药物化学人卫版 第八章 抗生素 PPT

H
OH
O
O
R NHBiblioteka HSON
H
H OH
O
Penicillins O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Penicillins
Cephalosporins
立体结构
O
R NH
H
S
ON H
H OH
O
Penicillins
O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Cephalosporins
O
N
O N
右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像
Oxypenem
N O
• 单环的β-内酰胺
Monobactam
结构特征
• 都具有一个四元的β-内酰 胺环
• β-内酰胺环通过氮原子和 邻近的第三碳原子与第 二杂原子稠合(单环除外)
• 与氮相邻O 的碳原子连有
一的个诺R羧卡基 菌N素(具H除有外单)环结构 • β-内酰H胺环氮原S 子的3位
有一个O酰胺基N 侧链H
耐药机制
• 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
一、概述
αβ
N O
• 四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。
β-内酰胺环的作用
• 发挥生物活性的必需基团
HHH
N
S
O CN O HO ONa
HHH
N
S
O
OO
N
H
O
OH

1、两者结构特征及性质比较
均含COOH，酸性、与碱可成盐 均含内酰胺环，张力大、易水解
NH
o
五元氢化噻唑环 C6 氨基侧链R改变， 活性不同
抗菌谱窄
六元部分氢H 化噻H嗪环
RCH2CONH X H S
S
RC活C7氨O性N基不H 侧同链、及药78代NC3不NR6同改1 变25 ，34 OO
COOH
A
a
30
5、用途：G+引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切 缺点：代谢快-------如何解决 不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 谱-------广谱的青霉素 过 敏-------皮试
a
31
1）如何解决在体内作用时间短问题 P263
与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢 与胺类的碱性物成难溶性盐——
性质不稳定易发生开环导致失活。
a
18
二、分类：经典结构药物 P259
青霉素类(Penicillins)
HH
RCH2CONH
S
N O
COOH
头孢菌素(Cephalosporins)
XH
RC ONH
S
5
76
4
8 N1 2 3
A
O
COOH
X = H- or CH3COOC ephalosporins
a
19
动植物提取 大蒜中大蒜素 黄连中的黄连素 海洋鱼中的鱼素
人工合成： 半合成——阿莫西林等 全合成——氯霉素、喹诺酮类
a
3
三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位 1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是
影响人类健康的三大疾病

1928年9月15日，亚历山大·弗莱明发明了青霉素，这使他在全世 界赢得了25个名誉学位、15个城市的荣誉市民称号以及其他140 多项荣誉，其中包括诺贝尔医学奖。
图中央是青霉菌，周围是致病细菌。距青霉菌最远 的细菌个大、色浓，活力十足；距青霉菌较近的细 菌个较小、色较浅，活力较差；而最接近青霉菌的 细菌个最小、色发白，显然已经死亡
HH
S
N
H
N
N
OO
COOH
SN NH
N O
O
噻唑 胺
S H2N
N
甲氧 肟基
O
HH
S
N
H
N
N
OO
COOH
SN NH
N O
O
S H2N
N
O H
N H N OO
H S
N
COOH
O O
S
O
HH
H2N
S
N
N
H
N
N
N
OO
HOOC
COOH
头孢曲松 头孢噻肟 头孢他啶
（4）第四代：80年代末到90年代初开发上市。头 孢吡肟、头孢立定。对G＋的作用比第一代强，对 G－作用强于第三代，耐酶性更强。
O H
N H
O
H S
N H COOH
pH=4
O N H
O O
S
N+ H HN
+
H COOH
O
HO
H
S N
N
H COOH
青霉二酸
O+
H3C CH3 O
SH H
OH NH2
（3）在碱性条件下或某些酶（如β-内酰胺酶）作用下，开

