药物化学人卫版 第七章 抗肿瘤药
- 格式：ppt
- 大小：2.83 MB
- 文档页数：10
下载文档原格式
合集下载
药物化学-抗肿瘤药
4.链佐星
OH HO HO O HN O OH
结构中引入糖基作为载体，改变理化性 质，水溶性增加，提高对某些器官的亲 和力，即提高药物的选择性，毒副作用 降低，尤其骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故 在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞 癌有独特疗效。
H3 C N N O
5.氯脲霉素
OH HO HO Cl O HN O OH
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其对骨 髓的抑制副作用更小
N N O
四、甲磺酸酯及多元醇类
结构特征： 1. 非氮芥类烷化剂 2.甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 作用机制——双功能烷化剂： 1. 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 2. 与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子
药物化学
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
郑虎主编 人民卫生出版社 第五版
概述
恶性肿瘤：细胞异常 增殖引起，一种严重威 胁人类健康的常见病和 多发病。
因恶性肿瘤引起的死亡 率，居所有疾病死亡率的 第二位。
手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要） 联合化疗 综合化疗
Cl
R
N Cl
载体部分 烷基化部分
根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥
脂肪氮芥作用机制
氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚 胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷 化作用。 烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应
芳烃氮芥作用机制
引入的芳环与N原子上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用， 属于SN1单分子亲核取代反应
总结-抗肿瘤药物
结构特点
氮芥类化合物分子由两 部分组成
• 烷基化部分（双-β氯乙氨基）
–抗肿瘤的功能基
• 载体部分（本品为甲 基）
–可改善药物在体内的 药代动力学性质
载体部分
• 可改善药物在体内的药代动力学性质 ––在体内的吸收、分布等
• 根据载体的不同可分为：脂肪、芳香、氨 基酸、杂环、甾体 –盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
4.植 物 药 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等
5.激 素 肾上腺皮质激素、雌激素等
Bioalkylating Agents
二、生物烷化剂
• 生物烷化剂——也称烷化剂，抗肿瘤药中使用 最早的一类。 作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体，及其 它有活泼亲电基团的化合物，
• 与生物大分子（DNA， RNA或酶）中含有丰富 电子的基团，
物理因素
化学因素
致癌 因素
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、奶
油黄、黄曲霉毒素 )
生物因素
1.病毒 2.细菌 3.霉菌 4. 遗传
3. 根抗据化肿学瘤结药构和物来的源分类
1.烷 化 剂 氮芥类、亚硝脲类、铂类配合物等 2.抗代谢物 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 3.抗 生 素 丝裂霉素、博来霉素等
需静脉注射。
代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替
S
派，发挥作用，可看作替派的前药。
与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核 苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷 基化。
是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀 胱效果佳。
O
P N
N N
（三）亚硝基脲类（Nitrosoureas）
––（如氨基、巯基、羟 基、羧基、磷酸基等） 发生共价结合，使其丧 失活性
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
药物化学第七章习题及答案
.第七章抗肿瘤药一、单项选择题7-1 烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括E.硝基咪唑类7-2 环磷酰胺的毒性较小的原因是A. 在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物7-3 阿霉素的主要临床用途为B. 抗肿瘤7-4 抗肿瘤药物卡莫司汀属于 A. 亚硝基脲类烷化剂7-5 环磷酰胺体外没有活性,在体内经代谢而活化。
