量=实际灌注量+实际灌注时损耗量。
3.3.4.2注射容器的处理(1)安瓿的种类和式样注射剂容器—般是指由硬质中性玻璃制成的安瓿或容器小瓶等，亦有塑料容器。
安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿，其容积通常为1、2、5、10、20ml等几种规格，此外还有曲颈安瓿。
(2)安瓿的质量与注射剂稳定性的关系 P69(3)安瓶的检查物理检查内容主要包括:安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。
化学检查内容主要有容器的耐酸、碱性和中性检查等。
装药试验主要是检查安瓿与药液的相容性，证明无影响方能使用。
(4)安瓿的切割与圆口(5)安瓿的洗涤①喷淋式安瓿洗涤机组。
②气水喷射式安瓿洗涤机组。
③超声波安瓿洗涤机组。
(6)安瓿的干燥与灭菌3.3.4.3注射剂的配制与过滤(1)注射液的配制①配制用具的选择与处理②配制方法：分为浓配法和稀配法。
③注意事项 P71(2)注射液的过滤注射液的过滤靠介质的拦截作用，其过滤方式有表面过滤和深层过滤。
①影响过滤的因素：影响过滤速度的因素有：A操作压力越大，，滤速越快，B孔径越窄，阻力越大，滤速越慢，C过滤速度与滤器的表面积成正比(这是在过滤初期)，D粘度愈大，滤速愈慢；E滤速与毛细管长度成反比，因此沉积的滤饼量愈多，滤速愈慢。
根据以上因素，增加滤速的方法有，A加压或减压以提高压力差，B升高滤液温度以降低粘度：C先进行预滤，以减少滤饼厚度：D设法使颗粒变粗以减少滤饼阻力等。
②过滤介质与助滤剂：过滤介质亦称滤材，为滤渣的支持物，过滤介质的种类很多1)滤纸：分为普通滤纸和分析用滤纸，其致密性与孔径大小相差较大。
2)脱脂棉，过滤用的脱脂棉应为长纤维；否则纤维易脱落，影响滤液的澄清服液体制剂的过滤。
3)织物介质：包括棉织品(纱布、帆布等)常用于精滤前的预滤。
4)烧结金属过滤介质：系将金属粉末烧结成多孔过滤介质，用于过滤较细的微粒．5)多孔塑料过滤介质6)垂熔玻璃过滤介质，系将中性硬质玻璃烧结而成的孔隙错综交叉的多孔型滤材。
广泛用于注射剂的过滤。
7)多孔陶瓷：用白陶土或硅藻土等烧结而成的筒式滤材，有多种规格，主要用于注射剂的精滤。
8)微孔滤膜：是高分子薄膜过滤材料，厚度为O．12—0．15 ；孔径从O．01-14，有多种规格。
包括醋酸纤维素蹦腆、硝酸纤维素酯膜、醋酸纤维酯和硝酸纤维酯的混合膜、聚氯乙烯膜、聚酰胺膜、聚碳酸酯膜和聚四氟二烯膜等。
微孔滤膜主要用于注射剂的精滤和除菌过滤，特别适用于一些不耐热产品。
此外还可用于无菌检查，灵敏度高，效果可靠。
常用的助滤剂有：①硅藻土，主要成分为二氧化硅，有较高的惰性和不溶性，是最常用的助滤剂：②活性炭，、常用于注射剂的过滤，有较强的吸附热原、微生物的艏力，并具有脱色作用。
但它能吸附生物碱类药物，应用时应注意其对药物的吸附作用；③滑石粉，吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体。
在制备挥发油芳香水剂时，常用滑石粉作助滤剂。
但滑石粉很细，不易滤清；④纸浆，有助滤和脱色作用，中药注射剂生产中应用较多，特别适用于处理某些难以滤清的药液。
(3)过滤装臵：过滤装臵主要有1)普通漏斗:常用的有玻璃漏斗和布氏漏斗，常用滤纸、长纤维的脱脂棉以及绢布等做过滤介质，适用于少量液体制剂的预滤。
2)垂熔玻璃滤器：分为垂熔玻璃漏斗、滤器及滤棒三种。
3号和G2号多用于常压过滤，4号和G3号多用于减压或加压过滤，6号以及G5作无菌过滤用。
3)砂滤棒：国产的主要有两种，一种是硅藻土滤棒，另一种是多孔素瓷滤棒。
4)板框式压滤机：由多个中空滤框和实心滤板交替排列在支架上组成，是一种在加压下间歇操作的过滤设备。