O
H
H
S
N
H
N
O
COOH
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药物化学
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药物化学
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细菌细胞壁成分
•主要成分 粘肽
•网状结构的含糖多肽
•由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多
肽线型高聚物经交联而成
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细胞壁的生物合成
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8、作用机制
药物化学
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耐酶青霉素不耐酸，不能口服，
广泛使用
大剂量注射
氯唑西林
甲氧西林
O
Cl
O
H
H
O
S
NH
N
N
O
S
N
O
COOH
COOH
苯唑西林钠
O
H
H
S
NH
O
O
H
NH
O
O
H
N
H
H
N
H
H
N
S
O
O
.H 2 O
H
N
奈夫西林
O
COONa
耐酶耐酸，
作用强
COOH
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药物化学
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3）广谱青霉素
• 半合成的广谱青霉素来源于对
细胞
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第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
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1、β-内酰胺抗生素
• 含四元β-内酰胺环（必需

基本母核6-APA的合成 具体药物的合成
基本母核6-APA的合成
酰氯法 酸酐法 DCC法
R C Cl O
+ H2N O
S CH3 PH 6.5~7.0 室温
N
CH3 (C2H5)3N
COOH
R C NH
O O
S CH3
N
CH3
COOH
+ HCl
O
RC O
R' C
O
+ H2N O
S CH3
抗生素杀菌作用的4种主要机制
抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类 与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素 干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类 抑制核酸的转录和复制
第二节 ß-内酰胺类抗生素
基本结构及结构特点 青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类
单环ß-内酰胺类
HH
4
药物化学课件_第八章 _抗生素
第一节 概述
定义
抗生素的来源
分类
作用机制
1. ß-内酰胺类 2. 四环素类 3. 氨基糖苷类 4. 大环内酯类 5. 多肽多烯类 6. 其它类
抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的与这些次级代 谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一种在低浓度下对各种病原性 微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。
RCOHN 6 5 S 3 CH3
7
1
N
2
O
CH3
COOH
4
65 S 3
7
1
N
2
O
青 霉 烷 基 本 母 核
HH 5
RCOHN 7 6

一个牛津单位相当于0.6ug的青霉素钠盐所具有的 抗 生 活 力 ， 1mg 青 霉 素 G 钠 盐 含 有 1667 个 牛 津 单 位,(IU)
（一）稀释单位 (u/ml，u/mg)
将1mg抗生素配成溶液，在一定条件下进行稀释， 对某一细菌能抑制其生长的最高稀释度，即为 1mg抗生素中可含有的单位。
n SL：为抗生素标准品低剂量(dS1)所致的抑菌圈直 径
n UH：为抗生素检品高剂量(dT2)所致的抑菌圈直径 n UL：为抗生素检品低剂量(dT1)所致的抑菌圈直径
n
n
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第八章抗生素药物的分析
要求：
1、高剂量抑菌圈直径应为20~24nm，个别 可为18~24mm，高剂量与低剂量抑菌圈直 径之差应大于或等于2mm。
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第八章抗生素药物的分析
n 操作中要注意：
n 1试验菌种：挑选合适的敏感菌；用适宜 的菌种保存方法；定期对菌种分离纯化； 控制菌龄菌量。
n 2培养基：培养基的成分影响抑菌圈的大 小和清晰度，pH也很重要。
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第八章抗生素药物的分析
一剂量法（标准曲线法）
n 一剂量法（标准曲线法）原理：在一定 范围内，抑菌圈的直径随抗生素浓度的 增减而增减。并且抑菌圈的直径与抗生 素的对数剂量成线性关系。据此测定抗 生素效价。
（一）影响抑菌圈形状的因素与控制
1．稀释抗生素用的缓冲液的PH值、盐浓度的影 响.
pH值低或含盐浓度高，就会不显抑菌圈或呈卵 圆形抑菌圈。这是因为抗生素溶液的盐浓度高 或pH值过低，可能改变抗生素分子的解离状态， 影响了抗生素对试验菌抑制作用。
2．制各琼脂培养基菌层，加菌时培养基温度的 影响
3．测试用的器材洗净度的影响