在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是E. 磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥 7-6 阿糖胞苷的化学结构为NH2OHOC. OH7-7 下列药物中,哪个药物为天然的抗肿瘤药物C. 多柔比星 7-8 化学结构如下的药物的名称为HNOHONHOHC. 米托蒽醌7-9 下列哪个药物不是抗代谢药物 D. 卡莫司汀7-10 下列哪个药物是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚而产生抗肿瘤活性的 B. 紫杉醇二、配比选择题[7-11~7-15] A．伊立替康 B卡莫司汀 C．环磷酰胺 D 塞替哌E.鬼臼噻吩甙7-11 为乙撑亚胺类烷化剂D 7-12为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 A7-13为亚硝基脲类烷化剂B 7-14为氮芥类烷化剂C7-15 为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂 E[7-16~7-20]7-16 含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水即液化 A7-17 是治疗膀胱癌的首选药物D7-18有严重的肾毒性E 7-19 适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢.神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗 B7-20 是胸腺嘧啶合成酶的抑制剂C[7-21~7-25]A．结构中含有1，4-苯二酚 B. 结构中含有吲哚环 C. 结构中含有亚硝基D. 结构中含有喋啶环E. 结构中含有磺酸酯基7-21 甲氨喋呤D 7-22 硫酸长春碱B 7-23 米托蒽醌 A 7-24 卡莫司汀C 7-25 白消安 E 三、比较选择题[7-26~7-30]A．盐酸阿糖胞苷 B. 甲氨喋呤C．两者均是 D．两者均不是7-26 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用A7-27 为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救 B7-28 主要用于治疗急性白血病 C7-29 抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药 D7-30 体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药 A[7-31~7-35]A．喜树碱 B. 长春碱 C．两者均是 D．两者均不是7-31 能促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚D7-32 能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管 B7-33 为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 A7-34 为天然的抗肿瘤生物碱 C 7-35 结构中含有吲哚环 B四、多项选择题7-36 以下哪些性质与环磷酰胺相符A．结构中含有双β-氯乙基氨基C．水溶液不稳定，遇热更易水解D．体外无活性，进入体内经肝脏代谢活化7-37 以下哪些性质与顺铂相符A. 化学名为（Z）-二氨二氯铂B.室温条件下对光和空气稳定.D. 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体E. 临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等，对肾脏的毒性大7-38 直接作用于DNA的抗肿瘤药物有 A.环磷酰胺 B．卡铂C．卡莫司汀7-39 下列药物中，哪些药物为前体药物: B卡莫氟 C环磷酰胺D．异环磷酰胺7-40 化学结构如下的药物具有哪些性质O NH2NH2NNNA．为橙黄色结晶性粉末B．为二氢叶酸还原酶抑制剂C．大剂量时引起中毒,可用亚叶酸钙解救7-41 环磷酰胺体外没有活性,在体内代谢活化。
药物化学第七章 抗肿瘤 第一、二节
结构特征:
在氮芥的N上连有一个吸e基团(环状 磷酰胺内酯) ，可使N上e云密度降低， 可降低N亲核性及烷基化能力。
Cl N Cl O P HN
23
O
· 2O H
Cl N Cl P O HN
· 2O H
O
（二）作用
前药：
在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正 常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体 药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具 活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]发挥作用 （增加了选择性、降低毒性）。
N
磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物 均易分成巯嘌呤(6-MP)。 肿瘤组织pH低、巯基化合物含量高。
57
三、 叶酸拮抗剂
叶酸在体内先还原为四氢叶酸， 作为辅酶参与核酸生物合成。叶酸缺乏， 白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓 解急性白血病。
58
叶酸
OH N N H2N N N N H
O N H
C OOH C OOH
谷氨酸 对氨基 苯甲酸
2-氨基-4-羟 基-6-甲基喋呤
蝶呤酸
59
叶酸
OH N N H2N N N N H
O N H
C OOH C OOH
O N H
C OOH C OOH
NH2 N N H2N N N N H
叶酸中蝶啶基中-OH被NH2取代后的叶酸衍生物。
氨蝶呤(白血宁) Aminopterin
60
24
（三）合成: P227
结晶水: 合成产物为油状物，在丙酮中和 水反应生成水合物而结晶析出。
25
油状物或粘稠物的处理
26
（四）稳定性
本品不稳定易水解，故制成粉 针剂，临用时新鲜配制。
药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件
常见的免疫治疗药物包括免疫 检查点抑制剂、细胞因子、免 疫细胞治疗等。
免疫治疗药物的优点是疗效持 久、副作用较小，但价格较高， 且部分患者可能对免疫治疗不 敏感。
03
抗肿瘤药的未来发展方向
个体化治疗
总结词
个体化治疗是一种根据患者的基因、分子特征和疾病状态，为其量身定制的治疗方案。
详细描述
随着基因组学和分子生物学的发展，越来越多的肿瘤相关基因和分子标记物被发现，这 为个体化治疗提供了基础。通过检测患者的基因和分子特征，可以预测他们对不同药物 的反应，从而选择最有效的药物进行治疗。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少副作
骨髓抑制副作用
白细胞减少
抗肿瘤药物可能引起白细 胞减少，这可能导致感染 的风险增加。
血小板减少
一些抗肿瘤药物可能导致 血小板减少，这可能导致 出血的风险增加。
贫血
一些抗肿瘤药物可能导致 贫血，这可能导致疲劳和 呼吸困难等症状。
心脏毒性副作用
心律失常
一些抗肿瘤药物可能导致心律失 常，这可能引起心悸、气短等症
状。
心力衰竭
一些抗肿瘤药物可能引起心力衰竭， 这可能导致疲劳、呼吸急促和水肿 等症状。
心肌病
一些抗肿瘤药物可能引起心肌病， 这可能导致心脏扩大和心力衰竭等 症状。
其他常见副作用
过敏反应
一些抗肿瘤药物可能导致过敏反应，这可能引起皮疹、呼吸困难等症状。
神经系统副作用
一些抗肿瘤药物可能引起神经系统副作用，这可能引起头痛、失眠、嗜睡等症 状。
05
抗肿瘤药的合理使用与注 意事项
适应症与禁忌症
适应症
抗肿瘤药主要用于治疗各种癌症，如 肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
禁忌症
药物化学第七章习题及答案
第七章抗肿瘤药一、单项选择题7-1 烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括E.硝基咪唑类7-2 环磷酰胺的毒性较小的原因是A. 在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物7-3 阿霉素的主要临床用途为B. 抗肿瘤7-4 抗肿瘤药物卡莫司汀属于 A. 亚硝基脲类烷化剂7-5 环磷酰胺体外没有活性,在体内经代谢而活化。
在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是E. 磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥 7-6 阿糖胞苷的化学结构为NH2OHOC. OH 7-7 下列药物中,哪个药物为天然的抗肿瘤药物C. 多柔比星 7-8 化学结构如下的药物的名称为HNOHONHOHC. 米托蒽醌7-9 下列哪个药物不是抗代谢药物 D. 卡莫司汀7-10 下列哪个药物是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚而产生抗肿瘤活性的 B. 紫杉醇二、配比选择题[7-11~7-15] A．伊立替康 B卡莫司汀 C．环磷酰胺 D 塞替哌E.鬼臼噻吩甙7-11 为乙撑亚胺类烷化剂D 7-12为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 A7-13为亚硝基脲类烷化剂B 7-14为氮芥类烷化剂C7-15 为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂 E[7-16~7-20]7-16 含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水即液化 A7-17 是治疗膀胱癌的首选药物D7-18有严重的肾毒性E 7-19 适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗 B7-20 是胸腺嘧啶合成酶的抑制剂 C[7-21~7-25]A．结构中含有1，4-苯二酚 B.结构中含有吲哚环 C. 结构中含有亚硝基D. 结构中含有喋啶环E. 结构中含有磺酸酯基7-21 甲氨喋呤D 7-22 硫酸长春碱 B 7-23 米托蒽醌 A 7-24 卡莫司汀 C 7-25 白消安 E三、比较选择题[7-26~7-30]A．盐酸阿糖胞苷 B. 甲氨喋呤C．两者均是 D．两者均不是7-26 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用 A7-27 为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救 B7-28 主要用于治疗急性白血病C7-29 抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药 D7-30 体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药 A[7-31~7-35]A．喜树碱 B. 长春碱 C．两者均是 D．两者均不是7-31 能促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚D7-32 能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管 B7-33 为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 A7-34 为天然的抗肿瘤生物碱 C 7-35 结构中含有吲哚环 B四、多项选择题7-36 以下哪些性质与环磷酰胺相符A．结构中含有双β-氯乙基氨基C．水溶液不稳定，遇热更易水解D．体外无活性，进入体内经肝脏代谢活化7-37 以下哪些性质与顺铂相符A. 化学名为（Z）-二氨二氯铂B. 室温条件下对光和空气稳定D. 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体E. 临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等，对肾脏的毒性大7-38 直接作用于DNA的抗肿瘤药物有 A.环磷酰胺 B．卡铂C．卡莫司汀7-39 下列药物中，哪些药物为前体药物: B卡莫氟 C环磷酰胺D．异环磷酰胺7-40 化学结构如下的药物具有哪些性质ONH2NH2NNNA．为橙黄色结晶性粉末B．为二氢叶酸还原酶抑制剂C．大剂量时引起中毒,可用亚叶酸钙解救7-41 环磷酰胺体外没有活性,在体内代谢活化。
药物化学抗肿瘤药
14
生物烷化剂
作用机制
生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的 生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分 子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。
抗肿瘤活性强，选择性低。 为细胞周期非特异性药物。
◆甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代 反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有1-8个次甲基的双甲 磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安（busulfan,又称马利兰 myleran），具有强烷基化性能，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。
O
O
CH3 S O (CH2)4 O S CH3
药物化学抗肿瘤药
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
①制成芳香氮芥，或者将N原子氧化形成氮氧化物， 从而减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高 选择性。
CH2CH2Cl RN
O CH2CH2Cl 氧氮芥
26
生物烷化剂
②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤 组织的药物浓度。
N 芥
C l
C l 苯丙氨酸
O
H O
HN H 2
N
美 法 仑 m elphalan
HCl ◆芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接
生物烷化剂
作用机制
生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的 生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分 子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。
抗肿瘤活性强，选择性低。 为细胞周期非特异性药物。
◆甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代 反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有1-8个次甲基的双甲 磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安（busulfan,又称马利兰 myleran），具有强烷基化性能，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。
O
O
CH3 S O (CH2)4 O S CH3
药物化学抗肿瘤药
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
①制成芳香氮芥，或者将N原子氧化形成氮氧化物， 从而减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高 选择性。
CH2CH2Cl RN
O CH2CH2Cl 氧氮芥
26
生物烷化剂
②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤 组织的药物浓度。
N 芥
C l
C l 苯丙氨酸
O
H O
HN H 2
N
美 法 仑 m elphalan
HCl ◆芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接
抗肿瘤药概述(药物化学课件)
抗肿瘤药概述
肿瘤常识简介
• 机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成 的新生物。
• 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因 恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于 心脑血管疾病。
• 良性肿瘤、 恶性肿瘤
常用治疗方法
• 手术治疗 • 放射疗 • 药物治疗（化学治疗）
• 以实体瘤为主攻方向 • 从天然产物中寻找活性成分 • 肿瘤治疗增敏剂、耐药逆转剂的开发 • 针对肿瘤基因和抑肿瘤基因开展肿瘤的反义药物研究 • 治疗型疫苗研究 • 基因治疗、免疫治疗
肿瘤常识简介
• 机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成 的新生物。
• 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因 恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于 心脑血管疾病。
• 良性肿瘤、 恶性肿瘤
常用治疗方法
• 手术治疗 • 放射疗 • 药物治疗（化学治疗）
• 以实体瘤为主攻方向 • 从天然产物中寻找活性成分 • 肿瘤治疗增敏剂、耐药逆转剂的开发 • 针对肿瘤基因和抑肿瘤基因开展肿瘤的反义药物研究 • 治疗型疫苗研究 • 基因治疗、免疫治疗